Johdanto
PCP:n ja sen johdannaisten synteesiin on olemassa kolme melko suoraa menetelmää: nitriiliväliaineita käyttävät menetelmät (kaavio I), enamiiniväliaineita käyttävät menetelmät (kaavio II). Menetelmän valinta riippuu siitä, mitä analogia halutaan ja mitä reagensseja on käytettävissä. PCP:n analogeihin on muitakin lupaavia reittejä, jotka ovat esiintyneet kirjallisuudessa, mutta joihin salakemistit eivät ole kiinnittäneet yhtä paljon huomiota. Reitillä III saadaan 1-fenyyli-1-sykloheksyyliamiinia (PCA), joka on itsessään aktiivinen huume ja jota voidaan käyttää myös välituotteena PCP:n ja muiden voimakkaampien analogien synteesissä. Kaavassa III käytetään 1-fenyyli-1-sykloheksanolia (PCOH) välituotteena. Kaavassa III PCOH reagoi NaCN:n ja H2SO4:n kanssa, jolloin saadaan N-formyyli-PCA (Ritterin reaktio), joka voidaan sitten hydrolysoida PCA:ksi hapolla tai emäksellä. Näissä reaktioissa käytetty PCOH voidaan valmistaa sykloheksaanonista ja fenyylimagnesiumbromidista tai fenyylitiumista tai sitä voidaan saada kaupallisesti. Todennäköisesti lupaavin vaihtoehtoinen synteesimenetelmä on esitetty kaaviossa IV. Tässä menetelmässä N-bentsoyylipiperidiini reagoi 1,5-dibromipentaanin litium- tai magnesiumjohdannaisen kanssa, jolloin saadaan PCP:tä yhdessä vaiheessa.
Kiehumispiste: 340 °C 760 mm Hg:ssa;
Sulamispiste: 233-235 °C (hydrokloridisuola);
Molekyylipaino: 279,85 g/mooli;
Tiheys: 1,013 g/ml (20 °C);
CAS-numero: 956-90-1.
Kiehumispiste: 340 °C 760 mm Hg:ssa;
Sulamispiste: 233-235 °C (hydrokloridisuola);
Molekyylipaino: 279,85 g/mooli;
Tiheys: 1,013 g/ml (20 °C);
CAS-numero: 956-90-1.
Kaavio I. PCC:n synteesi
Yleisimmin käytetty menetelmä PCP:n valmistamiseksi salaisissa laboratorioissa perustuu Bruylants-reaktioon, eli alfa-aminonitriilin syrjäyttämiseen metalliorgaanisella reagenssilla. Tämän reaktion pääpiirteet on esitetty kaaviossa I. Reaktiossa on kaksi vaihetta: nitriilivälituotteen (PCC) valmistaminen ja tämän välituotteen reaktio Grignard-reagenssin kanssa. PCC-väliaine voidaan syntetisoida useilla eri reiteillä, joista kahta kuvataan tässä. Tyypillinen salainen panosprosessi voidaan suorittaa 3-5-molaarisessa mittakaavassa, ja sitä rajoittaa yleensä käytettävän piperidiinin määrä (yleensä enintään 500 g). Tämän reitin kokonaistuotos on ~60 %, vaikeusluokitus 2 10:stä ja vaarallisuusluokitus 4 10:stä.
Menetelmä 1:
Ensimmäisessä menetelmässä sykloheksaanoni reagoi piperidiinin hydrokloridisuolan ja vesipitoisen NaCN:n tai KCN:n kanssa (viite 11) . Tämä on suorin menetelmä, ja sitä käytetään yleisimmin salaisissa laboratorioissa. Vaikka asiasta ei ole raportoitu, näyttää siltä, että tätä menetelmää käytettäessä on olemassa jonkinlainen tappavan HCN-kaasun kehittymisen vaara. Tämän vaaran vähentämiseksi reaktio olisi tehtävä erittäin hyvässä ilmanvaihdossa ja hapon määrää olisi säädeltävä huolellisesti, jotta liuos olisi oikealla pH-alueella. Jos liuoksesta tulee liian hapan, HCN:n kehittymisen vaara kasvaa. Kun liuoksen on annettu seistä yön yli, PCC kiteytyy yleensä kauniiseen jään kaltaiseen muotoon. Jos PCC ei ole kiteytynyt yön yli seisomisen jälkeen, salaisissa laboratorioissa yleinen menettelytapa on uuttaa liuos valkoisella bensiinillä (Colemanin polttoaine) tai bentseenillä ja kuivata liuos lisäämällä siihen vedetöntä suolaa, kuten magnesiumsulfaattia, kalsiumkloridia tai kaliumkarbonaattia. Tätä PCC-liuosta liuottimessa voidaan nyt käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa fenyylimagnesiumbromidin lisäämiseen.
