La psilocibina (3-[2-(Dimetilamino)etil]-1H-indol-4-il dihidrogenofosfato) es un alcaloide de la familia de las triptaminas, derivado fosforilado de la psilocina, que tiene propiedades psicodélicas. De todas las fuentes biológicas de psilocibina, las especies de hongos de los géneros Psilocybe, Panaeolus, Stropharia, Gymnopilus, Inocybe contienen la mayor cantidad; sin embargo, alrededor de otras 200 especies de hongos contienen psilocibina. La familia de setas que contiene psilocibina, conocida bajo el nombre de "setas mágicas", se ha utilizado por sus efectos alucinógenos a lo largo de la historia. A finales de la década de 1950, Albert Hoffman, de la empresa Laboratorios Sandoz, aisló y sintetizó los compuestos psicoactivos psilocibina y psilocina a partir de hongos que contenían psilocibina. La psilocibina fue vendida por Sandoz como indocibina para ensayos clínicos psicofarmacológicos y terapéuticos fundamentales. Actualmente, se conocen especies de Psilocybe en Asia, Australia, Estados Unidos, Canadá, México, América Central y del Sur, África y Europa. Existe un gran nivel de evidencia de que las especies que contienen psilocibina comenzaron en África y Europa, así como indicios de que la Psilocybe estaba presente en el Viejo Mundo antes de la aparición de los humanos modernos. Las setas que contienen psilocibina pueden encontrarse en estado salvaje o cultivarse en un entorno controlado a partir de impresiones de esporas. La popularidad de la psilocibina creció rápidamente en la década de 1960. En 1970, se incluyó en la Lista I, lo que provocó un recorte significativo en la investigación sobre la psilocibina. Sin embargo, recientes estudios preliminares sobre la psilocibina han mostrado las perspectivas de su aplicación en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo, la adicción al alcohol, el trastorno depresivo mayor y la depresión en pacientes con cáncer terminal. La psilocibina está clasificada como sustancia de la Lista I en los Estados Unidos, según la Ley de Sustancias Controladas de 1971; por lo tanto, sólo se pueden producir cantidades limitadas cada año. A pesar de su clasificación en la Lista I, la psilocibina ha sido una droga recreativa muy popular desde los años 60 y, aunque su consumo ha disminuido desde que se convirtió en una sustancia controlada, su uso recreativo continúa. La mayoría de los demás países desarrollados también han clasificado la psilocibina y las setas que contienen psilocibina como ilegales. La principal excepción a esta generalidad son los Países Bajos, que tienen un vacío legal que permite el cultivo, la venta y la ingestión de "trufas" psicoactivas que contienen psilocibina. Se han identificado pruebas tempranas del uso por parte de chamanes de América Central y del Sur en numerosos lugares. Los estudios modernos comenzaron a finales de la década de 1950 con el etnomicólogo R. Gordon Wasson y continuaron con los famosos investigadores psicodélicos Timothy Leary, Ralph Metzner y Ram Dass en la Universidad de Harvard, Albert Hofmann en los laboratorios Sandoz, Terrence McKenna y Jonathan Ott en la década de 1960 y principios de 1970. En la década de 1950 despertó el interés de psiquiatras y psicólogos debido a que se percibía su potencial como herramienta para acortar la psicoterapia. La investigación interesada en el tratamiento psicodélico de la adicción comenzó ya en la década de 1950. A menudo se observaron efectos perspicaces que ayudaban a la sobriedad, lo que llevó a Humphry Osmond a acuñar el término "psicodélico" como forma de describir las capacidades de "manifestación de la mente" de esta clase de drogas". La mayor parte de la investigación clínica se llevó a cabo en la década de 1960, a menudo utilizando la versión sintética indocibina.
