Синтез на лефетамин (сантенол)

[G.Patton]

Въведение

Представям в тази тема синтез на лефетамин (сантенол), който трябва да изглежда доста прост. Също така в това ръководство са описани синтези на прекурсори на 2-фенилацетофенон (2) и диметиламин. Обърнете внимание на мерките за безопасност при работа с диметиламин, използвайте добре вентилирана изваждаща сонда и респиратор.

Оборудване и стъклария.

• 250 ml кръгла памучна колба с три гърба (RBF);
• 250 mL x 2 колби с плоско дъно (FBF);
• Кондензатор за обратен поток;
• Магнитнабъркалка с нагревателна повърхност;
• Стойка за реторт и скоба за закрепване на апаратурата;
• Лабораторна везна (0,05 - 200 g е подходяща);
• 500 ml Разделителна фуния;
• Източник на вакуум;
• 100 mL x2; 50 mL x2 Чаши;
• Лабораторен термометър (от 0 °C до 200 °C) с адаптер за колба;
• Стъклена пръчка;
• Колба и фуния на Бюхнер от 500 ml;
• Каучукова запушалка;
• x2 Стъклена тръба;
• Пластмасова тръба;
• Водна баня;
• Настройки за дестилация;
• Ротационен изпарител - по избор;
• Индикаторна хартия за рН;
• Вакуумен ексикатор- по избор.

Реагенти.

• 10,4 g бензоин (98 %);
• 25 ml оцетна киселина (AcOH; 80 %);
• 3,2 g цинк на прах (Zn);
• ~50 mL 3 % aq разтвор на солна киселина (HCl) и ~50 mL 30 % aq разтвор на солна киселина (HCl);
• ~1 л дестилирана вода;
• 10 g диметилформамид (DMF);
• ~50 g натриев хидроксид (NaOH);
• 90 mL метанол (MeOH);
• 3 g (0,11 мола) алуминиево (Al) фолио;
• ~200 mg хидраргирумов хлорид (HgCl2);
• ~50 g натриев хлорид (NaCl);
• ~10 ml изопропанол (IPA);
• ~200 mL толуол.

N, N-диметил-α-фенилбензоетанхидрохлорид:
Точка на кипене: N/A;
Точка на топене: 218-219 °C;
Молекулно тегло: 261,8 g/мол;
Плътност: N/A;
CAS номер: 14148-99-3.

Процедури

2-фенилацетофенон

В кръглодънна колба от 250 ml, снабдена с обратен хладник, 10,4 g бензоин (98 %, Acros Organics) (1) се суспендира в 25 ml 80% оцетна киселина (технически клас от железария) и сместа се загрява при силно разбъркване. Когато температурата на сместа достигне 115°C, се получава бистър разтвор. 3,2 g цинков прах беше активиран чрез потапяне в 3% разтвор на HCl за 15 минути. Разредената киселина се декантира и се промива с аликвотна част дестилирана вода, а цинковият прах се прибавя на порции към горещия, силно разбъркан разтвор на бензоин (1), като се внимава полученото разпенване да се контролира. След това температурата се повиши, така че сместа да заври. След един час целият цинк е изразходван и при временно спиране на разбъркването се забелязва маслена утайка.

Активирането на Zn на прах преди тази редукция е от голямо значение. В моите ръце реакцията завърши за по-малко от час, като целият цинк на прах беше изразходван.

Съдържанието на колбата беше изсипано в 100 ml гореща вода в чаша и беше наблюдавано образуването на маслен слой на дъното. След охлаждане за една нощ маслото се втвърди до бели кристали на 2-фенилацетофенон (2) със слаба миризма, която се различава значително от бадемовидната миризма на бензоин. Кристалите се филтрират и се промиват с малко количество студена вода. След повторна кристализация от метанол (4 ml за 1 g) се получава 7,35 g дезоксибензоин (2-фенилацетофенон) (2), което съответства на 76 % общ добив.

Диметиламин

В плоскодънна колба (FBF) се поставят 10 g диметилформамид (DMF) и се добавят 40 g 30% разтвор на NaOH, при което разтворът се оцветява в жълто. ФБК се затваря с гумена запушалка, снабдена със стъклена тръба, към която са прикрепени пластмасови тръби, водещи от тази тръба към друга стъклена тръба, потопена в 90 ml метанол в друга ФБК. ФБФ, съдържащ сместа DMF/NaOH, се поставя върху котлон и температурата се увеличава постепенно, докато започне генерирането на газ (необходимо е само леко загряване, около 50 °C). Целият диметиламин се разтваря лесно в метанола и няма неприятна миризма, която да е резултат от това. Когато отделянето на газ се прекрати, жълтият цвят на първоначалната смес внезапно избледнява и става прозрачен. В този момент алкалната хидролиза на DMF е приключила, така че внимавайте за обратното всмукване, което ще се получи при невнимание! След претегляне на диметиламина в метанолов разтвор се забелязва, че теглото се е увеличило с 4,75 g (~77% добив или около 0,1 мола, като се пренебрегва фактът, че газът не е изсушен).

N,N-диметил-α-фенилбензенетанамин (лефетамин) хидрохлорид
Последният разтвор е поставен в 250 ml RBF, снабден с обратен хладник, и е добавен разтвор на 5,9 g (0,03 mol) дезоксибензоин (2-фенилацетофенон) в 50 ml метанол. Полученият разтвор се разбърква в продължение на 2 часа (за да се осигури пълното образуване на енамин), след което се добавят 3 g (0,11 мола) настъргани 18 µ кухненски "самородки" от Al фолио, последвани от тире (наистина с върха на ножа) от HgCl2. Колбата е снабдена с обратен хладник и през цялото време на реакцията се извършва силно разбъркване. През първия половин час реакцията протичаше бавно, въпреки че бяха налице всички ясни признаци на амалгамиране. В продължение на 5 минути се прилага леко загряване на водна баня, което предизвиква умерено екзотермична реакция, която продължава до изразходването на по-голямата част от Al (още 30 минути). Оставя се да се разбърква през нощта.

На следващата сутрин колбата е подготвена за дестилация, част от метанола е дестилирана и след охлаждане разтворът е базифициран с концентриран разтвор на NaOH aq. Това се екстрахира два пъти с толуол, обединените екстракти се промиват 3 пъти с голямо количество вода и 2 пъти със солен разтвор. След изпаряване на разтворителя останаха 2,35 g жълтокафяво масло с остра миризма и основни свойства. При разреждане на маслото с 4 ml изопропанол, последвано от неутрализиране до 7 pH чрез капка по капка добавяне на 30 % HCl, се образува утайка от лефетамин. Утайката от лефетамин се филтрира и промива с малко количество студен IPA и се изсушава във вакуумен ексикатор.