Menetelmä
Piperidiini, 85 g (99 ml, 1 mooli) sekoitetaan varovasti 84 ml:aan konsentroitua HCl:ää ja 200 g:aan jäävettä, ja pH säädetään arvoon 3-4. Tämän jälkeen liuoksen pH-arvo säädetään. Tähän liuokseen lisätään 98 g (104 ml, 1 mooli) sykloheksaanonia ja sen jälkeen 68 g (1,0 moolia) KCN:ää 150 ml:ssa H2O:ta (tai 116 ml:ssa 40 %:n vesipitoista NaCN:ää) ilman ulkoista jäähdytystä, mutta tehokkaasti sekoittaen. Liuoksen annetaan seistä 2 tunnin kuluttua yön yli, kiteinen sakka kerätään, pestään kylmällä vedellä ja kuivataan. Seuraavaa vaihetta varten riittävän puhtaan PCC:n saanto on 169-182 g (88-95 %), mp 63-68 °C.
Menetelmä 1:
Ensimmäisessä menetelmässä sykloheksaanoni reagoi piperidiinin hydrokloridisuolan ja vesipitoisen NaCN:n tai KCN:n kanssa (viite 11) . Tämä on suorin menetelmä, ja sitä käytetään yleisimmin salaisissa laboratorioissa. Vaikka asiasta ei ole raportoitu, näyttää siltä, että tätä menetelmää käytettäessä on olemassa jonkinlainen tappavan HCN-kaasun kehittymisen vaara. Tämän vaaran vähentämiseksi reaktio olisi tehtävä erittäin hyvässä ilmanvaihdossa ja hapon määrää olisi säädeltävä huolellisesti, jotta liuos olisi oikealla pH-alueella. Jos liuoksesta tulee liian hapan, HCN:n kehittymisen vaara kasvaa. Kun liuoksen on annettu seistä yön yli, PCC kiteytyy yleensä kauniiseen jään kaltaiseen muotoon. Jos PCC ei ole kiteytynyt yön yli seisomisen jälkeen, salaisissa laboratorioissa yleinen menettelytapa on uuttaa liuos valkoisella bensiinillä (Colemanin polttoaine) tai bentseenillä ja kuivata liuos lisäämällä siihen vedetöntä suolaa, kuten magnesiumsulfaattia, kalsiumkloridia tai kaliumkarbonaattia. Tätä PCC-liuosta liuottimessa voidaan nyt käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa fenyylimagnesiumbromidin lisäämiseen.
Menetelmä
Piperidiini, 85 g (99 ml, 1 mooli) sekoitetaan varovasti 84 ml:aan konsentroitua HCl:ää ja 200 g:aan jäävettä, ja pH säädetään arvoon 3-4. Tämän jälkeen liuoksen pH-arvo säädetään. Tähän liuokseen lisätään 98 g (104 ml, 1 mooli) sykloheksaanonia ja sen jälkeen 68 g (1,0 moolia) KCN:ää 150 ml:ssa H2O:ta (tai 116 ml:ssa 40 %:n vesipitoista NaCN:ää) ilman ulkoista jäähdytystä, mutta tehokkaasti sekoittaen. Liuoksen annetaan seistä 2 tunnin kuluttua yön yli, kiteinen sakka kerätään, pestään kylmällä vedellä ja kuivataan. Seuraavaa vaihetta varten riittävän puhtaan PCC:n saanto on 169-182 g (88-95 %), mp 63-68 °C.
Toisessa PCC:n synteesimenetelmässä sykloheksaanonia lisätään natriumbisulfiitin (NaHSO3) vesiliuokseen, jolloin saadaan bisulfiittiaddukti. KCN:n tai NaCN:n lisääminen johtaa PCC:n muodostumiseen. Menetelmä on erittäin helppo ja sillä vältetään HCN:n kehittymisen mahdollisuus.
Menetelmä
12,6 g natriumbisulfiittia liuotetaan 42 ml:aan H2O:ta. Lisätään 10,6 g sykloheksaanonia voimakkaasti sekoittaen. Bisulfiittiaddukti muodostuu välittömästi paksuna valkoisena lietteenä. Tämän jälkeen liete jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään 7,86 g KCN:n ja 9,48 g piperidiinin liuos. Kun PCC:tä sekoitetaan yön yli huoneenlämmössä ja jäähdytetään sitten jäähauteessa, se kiteytyy. Tuote suodatetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan (tyhjiössä 30 °C:ssa, jos mahdollista), jolloin saadaan 10,9 g (86,6 %) ainetta, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Tislaus ei ole suositeltavaa tai välttämätöntä. Jos PCC ei kiteydy, se voidaan uuttaa liuottimella ja kuivata kuten edellä.
Menetelmä
12,6 g natriumbisulfiittia liuotetaan 42 ml:aan H2O:ta. Lisätään 10,6 g sykloheksaanonia voimakkaasti sekoittaen. Bisulfiittiaddukti muodostuu välittömästi paksuna valkoisena lietteenä. Tämän jälkeen liete jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään 7,86 g KCN:n ja 9,48 g piperidiinin liuos. Kun PCC:tä sekoitetaan yön yli huoneenlämmössä ja jäähdytetään sitten jäähauteessa, se kiteytyy. Tuote suodatetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan (tyhjiössä 30 °C:ssa, jos mahdollista), jolloin saadaan 10,9 g (86,6 %) ainetta, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Tislaus ei ole suositeltavaa tai välttämätöntä. Jos PCC ei kiteydy, se voidaan uuttaa liuottimella ja kuivata kuten edellä.