Síntesis de laPcilocibina
Síntesis de laPcilocina
La psilocibina se ha encontrado en más de 100 especies de setas, muchas de las cuales pertenecen al género Psilocybe. El alcaloide psilocibina en la familia Inocybeacede aparece entre 10 y 20 mya, y es probable que la aparición de la psilocibina en la familia Psilocybe también se produjera alrededor de esa época. Actualmente, se conocen especies de Psilocybe en Asia, Australia, Estados Unidos, Canadá, México, América Central y del Sur, África y Europa. Hay un gran nivel de pruebas de que las especies que contienen psilocibina comenzaron en África y Europa, así como indicios de que la Psiloche estaba presente en el Viejo Mundo antes de la aparición de los humanos modernos. Las setas que contienen psilocibina pueden encontrarse en estado salvaje o cultivarse en un entorno controlado a partir de huellas de esporas, que se crean colocando el sombrero de una seta conocida sobre una hoja de papel encerado y dejando que las esporas caigan sobre el papel, creando una huella dactilar única de la seta. Aunque este último método es mucho más común y seguro, algunos consumidores siguen buscando "setas mágicas" en la naturaleza. El peligro de una identificación errónea está siempre presente y es un error al que son susceptibles incluso los micólogos más experimentados. El peligro de una identificación errónea está siempre presente y es un error al que son susceptibles incluso los micólogos más experimentados. La identificación errónea puede provocar desde un malestar leve hasta la muerte. La muerte abrupta se observa con mayor frecuencia en micólogos aficionados que buscan setas que contienen psilocibina y otro tipo de seta psicoactiva conocida comúnmente como "agárico de la mosca" (Amanita muscaria), que es el icónico sombrero de seta con puntos rojos y blancos que se ve a menudo en los cuentos de hadas (en lugar de psilocibina, A. muscaria contiene las drogas psicoactivas muscimol y ácido ibotenio). Por desgracia, varias especies de Amanita son mortales, entre ellas la bien llamada "gorra de la muerte" (Amanita phalloides) y el "ángel destructor" (Amanita virosa), que pueden parecer muy similares a la Amanita muscaria y especies afines. El legado y el uso de las "setas mágicas" se observa a lo largo de la historia antigua y continúa en la era moderna. En numerosos lugares se han encontrado pruebas de su uso por chamanes de América Central y del Sur. Los estudios modernos comenzaron a finales de la década de 1950 con el etnomicólogo R. Gordon Wasson y continuaron con los famosos investigadores psicodélicos Timothy Leary, Ralph Metzner y Ram Dass en la Universidad de Harvard, Albert Hofmann en los laboratorios Sandoz, Terrence McKenna y Jonathan Ott en la década de 1960 y principios de la de 1970. El interés de psiquiatras y psicólogos en la década de 1950 se debió a su potencial percibido como herramienta para acortar la psicoterapia. La investigación interesada en el tratamiento psicodélico de la adicción comenzó ya en la década de 1950. A menudo se observaron efectos perspicaces que contribuían a la sobriedad, lo que llevó a Humphry Osmond a acuñar el término "psicodélico" para describir la capacidad de "manifestación de la mente" de esta clase de drogas.
La estructura de la psilocibina y otros alucinógenos indolalquilamínicos es similar a la del neurotransmisor endógeno serotonina, la hormona melatonina y el supuesto psicodélico endógeno N, N-dimetiltriptamina. Todos ellos derivan del mismo compuesto: la triptamina. La psilocibina (O-fosforil-4-hidroxi-N, N-dimetiltriptamina) y su metabolito activo desfosforilado psilocina (N, N-dimetiltriptamina) pertenecen estructuralmente al grupo de los alucinógenos triptamina/indolamina y están estructuralmente relacionados con la serotonina. Una dosis equimolar a 1 mol de psilocina es 1,4 mol de psilocibina. La sustitución del núcleo indólico en la posición 4 probablemente desempeña un papel sustancial en sus efectos alucinógenos. La psilocibina y la psilocina en sus formas puras son polvos cristalinos blancos. Mientras que la psilocibina es soluble en agua, la psilocina en cambio es más soluble