Introducción
En este tema podrás aprender la síntesis del Tramadol (Ultram). Esta forma sintética se presenta como un camino de dos pasos con síntesis adicional del precursor 3-litio anisol en la segunda etapa de síntesis de un solo paso. Este método es elemental y no requiere mucha cristalería ni reactivos caros. La síntesis de ciclohexanona (1 ) a partir de ciclohexanol se representa en el siguiente tema.
Tramadol [2-(dimetilaminometil)-1-(3-etoxifenil)ciclohexanol] tiene dos centros estereogénicos en el anillo de ciclohexano. Así, el 2-(dimetilaminometil)-1-(3-etoxifenil)ciclohexanol puede existir en cuatro formas configuracionales diferentes: La vía sintética conduce al racemato (mezcla 1:1) del isómero (1R,2R) y al isómero (1S,2S) como productos principales. También se forman pequeñas cantidades de la mezcla racémica del isómero (1R,2S) y el isómero (1S,2R). El aislamiento del (1R,2R)-isómero y del (1S,2S)-isómero a partir del racemato diastereomérico menor [(1R,2S)-isómero y (1S,2R)-isómero] se realiza mediante la recristalización de los hidrocloruros. El fármaco tramadol es un racemato de los hidrocloruros de los enantiómeros (1R,2R)-(+)- y (1S,2S)-(-)-. La resolución del racemato [(1R,2R)-(+)-isómero / (1S,2S)-(-)-isómero] se describió empleando ácido (R)-(-)- o (S)-(+)-mandélico. Este proceso no encuentra aplicación industrial, ya que el tramadol se utiliza como racemato, a pesar de que se conocen los diferentes efectos fisiológicos de los isómeros (1R,2R)- y (1S,2S)-, porque el racemato mostró mayor actividad analgésica que cualquiera de los enantiómeros en animales y en humanos.
Tramadol [2-(dimetilaminometil)-1-(3-etoxifenil)ciclohexanol] tiene dos centros estereogénicos en el anillo de ciclohexano. Así, el 2-(dimetilaminometil)-1-(3-etoxifenil)ciclohexanol puede existir en cuatro formas configuracionales diferentes: La vía sintética conduce al racemato (mezcla 1:1) del isómero (1R,2R) y al isómero (1S,2S) como productos principales. También se forman pequeñas cantidades de la mezcla racémica del isómero (1R,2S) y el isómero (1S,2R). El aislamiento del (1R,2R)-isómero y del (1S,2S)-isómero a partir del racemato diastereomérico menor [(1R,2S)-isómero y (1S,2R)-isómero] se realiza mediante la recristalización de los hidrocloruros. El fármaco tramadol es un racemato de los hidrocloruros de los enantiómeros (1R,2R)-(+)- y (1S,2S)-(-)-. La resolución del racemato [(1R,2R)-(+)-isómero / (1S,2S)-(-)-isómero] se describió empleando ácido (R)-(-)- o (S)-(+)-mandélico. Este proceso no encuentra aplicación industrial, ya que el tramadol se utiliza como racemato, a pesar de que se conocen los diferentes efectos fisiológicos de los isómeros (1R,2R)- y (1S,2S)-, porque el racemato mostró mayor actividad analgésica que cualquiera de los enantiómeros en animales y en humanos.
Equipo y material de vidrio.
- Matraces de fondo redondo de 100 mL y 50 mL;
- Condensador de reflujo;
- Evaporador rotatorio;
- Fuente de vacío;
- Baño Dewar;
- Vasos de precipitados de 100 mL x2; 50 mL x2;
- Matraz Buchner de 1 L y embudo (o filtro de Schott);
- Balanza de laboratorio (adecuada de 0,1 a 500 g);
- Embudo de goteo de 10 mL;
- Embudo de separación de 100 mL;
- Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato;
- Globo de nitrógeno o argón 10-20 L (1 atm) es suficiente;
- Agitador magnético;
- Varilla de vidrio.
Reactivos.
- Ácido acético glacial, 20 mL;
- Clorhidrato de dimetilamina 0,652 g, 8 mmol;
- Ciclohexanona (1) 1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol;
- Paraformaldehído 0,24 g, 8 mmol;
- Acetona ~100 mL;
- 3-Bromoanisol (3) 0,823 g, 4,4 mmol;
- Tetrahidrofurano (THF) 10 mL;
- n-Butilitio (n-BuLi) 1,75 M 2,5 mL, 4,4 mmol;
- Hielo seco (CO2 sólido);
- Agua destilada, 30 mL;
- Éter dietílico (Et2O) 95 mL;
- Sulfato de sodio (NaSO4) o sulfato de magnesio (MgSO4) 100 g anhidro;
- Solución de ácido clorhídrico (HCl) en éter dietílico.
Clorhidrato de tramadol [(±)-trans-2-[(Dimetilamino)metil]-1-(m-metoxifenil)ciclohexanol clorhidrato]
Punto de ebullición: 388.1 °C a 760 mm Hg;
Punto de fusión: 180-181 °C;
Peso molecular: 299,836 g/mol;
Densidad: 1,047 g/mL (20 °C);
Número CAS: 36282-47-0.
Clorhidrato de 2-dimetilaminometilciclohexanona (2)
Una mezcla de ácido acético glacial (20 mL), clorhidrato de dimetilamina (0,652 g, 8 mmol), ciclohexanona (1) (1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol) y paraformaldehído (0,24 g, 8 mmol), se sometió a reflujo durante 3 h en un matraz de fondo redondo de 100 mL con condensador de reflujo. El ácido acético y el exceso de ciclohexanona se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó por cristalización de acetona y se obtuvo (2) como cristales blancos (1,16 g, 76 %), mp 154-155 °C.
Clorhidrato de tramadol (5)
A una disolución de 3-bromoanisol (3) (0,823 g, 4,4 mmol) en THF seco (10 mL), se añadió gota a gota n-BuLi 1,75 M (2,5 mL, 4,4 mmol) a -78 °C (con hielo seco en baño Dewar) bajo atmósfera inerte (argón o nitrogenada ) en un matraz de 50 mL con forma de pera.
A una disolución de 3-bromoanisol (3) (0,823 g, 4,4 mmol) en THF seco (10 mL), se añadió gota a gota n-BuLi 1,75 M (2,5 mL, 4,4 mmol) a -78 °C (con hielo seco en baño Dewar) bajo atmósfera inerte (argón o nitrogenada ) en un matraz de 50 mL con forma de pera.
La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 45 min y se añadió gota a gota una disolución de 2-dimetilaminometil-ciclohexanona (2) (0,62 g, 4 mmol de base libre) en THF seco. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 2 h y el disolvente se eliminó al vacío.
Se añadió agua (30 mL) y el producto se extrajo con éter etílico (3 x 30 mL). Los extractos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron en matraz Buchner y se evaporaron al vacío. El residuo se trató con 5 mL de éter etílico saturado con cloruro de hidrógeno; el éter etílico se evaporó in vacuo y el sólido resultante se purificó por cristalización de acetona. El hidrocloruro de tramadol (1) seobtuvo como cristales blancos (0,94 g, 78,6 %), mp 168-175 °C.
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