1-fenyylisykloheksyylipiperidiini (PCP) nitriilimenetelmällä
MenetelmäValmistetaan 39 g (0,203 moolia) PCC:n liuos 50:50 eetteri:bentseeni tai parempiin liuottimiin, kuten THF, heksaani/eetteri tai tolueeni/eetteri. Tämä lisätään hitaasti fenyylimagnesiumbromidiin, joka on valmistettu 79 g:sta (57 ml, 0,53 moolia) bromibentseeniä ja 12,3 g:sta (0,505 moolia) Mg-käännettä 200 ml:ssa kuivaa eetteriä. Seosta kuumennetaan ja sekoitetaan 3 tunnin ajan ja jäähdytetään. Jäähdytyksen jälkeen lisätään hitaasti 175 ml (0,7 ekvivalenttia) 4 N:n vesipitoista HBr:ää, minkä jälkeen seos jäähdytetään yön yli jääkaapissa. Saostunut PCP-hydrombromidi suodatetaan pois, ilmakuivataan ja liuotetaan vähimmäismäärään kuumaa etanolia. Kuuma liuos emäksistetään etanolisella NaOH:lla, jolloin muodostuu raskasta keltaista öljyä, joka kiteytyy nopeasti. Jäähdytyksen jälkeen PCP-emäksen kiteet, joissa on pieniä määriä epäorgaanisia aineita, suodatetaan pois, kuivataan ja liuotetaan bentseeniin (tai tolueeniin). Kolmasosa bentseenistä tislataan pois veden poistamiseksi liuoksesta atseotrooppisen kuivauksen avulla. Kun liuos on jäähtynyt, se laimennetaan 2 tilavuudella kuivaa eetteriä. Kuivalla HCl:llä kyllästämällä saadaan PCP-hydrokloridia, joka suodatetaan pois, jolloin saadaan noin 40 g (70 %), mp 243-244 °C.
Tällä menetelmällä valmistetun pyrrolidiinianalogin (PCPy) fysikaaliset ominaisuudet ovat bp 114-123 °C 0,14 mm Hg:n paineessa ja mp. 44-45 °C uudelleenkiteytyksen jälkeen iso-oktaanista. Hydrokloridisuolan mp on 235-237 °C.
Tällä menetelmällä valmistetun pyrrolidiinianalogin (PCPy) fysikaaliset ominaisuudet ovat bp 114-123 °C 0,14 mm Hg:n paineessa ja mp. 44-45 °C uudelleenkiteytyksen jälkeen iso-oktaanista. Hydrokloridisuolan mp on 235-237 °C.
Reaktiota koskevat huomautukset.
Grignard-reagenssin muodostuminen: Reaktio on kätevintä toteuttaa kaksikaulaisessa pullossa, mutta yksikaulainen pullo käy myös. Magnesiumlastut ja magneettinen sekoituspalkki pannaan aiemmin kuivattuun pyöreäpohjaiseen kolviin. Sitten pulloa pidetään kaasuliekin päällä ja pyöritetään, kunnes magnesium on melko kuumaa. Tämä poistaa veden sen pinnalta. Kolviin liitetään lauhdutin ja kuivausputki, ja sen annetaan jäähtyä. Toisessa pullossa bromibentseeni (tai ekvimolaarinen määrä klooribentseeniä) sekoitetaan THF:ään tai eetteriin ja kaadetaan lisäsuppiloon. Kolviin lisätään niin paljon liuotinta, että se peittää Mg-lastut. Noin neljännes bromibentseeniliuoksesta lisätään kolviin sekoittaen ja jäähdytysvesi lauhduttimeen kytketään päälle. Jos reaktio ei ala 10 minuutin kuluessa, ryhdytään toimenpiteisiin sen käynnistämiseksi (huomautus 1). Reaktion alkaminen näkyy kuplien esiintymisenä, harmaanvärisen saostuman muodostumisena ja liuottimen takaisinvirtauksen alkamisena.
Kun reaktio etenee tasaisesti, eetteri/bromibentseeni lisätään hitaasti riittävällä nopeudella, jotta takaisinvirtaus säilyy ilman ulkoista kuumennusta. Kun kaikki on lisätty, pulloa kuumennetaan varovasti refluksissa, kunnes lähes kaikki magnesium on hävinnyt.