en lípidos. Sin embargo, la psilocina también puede diluirse en una solución acuosa acidificada y en dimetilsulfóxido (DMSO; hasta 100 mM). Además, ambas sustancias son solubles en metanol y etanol, pero casi insolubles en éter de petróleo y cloroformo. Ambas drogas son inestables a la luz (en particular en forma de soluciones), su estabilidad a bajas temperaturas en la oscuridad bajo una atmósfera inerte es muy buena. La psilocibina es un compuesto termolábil, soluble en agua, metanol, etanol, pero insoluble en disolventes orgánicos. Tiene una actividad extremadamente baja por sí sola; actúa principalmente como profármaco de la psilocina. Los valores de pKa oscilan entre 1,3 y 6,5. Cuando se expone a la luz ultravioleta, se altera su estabilidad en solución, lo que provoca su oxidación. Soluble en 120 partes de metanol hirviendo; difícilmente soluble en etanol; prácticamente insoluble en cloroformo, benceno, presión de vapor - 1,9X10-12 mm Hg a 25 °C. El peso molecular es de 285,25; tiene sabor amoniacal, punto de fusión de 224 grados Celsius, pH 5,2 en etanol al 50% de agua, TDLo 75 mkg/kg cuando se administra por vía intramuscular en humanos, TDLo 60 mkg/kg cuando se administra por vía oral en humanos, LD50 280 mg/kg cuando se administra por vía intravenosa en ratas. Se considera que la psilocibina penetra mal la barrera hematoencefálica, en comparación con la psilocina. Esto se debe a la diferencia en los enlaces de hidrógeno, que hacen que esta última sea más lipofílica, facilitando el paso a través de la barrera hematoencefálica. En el examen visual, la psilocibina purificada y la psilocina son distinguibles. Una tiene la apariencia de un cristal de aguja blanco o casi blanco, la otra forma un aceitoso color marrón oscuro a negro.
Situación legal.
El gobierno prohibió la posesión de psilocibina y psilocina en 1968. En 1970, la psilocibina y la psilocina se incluyeron en la Lista I de drogas. En Estados Unidos, Denver, Oakland, Chicago, Ann Arbor y Santa Cruz han despenalizado la posesión de setas mágicas, pero su venta sigue estando prohibida. En 2020, Oregón legalizó la psilocibina, y el Distrito de Columbia despenalizó el consumo de setas mágicas. Es ilegal vender y transportar psilocibina desde Austria. Se ha despenalizado la posesión, y el cultivo es legal siempre que las setas no estén destinadas al consumo. Las personas sorprendidas en posesión de setas destinadas al consumo personal pueden ser obligadas a someterse a terapia gratuita. En Portugal, las setas de psilocibina son ilegales pero están despenalizadas. Las personas sorprendidas con cantidades destinadas al consumo personal pueden ser obligadas a someterse a rehabilitación o terapia. En los Países Bajos, las setas de psilocibina son legales en forma de trufas. En consonancia con la política de la ONU, la psilocibina es ilegal en Italia; sin embargo, los hongos psilocibios están despenalizados. Es legal vender y obtener kits de cultivo y esporas, pero las consecuencias de ser sorprendido con setas pueden ser sanciones administrativas, como la pérdida del carné de conducir. España despenalizó la posesión personal y el consumo de setas de psilocibina, mientras que la psilocibina en sí sigue siendo ilegal. El cultivo y la venta son ilegales, y la legalidad de las esporas y los kits de cultivo es imprecisa. Las Islas Vírgenes Británicas permiten la posesión y el cultivo de setas de psilocibina. Aunque es ilegal (pero no se aplica) venderlas o transportarlas. La posesión, venta, transporte y cultivo de setas de psilocibina son legales en Jamaica. Jamaica vende abiertamente setas de psilocibina. En Brasil es legal poseer, vender, transportar y cultivar hongos mágicos. La psilocibina y la psilocina están catalogadas como ilegales, sin embargo, las setas en sí no se consideran ilegales. La posesión de setas mágicas es ilegal en México, aunque no se aplica si las setas mágicas pertenecen a culturas indígenas. El cultivo de hongos es ilegal a menos que los hongos se cultiven en la naturaleza. La venta y el transporte son ilegales. Las setas mágicas son legales en Samoa. A partir de 2018, son ilegales en Vietnam.