Huomautus 1. Grignard-reaktion käynnistyminen: Jos reaktio ei ala 10 minuutin kuluessa, se voidaan käynnistää usealla eri tavalla. On tärkeää, että bromibentseeniä ei lisätä lisää ennen kuin reaktio on alkanut. Muuten reaktio voi käynnistyä äkillisesti ja muuttua rajusti hallitsemattomaksi. Tiskialtaan, joka on täynnä jäävettä, on oltava käsillä pullon jäähdyttämiseksi, jos näin tapahtuu. On myös huomattava, että reagenssi voi reagoida voimakkaasti veden kanssa, kun se on muodostunut, ja mahdollisesti syttyä. Jos pullo rikkoutuu vesihauteessa, seuraukset voivat olla katastrofaaliset.
Reaktion käynnistämiseen käytetyt eri tekniikat.
Kun reaktio etenee tasaisesti, eetteri/bromibentseeni lisätään hitaasti riittävällä nopeudella, jotta takaisinvirtaus säilyy ilman ulkoista kuumennusta. Kun kaikki on lisätty, pulloa kuumennetaan varovasti refluksissa, kunnes lähes kaikki magnesium on hävinnyt.
Huomautus 1. Grignard-reaktion käynnistyminen: Jos reaktio ei ala 10 minuutin kuluessa, se voidaan käynnistää usealla eri tavalla. On tärkeää, että bromibentseeniä ei lisätä lisää ennen kuin reaktio on alkanut. Muuten reaktio voi käynnistyä äkillisesti ja muuttua rajusti hallitsemattomaksi. Tiskialtaan, joka on täynnä jäävettä, on oltava käsillä pullon jäähdyttämiseksi, jos näin tapahtuu. On myös huomattava, että reagenssi voi reagoida voimakkaasti veden kanssa, kun se on muodostunut, ja mahdollisesti syttyä. Jos pullo rikkoutuu vesihauteessa, seuraukset voivat olla katastrofaaliset.
Reaktion käynnistämiseen käytetyt eri tekniikat.
- Kuiva lasisauva työnnetään pullon kaulaan ja käytetään murskaamaan Mg-siruja pohjaa vasten.
- Useita grammoja Mg-haketta lisätään liekkikuivattuun koeputkeen ja sen jälkeen useita millilitroja eetteriä ja bromibentseeniä. Kuiva lasisauva työnnetään sitten putkeen ja osa Mg-siruista murskataan sen pohjaa vasten. Tämän pienimuotoisen reaktion pitäisi alkaa lähes välittömästi. Kun se on käynnissä, sisältö kaadetaan reaktioastiaan.
- Sekoittaminen lopetetaan, pulloon lisätään PIENI jodikide ja reaktion annetaan seistä, kunnes se alkaa.
- Pulloa kuumennetaan varovasti, kunnes liuotin alkaa refluksoida. Sitten lämpö poistetaan ja kolvia tarkkaillaan reaktion merkkien varalta.
PCC:n ja Grignard-reagenssin reaktiota koskevat huomautukset:
Jos liuottimena käytetään THF:ää, PCC liuotetaan siihen pienessä kolvissa. Jos käytetään eetteriä, tarvitaan rinnakkaisliuotinta PCC:n liuottamiseksi. Sopivia liuottimia ovat kuiva heksaani, tolueeni, bentseeni, teollisuusbensiini tai valkoinen bensiini (tislattu). Valkobensiini on salaisissa laboratorioissa yleisesti käytetty liuotin. Vähimmäissuhde on 1,25 moolia Grignard-reagenssia yhtä moolia PCC:tä kohti. Jos Grignardin suhde voidaan nostaa 2:1:een, lopputuotteen saanto voi olla jopa 65 % käytetyn piperidiinin määrän perusteella.
Pulloon lisätään riittävästi liuotinta PCC:n liuottamiseksi ja noin puolet eetteriä. PCC-liuos lisätään sitten additiosuppilon kautta reaktioon hitaasti ja sekoittaen. Kun kaikki on lisätty, pulloa kuumennetaan ja sitä pidetään refluksitilassa vähintään 3 tunnin ajan. Huomattakoon, että fenyylitiumin käyttö fenyylimagnesiumbromidin sijasta johtaa epäonnistumiseen nitriilin addition kautta eikä syrjäytymisen kautta. Lewis-hapon läsnä ollessa fenyylitium kuitenkin syrjäyttää nitriiliryhmän ja tuottaa halutun tuotteen. PCC:n primaariset aminoanalogit, kuten N-etyyliaminosykloheksaanikarbonitriili, tuottavat halutut PCP-analogit reagoimalla 3 moolin fenyylitiumin kanssa.
Huomautuksia reaktion sammuttamisesta ja lopullisen yhdisteen eristämisestä.
Jos liuottimena käytetään THF:ää, PCC liuotetaan siihen pienessä kolvissa. Jos käytetään eetteriä, tarvitaan rinnakkaisliuotinta PCC:n liuottamiseksi. Sopivia liuottimia ovat kuiva heksaani, tolueeni, bentseeni, teollisuusbensiini tai valkoinen bensiini (tislattu). Valkobensiini on salaisissa laboratorioissa yleisesti käytetty liuotin. Vähimmäissuhde on 1,25 moolia Grignard-reagenssia yhtä moolia PCC:tä kohti. Jos Grignardin suhde voidaan nostaa 2:1:een, lopputuotteen saanto voi olla jopa 65 % käytetyn piperidiinin määrän perusteella.
Pulloon lisätään riittävästi liuotinta PCC:n liuottamiseksi ja noin puolet eetteriä. PCC-liuos lisätään sitten additiosuppilon kautta reaktioon hitaasti ja sekoittaen. Kun kaikki on lisätty, pulloa kuumennetaan ja sitä pidetään refluksitilassa vähintään 3 tunnin ajan. Huomattakoon, että fenyylitiumin käyttö fenyylimagnesiumbromidin sijasta johtaa epäonnistumiseen nitriilin addition kautta eikä syrjäytymisen kautta. Lewis-hapon läsnä ollessa fenyylitium kuitenkin syrjäyttää nitriiliryhmän ja tuottaa halutun tuotteen. PCC:n primaariset aminoanalogit, kuten N-etyyliaminosykloheksaanikarbonitriili, tuottavat halutut PCP-analogit reagoimalla 3 moolin fenyylitiumin kanssa.
Huomautuksia reaktion sammuttamisesta ja lopullisen yhdisteen eristämisestä.
Menetelmä 1: Tämä on yksinkertaisin menetelmä, ja sitä käytetään yleisimmin salaisissa laboratorioissa. Yksi haittapuoli on se, että uuton aikana emäksisessä pH:ssa saostuvista Mg-suoloista voi muodostua hankalia emulsioita. Tämä voi olla ongelma erityisesti, jos PCC:n liuottamiseen reaktiossa on käytetty eetteriä/ bentseeniä.
Joitakin satoja cm3 murskattua jäätä laitetaan dekantterilasiin yhdessä ~15 g ammoniumkloridin ja 10 ml ammoniumhydroksidin kanssa. Ammoniumhydroksidin voi jättää pois, mutta siitä on hyötyä. Reaktiopullon sisältö kaadetaan hitaasti jään/NH4Cl:n päälle sekoittaen. Kun kupliminen on loppunut ja jää sulanut, dekantterilasi kaadetaan erotussuppiloon yhdessä 30 ml:n liuottimen, kuten heksaanin, tolueenin, kloroformin, dikloorimetaanin jne. kanssa. Ensimmäistä uuttoa varten suppiloa ravistetaan varovasti, mikä auttaa välttämään emulsion muodostumista. Vesikerros uutetaan vielä kaksi kertaa liuottimella ja liuotinkerrokset yhdistetään. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset uutetaan sitten kolme kertaa laimealla HCl:llä. Happokerrokset emäksistetään NaOH:lla ja tuote uutetaan orgaanisella liuottimella. Liuottimen haihduttamisesta saadaan öljyinen PCP-vapaa emäs, joka voi kiteytyä hitaasti, mahdollisesti useista päivistä viikkoihin.
Jos haluttu antotapa on tupakointi, yhdiste jätetään vapaaksi emäkseksi. Jos yhdiste on tarkoitus antaa nenän kautta, injektiona tai suun kautta, emäs kiteytetään HCl-suolana. Tätä varten emäs liuotetaan eetteriin ja HCl-kaasu kuplitetaan sisään. HCl-suola saostuu, pestään eetterillä ja annetaan kuivua. Vaihtoehtoinen, matalan teknologian ja likainen menetelmä, jota käytetään yleisesti salaisissa laboratorioissa, on lisätä laskettu määrä väkevää HCl:ää, jonka jälkeen suola haihdutetaan.
Menetelmä 2: Reaktioseoksen hydrolysointiin voidaan käyttää myös vesipitoista HBr:ää. Tämä menetelmä on esitetty edellä. Sen selkeänä etuna on, että reagoimaton PCC voidaan erottaa. Sillä vältetään myös magnesiumsuolojen saostumisesta johtuvien hankalien emulsioiden mahdollisuus valmistuksen aikana. Se voi kuitenkin olla vähemmän sopiva, jos Grignard-reaktiossa on käytetty liuottimena THF:ää. Tällöin THF saattaa liuottaa osan PCP-hydrobromidista ja vähentää saantoa. PCP:n HBr-suola voidaan myös uuttaa sammutetusta reaktioseoksesta kloroformilla.
Menetelmä 3: Tuote voidaan eristää myös yksinkertaisesti dekantoimalla liuotin reaktioseoksesta ja lisäämällä väkevää HCl:ää HCl-suolan muodostamiseksi, minkä jälkeen tuote puhdistetaan happo-/emäsuutolla. Tätä menetelmää on käytetty suurissa matalan teknologian salaisissa PCP-laboratorioissa.