Actualmente, clasificadas como sustancia de la Lista I, los investigadores de la Universidad Johns Hopkins afirman que las setas de psilocibina deberían pasar de la Lista I a la Lista IV. En 2019, la ciudad de Oakland, California, votó a favor de despenalizar las setas mágicas solo un mes después de que Denver, Colorado, decidiera hacerlo. En California se está impulsando la despenalización de las setas de psilocibina a nivel estatal, y muchos grupos de concienciación y defensa de los psicodélicos apoyan este cambio. Además, la legislatura del estado de Oregón está considerando aprobar un proyecto de ley para despenalizar las setas de psilocibina y ofrecer licencias para su cultivo. Gran parte de esta prometedora investigación se está llevando a cabo gracias a la Asociación Multidisciplinar de Estudios Psicodélicos (MAPS), que actualmente realiza investigaciones médicas con MDMA, psilocibina, LSD, marihuana, ibogaína y ayahuasca. Otra organización, el Instituto de Investigación Heffter, se especializa en la investigación de la psilocibina. Entre los miembros de la junta directiva del Heffter Research Institute se encuentra su cofundador, el Dr. David Nichols, un célebre investigador, profesor y experto en la química de los alucinógenos. Otros investigadores son el Dr. Dennis McKenna, un estimado escritor, etnofarmacólogo, psiconauta y hermano del difunto Terrence McKenna, y el Dr. Roland Griffiths, que está realizando una fenomenal investigación en Johns Hopkins sobre la psilocibina y la adicción. También hay varios estudios sobre la psilocibina en marcha a nivel internacional. La Fundación Beckley, con sede en el Reino Unido, patrocina algunas de las investigaciones sobre psilocibina más progresistas de la actualidad. Fundada en 1996 por Amanda Fielding - una estimada psiconauta y científica - la Fundación Beckley patrocina actualmente investigaciones sobre la neurociencia de la psilocibina, junto con MAPS y Heffter. Esta investigación se está llevando a cabo en el Imperial College de Londres con el Dr. David Nutt y la Dra. Robin Carhart-Harris, ambos han publicado investigaciones sobre la psilocibina en el pasado, concretamente el "Modelo del Cerebro Entrópico". Heffter también está patrocinando un estudio en Suiza titulado "Efectos de la Psilocibina en la Atención, Percepción y Cognición." De forma similar, MAPS está patrocinando un estudio llamado "Estudios Experimentales sobre los Efectos de la Psilocibina en la Inversión de la Profundidad Binocular, Rivalidad Binocular" en Alemania.
Farmacocinética y farmacodinámica.
Cuando se ingiere, la psilocibina sufre una biotransformación en el hígado, donde es desfosforilada a psilocina por una enzima desconocida. Después de que la psilocina haya entrado en el flujo sanguíneo sistémico, entra en el cerebro, donde tiene efecto psicoactivo. Según otros datos, tras la administración oral, la psilocibina se desfosforila rápidamente en el entorno ácido del estómago o bajo la acción de la fosfatasa alcalina (y otras esterasas inespecíficas) en el intestino, los riñones y posiblemente en la sangre con la formación de un compuesto fenólico psilocina, que puede atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica. Cabe destacar que la potencia relativa de la psilocina con respecto a la psilocibina es casi idéntica a la relación del peso molecular de estos compuestos. El bloqueo de la fosfotasa alcalina por sustratos competitivos de β-glicerofosfato nivela los síntomas de intoxicación. La psilocina experimenta ambas fases de metabolismo. El metabolismo de la primera fase incluye la desaminación oxidativa de la psilocina a 4-hidroxiindol-3-acetaldehído catalizada por la monoaminooxidasa hepática o la aldehído deshidrogenasa con la consiguiente oxidación a ácido 4-hidroxiindol-3-acético, 4-hidroxiindol-3-acetaldehído y 4-hidroxitriptofol. Las enzimas que participan en este proceso no han sido identificadas. Por eso, los inhibidores de la MAO pueden potenciar los efectos alucinógenos de la psilocibina, al igual que el etanol puede potenciar el viaje porque su metabolito primario acetaldehído reacciona in vivo con las aminas endógenas, como resultado, se forman tetrahidroisoquinolinas y β-carbolinas inhibidoras de la MAO. Dado que la psilocibina induce una inhibición competitiva de la MAO (que metaboliza la serotonina), el nivel de serotonina en el cerebro aumenta y simultáneamente disminuye la concentración de 5-HIAA. Además, existe una vía metabólica insignificante en términos de efectos clínicos, que implica la oxidación que resulta en la formación de un producto azul oscuro, que tiene la estructura de o-quinona o iminoquinona. Esta vía es catalizada por hidroxiindol oxidasas (ceruloplasmina, la oxidasa que contiene cobre del plasma de mamíferos, y citocromo oxidasa). Los metabolitos anteriores demuestran una actividad fisiológica insignificante. Cuando la psilocibina es administrada parenteralmente, las fosfatasas tisulares tienen el mismo papel, y las de los riñones están entre las más activas. Considerando que el bloqueo competitivo de la desfosforilación bloquea la acción psicotrópica de la psilocibina, está claro que la psilocina es el principal metabolito activo de la psilocibina. Dentro de las 5 horas posteriores a la administración oral de psilocibina, hasta el 80% de la psilocina está presente en la sangre como un conjugado O-glucurónido y se excreta en la orina sin cambios. La glucuronidación del grupo hidroxilo a psilocinaO-glucurónido es una etapa importante de la desintoxicación, por eso la hidrólisis enzimática aumenta el tiempo de detección en muestras de orina. Mientras que la psilocina sufre una amplia glucoronidación por las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT)1A10 en el intestino delgado, la UGT1A9 contribuye principalmente a la glucoronidación tras su absorción en la sangre. La N-glucuronidación no se produce en todo el metabolismo en este caso. Además de la vía mencionada anteriormente, la psilocina también sufre un metabolismo oxidativo. La desmetilación y desaminación del 4-hidroxiindol-3-il-acetaldehído (4-HIA) con la subsiguiente oxidación (presumiblemente por la aldehído deshidrogenasa hepática y la monoaminooxidasa) da lugar a la formación de ácido 4-hidroxiindol-3-acético (4-HIAA) y 4-hidroxitriptofol (4-HT). Estos metabolitos insignificantes (alrededor del 4% se desintegra de la forma descrita anteriormente) pueden detectarse en el plasma sanguíneo humano. La tercera vía de metabolismo de la psilocina implica la oxidación por hidroxiindoloxidasas, como se ha indicado anteriormente. La psilocina se distribuye a todos los tejidos, incluido el cerebro, y se elimina en 24 horas. La mayor parte se elimina en las primeras 8 horas (aproximadamente el 65% en la orina y el 15-20% con la bilis y las heces). Puede detectarse en la orina durante 2 semanas. Las mayores concentraciones de psilocina se encuentran en el neocórtex, el hipocampo, el sistema motor extrapiramidal y la formación reticular. En humanos, la psilocibina y la psilocina pueden detectarse en el plasma sanguíneo tras 20-40 minutos desde la administración oral. Las concentraciones máximas se alcanzan en 80-100 minutos y pueden detectarse en seis horas. El período de semivida de la psilocina en el plasma sanguíneo es de aproximadamente 2/5 horas tras la administración oral, y de 1,23 horas tras la administración parenteral. Como ya se ha mencionado, aproximadamente el 80% de la psilocina en plasma se encuentra en forma conjugada. La psilocina (90-97%) y la psilocibina (3-10%) pueden detectarse en la orina sin cambios o conjugadas con ácido glucorónico. La semivida de eliminación es de unos 50 minutos, la constante de eliminación es de 0,307/h. La mayor parte de la sustancia se elimina en las tres primeras horas tras la administración oral y se excreta completamente en la orina en 24 horas. La vía metabólica completa de la psilocibina se ha estudiado muy poco, y aún queda mucha información por reunir para determinar los mecanismos exactos implicados en su metabolismo.