Lähtöaineet
PCP:n salaisen synteesin suurin este Yhdysvalloissa on piperidiinin hankinta. Piperidiini on tarkoin valvottu kemikaali, ja sitä saadaan yleensä huijaamalla sitä tukkuvalmistajilta. Sillä on vain vähän laillista käyttöä lääkkeiden valmistuksen ulkopuolella. Puhdasta pulloa (eli sellaista, jota ei tarkkailla eikä jäljitetä) voidaan myydä mustassa pörssissä jopa 1000 dollarilla kilolta. Sitä voidaan syntetisoida pelkistämällä pyridiiniä, mutta on huomattava, että pyridiiniä itsessään tarkkaillaan jonkin verran, koska sitä käytetään metamfetamiinin synteesissä. Sitä voidaan myös saada piperiinin, mustapippuriöljyn pääkomponentin, hydrolyysistä hydrolyysillä vesipitoisella KOH:lla tai 1,5-diaminopentaanin syklisoinnilla. Piperidiinin tarve voidaan tietenkin poistaa syntetisoimalla PCP-analogi, joka ei sisällä piperidiinirengasta, kuten PCPy. Piperidiinirengas voidaan rakentaa myös alkyloimalla PCA:ta 1,5-dibromipentaanilla, kuten kaaviossa V käsitellään.
Sykloheksaanoni. Vaikka sykloheksanonia ei tarkkailla yhtä tarkasti kuin piperidiiniä, sen tiedetään olevan tärkeä ainesosa PCP:n valmistuksessa. Sitä on yleisesti saatavilla irtotavarana hartsiteollisuudessa, jossa sitä käytetään liuottimena, ja sitä käytetään myös valtavia määriä useiden polymeerien valmistuksessa. Sitä voidaan syntetisoida myös laboratoriomittakaavassa hapettamalla sykloheksanolia.
Sykloheksaanoni. Vaikka sykloheksanonia ei tarkkailla yhtä tarkasti kuin piperidiiniä, sen tiedetään olevan tärkeä ainesosa PCP:n valmistuksessa. Sitä on yleisesti saatavilla irtotavarana hartsiteollisuudessa, jossa sitä käytetään liuottimena, ja sitä käytetään myös valtavia määriä useiden polymeerien valmistuksessa. Sitä voidaan syntetisoida myös laboratoriomittakaavassa hapettamalla sykloheksanolia.
Menettely: Lisää varovasti 20 ml konsentroitua rikkihappoa 60 g murskattuun jäähän ja sekoita hyvin. Lisätään 20 g sykloheksanolia ja asetetaan lämpömittari seokseen (lämpötilan tulisi olla <30 °C). Valmistetaan liuos, jossa on 21 g natriumdikromaattidihydraattia 10 ml:ssa vettä. Lisää noin 1 mL tätä liuosta reaktiopulloon voimakkaasti sekoittaen. Lisää loput dikromaattiliuoksesta jatkuvalla pyörittelyllä nopeudella, joka pitää lämpötilan 25-35 °C:n välillä. Kun lisäys on valmis, jatketaan sekoittamista, kunnes lämpötila laskee 1-2 astetta. Lisätään noin 1 g kiinteää oksaalihappoa ylimääräisen dikromaatin tuhoamiseksi. Huuhtele reaktioseos 500 ml:n tislauspulloon 100 ml:lla vettä, lisää kiehuva kivi ja tislaa tuote nopeasti. Sykloheksaanoni tislautuu seoksena veden kanssa (atseotrooppi) noin 95 C:ssa. Tislausta jatketaan, kunnes saadaan 60-100 ml tislettä. Lisätään tisleeseen noin 15 g natriumkloridia ja sekoitetaan, kunnes suurin osa siitä on liuennut. Siirretään seos erotussuppiloon ja hävitetään alempi vesikerros. Kuivataan ylempi kerros 1-2 g:lla kaliumkarbonaattia ja dekantoidaan. Sykloheksanoni on nyt riittävän puhdasta käytettäväksi PCP-synteesissä, mutta jos halutaan lisäpuhdistusta, se voidaan tislata uudelleen.
Kaavio 2. PCP:n synteesi
Tätä menetelmää käytetään harvemmin maanalaisessa synteesissä, mutta sen etuna on se, että se ei sisällä myrkyllisiä syanidiyhdisteitä. Reaktion ensimmäinen vaihe on piperidiinin ja sykloheksaanonin dehydraatio enamiinin muodostamiseksi. Vedettömän p-tolueenisulfonihapon tai kuivan HBr:n lisääminen tuottaa välituotteena imminiumsuolan. Tämän suolan reagointi fenyylimagnesiumbromidin kanssa tuottaa PCP:tä. Menetelmä soveltuu parhaiten syklisille sekundaarisille amiinianalogeille, kuten piperidiinille, pyrrolidiinille tai morfoliinille, eikä niinkään asyklisille N-substituenteille, kuten etyylille tai dimetyylille. Tämän reitin kokonaistuotos on ~70 %, vaikeusluokitus 3/10 ja vaarallisuusluokitus 2/10.