La farmacología de la psilocibina es muy compleja y no ha sido suficientemente estudiada. Presumiblemente, la psilocibina puede tener una actividad propia insignificante; sin embargo, actúa principalmente como profármaco de la psilocina. Esta última atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y ejerce allí su efecto psicoactivo. Los principales sitios de unión se resumen en la tabla anterior. La psilocina tiene la unión más fuerte a los receptores de serotonina: 5-HT1D,2B,2C,5,6,7), también tiene un potencial de unión moderado a sitios receptores de serotonina (5-HT1A, 1B, 2A). Aparte de los receptores de serotonina, la psilocina tiene cierta afinidad por los receptores de histamina del primer tipo (H1), los receptores alfa-2A y -2B, y por los receptores de dopamina del tercer tipo (D3). En las neuronas que expresan el receptor 5HT2A, pero no en las 5HT2A knockouts, la psilocibina aumenta la expresión de genes tempranos (erg-1, erg-2, c-fos, jun-B, period-1, gpcr-26, fra-1, N- 10, I-κBα) y reduce la expresión de la sty-quinasa. Huelga decir que aún se desconoce la vía de señalización precisa que conduce del receptor a la activación de los genes tempranos. Dado que una lisurida no alucinógena también activa la c-fos, es probable que la expresión de c-fos sólo refleje un aumento de la actividad neuronal, mientras que la expresión de egr-1/ egr-2 sea específica del efecto alucinógeno. Gonzales-Meaeso explicó esta selectividad con la "teoría del tráfico agonista de la señalización del receptor", donde los alucinógenos activan el heterocomplejo de receptores 5HT2A/mGlu2 y diferentes proteínas G en comparación con los agonistas 5-HT2A no halucinógenos. Esta hipótesis se apoya en un estudio en el que ratones con el gen knockout para el receptor mGlu2 no muestran ningún comportamiento de tic de cabeza. Se ha demostrado que la psilocilina inhibe el transportador de serotonina dependiente de sodio (SERT), lo que provoca un aumento de la concentración de serotonina. La serotonina permanece en la hendidura sináptica tras su liberación, lo que al final conduce a la activación repetida de las neuronas postganglionares serotoninérgicas. En cuanto a la evaluación de la afinidad de unión a los receptores, se ordenan de la siguiente manera: 5HT2B > 5HT1D > D1 > 5HT1E > 5HT1A > 5HT5A > 5HT7 > 5HT6 > D3 > 5HT2C > 5HT1B > 5HT2A. También se ha demostrado la unión a receptores de imidazolina del primer tipo. Es interesante observar que la afinidad de la psilocibina por los receptores 5-НТ2А humanos es 15 veces superior a la de las ratas. El agonismo de los receptores 5НТ2А y la activación de un número excesivo de estos receptores y subtipos de receptores son responsables de los efectos psicodélicos únicos e intensos causados por la psilocibina. Anteriormente, ha habido muchas discusiones sobre si los receptores 5-НТ2А o 5-НТ2С son los responsables de las alucinaciones aisladas tras la ingestión de setas que contienen psilocibina. Los estudios han demostrado que los antagonistas de 5-НТ2А suprimen las alucinaciones, mientras que los antagonistas de 5-НТ2С no tienen ni la potenciación de las alucinaciones, ni el efecto de nivelación sobre ellas. Así, el agonismo de los receptores 5-НТ2А se asocia con la excitación general de las neuronas, la mejora de la memoria y el aprendizaje, las contracciones del tejido muscular liso vascular, el tracto gastrointestinal y los bronquios, cierta actividad antiinflamatoria, el aumento de la producción de prolactina y oxitocina, la hormona adrenocorticotrópica y la renina en la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En cuanto a la activación de la 5-НТ2С por la psilocina, se produce la activación de la proopiomelanocortina (precursora de la hormona estimulante de los melanocitos α-, β- y γ y de la hormona adrenocorticotrópica) y la liberación de cortisol. Estas hormonas proporcionan aumento del apetito, sensibilidad a la insulina, metabolismo de la glucosa, estabilización ante estímulos ansiógenos y estresantes. La psilocina actúa como agonista parcial de los receptores 5-НТ1А, que se expresan principalmente en el núcleo del rafe (DRN) y en el núcleo medio del rafe (MRN), situados cerca de la línea media del tronco encefálico a lo largo de toda su extensión rostrocaudal, como autorreceptores somatodendríticos. El MRN promueve la activación de los procesos de consolidación de la memoria y se proyecta al hipocampo, mientras que el DRN es uno de los mayores núcleos serotoninérgicos del cerebro humano, que proporciona una cantidad significativa de inervación