Menettely
Vaihe 1. Sykloheksenyylipiperidiinin valmistus: Liuosta, jossa on 98 g (1,0 moolia) sykloheksaanonia, 100 g (1,17 moolia) piperidiiniä ja 2 g (0,0105 moolia) p-tolueenisulfonihappoa 300 ml:ssa tolueenia, refluksoidaan atseotrooppisissa tislausolosuhteissa, kunnes veden kehitys lakkaa (noin 13 h). Paras menetelmä tähän on käyttää Dean Stark- tai Barrett-vesilukkoa, mutta jos sellaista ei ole saatavilla, se voidaan improvisoida tislauspäällä, joka on kuvattu Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry -kirjassa.
Seuraavassa vaiheessa voidaan käyttää joko p-tolueenisulfonihappoa tai kuivaa HBr-kaasua. Edellisessä vaiheessa saatu sykloheksenyylipiperidiini (enamiini) on parasta käyttää raakana, mutta se voidaan tislata riittävällä tyhjiöllä.
Vaihe 2, menetelmä A. P-tolueenisulfonihapon käyttö: 190 g p-tolueenisulfonihappomonohydraattia 250 ml:ssa tolueenia kuumennetaan Dean Stark -loukun alla, kunnes kaikki vesi on poistunut. Tämä lisätään sitten 165 g:aan sykloheksenyylipiperidiiniä 500 ml:ssa eetteriä jääjäähdytyksen avulla, jotta lämpötila pysyy 0 °C:ssa. 1 mooli fenyylimagnesiumbromidiliuosta valmistetaan kaavion I mukaisesti 157 g:sta bromibentseeniä ja 24 g:sta Mg-äännettä 750 ml:ssa eetteriä. Tämä lisätään sykloheksenyylipiperidiiniin pitäen lämpötila 0-5 °C:ssa. Seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia sen jälkeen, kun pisaroittainen lisäys on saatu päätökseen.
Vaihe 2, menetelmä A. P-tolueenisulfonihapon käyttö: 190 g p-tolueenisulfonihappomonohydraattia 250 ml:ssa tolueenia kuumennetaan Dean Stark -loukun alla, kunnes kaikki vesi on poistunut. Tämä lisätään sitten 165 g:aan sykloheksenyylipiperidiiniä 500 ml:ssa eetteriä jääjäähdytyksen avulla, jotta lämpötila pysyy 0 °C:ssa. 1 mooli fenyylimagnesiumbromidiliuosta valmistetaan kaavion I mukaisesti 157 g:sta bromibentseeniä ja 24 g:sta Mg-äännettä 750 ml:ssa eetteriä. Tämä lisätään sykloheksenyylipiperidiiniin pitäen lämpötila 0-5 °C:ssa. Seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia sen jälkeen, kun pisaroittainen lisäys on saatu päätökseen.
Lisätään tyydyttyneen vesipitoisen ammoniumkloridin ja ammoniumhydroksidin seos ylimääräisen fenyylimagnesiumbromidin neutraloimiseksi (noin 100 g NH4Cl ja 20 ml vahvaa NH4OH:ta niin paljon vedessä, että saadaan kylläinen liuos). Eetterikerros poistetaan erotussuppilossa, kuivataan lisäämällä kaliumkarbonaattia, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan PCP. Tämä voidaan muuntaa hydrokloridisuolaksi liuottamalla se ylimäärään HCl-kaasulla kyllästettyä isopropanolia ja saostamalla se eetterillä, minkä jälkeen se kiteytetään eetterin ja isopropanolin seoksesta.
Vaihe 2, menetelmä B. HBr-kaasun käyttö: Vaiheessa 1 saatu reaktioseos laimennetaan 2 litraan kuivalla tolueenilla ja kuivaa HBr-kaasua kuplitetaan läpi, kunnes liuos on hapan. Näin saatu liete lisätään kerralla kylmään (5 °C) sekoitettavaan fenyylimagnesiumbromidin liuokseen, joka on valmistettu 236 g:sta (1,51 moolia) bromibentseeniä ja 38 g:sta Mg:tä (1,56 moolia) 1 L:ssa kuivaa eetteriä. Lämpötila nousee 45 °C:een, ja seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia. Tämän jälkeen lisätään 300 ml 48-prosenttista vesipitoista HBr:ää, jolloin saadaan PCP:n HBr-suola, joka suodatetaan reaktioseoksesta. Raaka HBr-suola emäksistetään sitten NaOH:lla, uutetaan heksaanilla, tolueenilla jne. ja joko haihdutetaan, jolloin saadaan PCP:n vapaata emästä, tai käsitellään HCL:llä kyllästetyllä isopropanolilla ja laimennetaan sitten eetterillä, jolloin saadaan PCP:n hydrokloridia.