serotoninérgica del cerebro anterior; además, el MRN tiene fibras de proyección en la amígdala y el hipotálamo, lo que se asocia con la regulación del ritmo circadiano y de varios tipos de células que producen catecolamina y sustancia-P. La DRN y la MRN son ricas en receptores presinápticos 5-НТ1А, y la psilocina tiene un efecto varias veces (5-6 veces) más fuerte particularmente en sus sitios presinápticos en comparación con los postsinápticos. Esta preferencia se explica por la alta densidad de receptores 5-НТ1А, que se encuentran en estas zonas. Este determinado tipo de receptores, localizados en los cuerpos de las células serotoninérgicas de la zona del rafe, no se encuentra, por ejemplo, en las membranas postsinápticas. En estudios mediante IRMf, se reveló que la psilocibina disminuye significativamente el flujo sanguíneo y la oxigenación venosa en el cerebro. Este hecho se correlaciona con su efecto subjetivo y reduce significativamente la conexión positiva entre dos nodos estructurales clave (mPFC и PCC). Se ha demostrado que la psilocibina aumenta el metabolismo de la glucosa en el cerebro. Además, algunos experimentos han demostrado que la DMN también es crucial para mantener la integración cognitiva y las limitaciones en condiciones normales. Tras la unión de la psilocina a los receptores presinápticos 5-НТ1А de la zona DRN, suprime los efectos de esta zona, mientras que las células subyacentes permanecen intactas y potencian la actividad simpática asociada al locus coeruleus. Otras localizaciones de receptores 5-НТ2А demuestran una rápida disminución de la actividad de este receptor y una disminución de su densidad al ser activados por la psilocibina. Por lo tanto, la psilocibina no tiene tolerancia a la acción inhibidora del DRN. Es importante señalar, que los agonistas selectivos de los receptores 5-НТ1а no son alucinógenos en su núcleo, sin embargo, tienen un papel en la influencia de los efectos inhibidores, que se identifican en DRN.
Aunque el receptor de dopamina del segundo tipo desempeña un papel importante en las alucinaciones que se forman en varias enfermedades mentales, se supone que no tiene ninguna relación activa e indirecta con la acción de la psilocina. Esta hipótesis fue probada por primera vez por Vollenweider et al., cuando descubrieron que la administración de galoperidol (agonista del D2R) no debilita los efectos psicoactivos de la psilocina. Aunque se considera que los efectos dopaminérgicos de la psilocina son mínimos, tiene una capacidad de unión relativamente alta al receptor D3, en comparación con otros subtipos de receptores dopaminérgicos. A pesar de que los efectos mediados a través del D3R han sido poco estudiados, presumiblemente contribuye a las propiedades psicoactivas características de la psilocibina y a su capacidad para causar adicción. El precursor químico de la psilocina, la 4-acetoxi-N,N-dimetiltriptamina, tiene el grupo fosforiloxi sustituido por un grupo acetoxi. Se metaboliza de la misma forma que el grupo fosforiloxi, y esta modificación permite eludir algunos procesos metabólicos de la primera fase. A pesar de que la psilacetina es una sustitución farmacológica idéntica a la psilocibina, muchos usuarios informan que tiene algunas diferencias insignificantes pero distinguibles entre ellas. La psilacetina suele describirse como una sustancia con un inicio de acción más rápido, que no conlleva ansiedad ni náuseas (que se asocian al consumo de psilocibina debido a la falta de quitina, que suelen contener las setas) y que tiene una duración más corta. Es bien sabido que la dosis letal media en ratas es de unos 293 mg/kg, lo que indica una enorme ventana terapéutica de la psilocina. La taquifilaxia, una rápida desensibilización a una sustancia, que conduce a una disminución del efecto fisiológico, es un fenómeno asociado al uso de muchos alucinógenos. La tolerancia a la psilocibina comienza a desarrollarse justo después del primer uso. El mecanismo implica una respuesta fisiológica a la estimulación excesiva de los receptores 5-НТ2А mediante una rápida reducción de los sitios receptores y una disminución de la densidad de receptores en la célula. En general, se cree que estos sitios receptores vuelven al cincuenta por ciento del nivel original en 3-7 días desde el uso inicial. Vuelven a su cantidad original en 4 semanas, dependiendo de la dosis y la duración del uso repetido. Además, existe tolerancia cruzada entre las clases de alucinógenos indolalquilamina y fenilalquilamina.
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