Kaavio 3. PCP:n synteesi
Tämä menetelmä on yleensä helppo, ja se alkaa edullisesta ja kaupallisesti saatavilla olevasta 1-fenyylisyklohekseenistä tai vaihtoehtoisesti 1-fenyylisykloheksaanolista (PCOH). PCOH tai fenyylisyklohekseeni reagoi natriumsyanidin ja H2SO4:n kanssa, jolloin saadaan N-formyyli-PCA:ta noin 50-60 prosentin saannolla. N-formyyli-PCA hydrolysoituu helposti joko happamissa tai emäksisissä olosuhteissa, jolloin saadaan PCA:ta, joka voidaan sitten alkyloida PCP:n ja muiden analogien saamiseksi, kuten kaaviossa IV on esitetty. Tämän reitin kokonaistuotos on ~30 %, vaikeusluokitus 1-2 10:stä ja vaarallisuusluokitus 310:stä.
Menettely
PCA:n valmistusSeokseen, jossa oli 15,8 g 1-fenyylisyklohekseeniä (0,1 moolia) ja 12,2 g NaCN:ää (0,25 moolia) 50 ml:ssa dibutyylieetteriä, lisättiin 30 ml H2SO4:ää 1 tunnin aikana. Kun reaktioseosta oli sekoitettu vielä 1 tunti, se kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä.
Liuottimet poistettiin tyhjiössä, jäännökseen lisättiin 30 ml HCl:ää ja seosta refluksoitiin 3 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen vesikerros erotettiin, keitettiin NaOH:lla ja uutettiin eetterillä. HCl-suola valmistettiin lisäämällä kuivaa HCl:ää isopropanoliin ja haihduttamalla. Tämän jälkeen jäännökselle lisättiin 20 ml asetonia ja kiteytettiin uudelleen kahdesti metanolista/eetteristä, jolloin saatiin neuloja (mp 247-248 °S).
PCP:n valmistus PCA:sta
Sekoitettiin ja kuumennettiin seosta, jossa oli 8,69 g PCA:ta, 11,5 g 1,5-dibromipentaania ja 8,0 g vedetöntä K2CO3:a 50 ml kuivassa DMF:ssä. Reaktio oli eksoterminen 50-55 °S:n lämpötilassa, ja lämpötila nousi 95-100 °S:iin. Kolvia kuumennettiin 1 h höyryhauteessa, kaadettiin jääkylmään veteen ja uutettiin eetterillä, minkä jälkeen se tislattiin ja kiteytettiin uudelleen, jolloin saatiin lopullinen yhdiste.
Sekoitettiin ja kuumennettiin seosta, jossa oli 8,69 g PCA:ta, 11,5 g 1,5-dibromipentaania ja 8,0 g vedetöntä K2CO3:a 50 ml kuivassa DMF:ssä. Reaktio oli eksoterminen 50-55 °S:n lämpötilassa, ja lämpötila nousi 95-100 °S:iin. Kolvia kuumennettiin 1 h höyryhauteessa, kaadettiin jääkylmään veteen ja uutettiin eetterillä, minkä jälkeen se tislattiin ja kiteytettiin uudelleen, jolloin saatiin lopullinen yhdiste.
Kaavio 4. PCP:n synteesi
Tämä on lupaava, vajaakäytössä oleva menetelmä, joka tapahtuu yhdessä vaiheessa. Lähtöaineena on N-bentsoyylipiperidiini, jota voidaan helposti valmistaa ~90 %:n saannolla bentsoyylikloridista ja piperidiinistä tai ostaa kaupasta. N-bentsoyylipiperidiinin ja 1,5-dibromipentaanin litium- tai magnesiumorgaanisen metallijohdannaisen reaktiosta saadaan PCP. Tämän reitin ainoa vaikeus on dibromipentaanin Grignard-reagenssin valmistaminen, joka edellyttää tiukasti vedettömiä olosuhteita. Tämän reitin kokonaistuotos on ~75 %, vaikeusluokitus 2/10 ja vaarallisuusluokitus 2/10. Tällä menetelmällä voidaan valmistaa myös muita analogeja korvaamalla piperidiini toisella sekundaarisella amiinilla (esim. dimetyyliamiinilla tai dietyyliamiinilla) reaktiossa bentsoyylikloridin kanssa.
Menettely
Grignard-reagenssia valmistetaan 56 g:sta magnesiumkääntymiä ja 230 g:sta 1,5-dibromipentaania 2 litrassa eetteriä, ja seosta sekoitetaan ja palautetaan takaisinvirtaukseen 3 tunnin ajan. 151 g N-bentsoyylipiperidiiniä lisätään ja eetteri poistetaan tislaamalla, kunnes reaktioastian lämpötila nousee noin 83 °C:een. Reaktioseosta sekoitetaan sitten tässä lämpötilassa kuusitoista tuntia, jäähdytetään ja käsitellään riittävällä määrällä ammoniumhydroksidia ja kylläisellä NH4Cl-liuoksella, kunnes sakka liukenee. Liuos laimennettiin 2 l:lla eetteriä ja eetterikerros poistettiin dekantoimalla. Eetterikerros pestiin, kuivattiin natriumhydroksidin päällä ja eetteri tislattiin pois. Jäännös tislataan tyhjiössä, jolloin saadaan PCP (bp 128-134 °S/0,8 mm Hg).
Last edited:
