Introduction
La L-éphédrine est obtenue à partir de plantes séchées de diverses espèces du genre Ephedra par un traitement initial à l'alcali, suivi d'une extraction à l'aide d'un solvant organique. L'extraction, la purification et l'isolement de ces médicaments prennent du temps, sont coûteux et compliqués par la présence de sous-produits indésirables. Le L-Phénylacétylcarbinol (L-PAC ; (1)), qui est un précurseur de l'éphédrine, est produit par biotransformation du benzaldéhyde à l'aide de cultures de levures. La conversion chimique du L-PAC en éphédrine s'est avérée plus avantageuse que la voie d'extraction. La L-PAC a pu être convertie en L-éphédrine optiquement pure par une amination réductrice chimique avec la méthylamine. L'utilisation de l'irradiation par micro-ondes pour la synthèse chimique est de plus en plus importante, car elle offre une alternative simple aux voies chimiques classiques avec des réactions rapides produisant une conversion et une sélectivité élevées. Le présent travail a été entrepris pour explorer la possibilité de réaliser la synthèse en utilisant les micro-ondes comme alternative à ces réactions de synthèse chimique de routine. Une réaction synthétique simple en deux étapes a été réalisée dans un milieu réactionnel homogène sous exposition aux micro-ondes. Un milieu réactionnel homogène garantit une meilleure homogénéité thermique sous chauffage par micro-ondes et facilite l'extension de la réaction. La procédure est supérieure aux méthodes impliquant des procédures d'hydrogénation complexes et à celles impliquant la réduction de cyanohydrines protégées. Vouspouvez également lire d'autres sujets concernant la fabrication de l'éphédrine.
Matériel et verrerie.
- Ballon à fond rond de 100 ml ;
- Glace ;
- Papier indicateur de pH ;
- Pipette à piston ;
- Entonnoir à goutte de 100 ml avec pression d'égalisation ;
- Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
- Agitateur magnétique;
- Béchers de 100 ml x4 ; 50 ml x2 ;
- Entonnoir séparateur de 500 ml ;
- Tube de chlorure de calcium (CaCl2) ;
- Kit dechromatographie flash (colonne centrale et gel de silice 60 ± 120 mesh) ;
- Four de cuisine à neutrons IFB (760 W de sortie et 2450 MHz sur demande) ;
- Source de vide;
- Baguette de verre et spatule ;
- Machine Rotovap;
- Balance de laboratoire (0,01-100 g) [dépend de la charge de synthèse] ;
- Éprouvette graduée de 100 ml.
Réactifs.
- L-PAC (0,03 moles, 4,5 g) [numéro CAS 1798-60-3] ;
- Éthanol (EtOH) ~150 mL ;
- Acide chlorhydrique conc. (HCl) solution aq. ~20 mL ;
- Solution de méthylamine à 40% (v/v) (CH3NH2) 9 mL ;
- Ether diéthylique (Et2O) 200 mL ;
- Bicarbonate de sodium (NaHCO3) ~50 g ;
- Eau distillée, 65 mL ;
- Sulfate de sodium anhydre (Na2SO4) ou sulfate de magnésium (MgSO4) ~100 g ;
- Acétate d'éthyle (EtOAc) ~500 mL ;
- Toluène ~400 mL
- Borohydrure de sodium (NaBH4) 0,09 moles, 3,24 g.
Procédure
Conversion du L -phénylacétylcarbinol (L -PAC) (B) en 2-(méthylimino)-1-phényl-1-propanol (2)Le L -PAC (0,03 moles, 4,5 g) a été placé dans un ballon à fond rond de 100 ml contenant 10 ml d'éthanol, refroidi dans de la glace pilée et le pH a été ajusté à 4 par l'ajout goutte à goutte de HCl conc. Trois ml d'une solution de méthylamine à 40 % (v/v) ont été ajoutés goutte à goutte sous agitation constante. Le mélange réactionnel a été amené à la température ambiante (30 +/- 2 °C) et a été irradié pendant 3 minutes à 50 % de puissance dans un four à micro-ondes* domestique modifié dans un ballon précédent avec un tube de CaCl2 (connexion avec l'atmosphère). La réaction a été poursuivie pendant 6 minutes (deux cycles de 3 minutes à 50 % de puissance) en ajoutant 3 ml de solution de méthylamine à 40 % pendant chaque cycle d'irradiation. Après exposition aux micro-ondes, le mélange réactionnel a été refroidi dans de la glace pilée avec 10 ml d'eau ajoutée. Le pH du mélange réactionnel a été ajusté à 4 et le mélange réactionnel a été lavé avec de l'éther (25 ml x 3) pour recueillir le L-PAC (1) n'ayant pas réagi. La couche aqueuse a été neutralisée avec du NaHCO3 et le pH a été ajusté entre 7 et 8. La couche aqueuse a été extraite avec de l'éther (25 mL x 3) et les couches d'éther combinées ont été lavées à nouveau avec 15 mL d'eau froide. La couche d'éther a été séchée par passage dans du sulfate de sodium anhydre (Na2SO4) ; l'éther a été éliminé dans un rotavap pour obtenir le produit (2 ) sous forme d'huile jaune. Cette huile a été purifiée par chromatographie sur colonne (flash) de gel de silice (60 ± 120 mailles) en utilisant de l'acétate d'éthyle et du toluène (6:4) comme éluant. Rendement 55 %.
*Pour lesréactions chimiques utilisant l'irradiation par micro-ondes, un four de cuisine IFB Neutron modifié (760 W de puissance et 2450 MHz de fréquence) a été utilisé.
*Pour lesréactions chimiques utilisant l'irradiation par micro-ondes, un four de cuisine IFB Neutron modifié (760 W de puissance et 2450 MHz de fréquence) a été utilisé.
2-(méthylamino)-1-phényl-1-propanol (3) (éphédrine)
L'imine (2) 2-(méthylimine)-1-phényl-1-propanol (0,03 moles, 4,89 g) a été placée dans un ballon à fond rond de 100 mL contenant 10 mL d'éthanol. A cette solution, NaBH4 (0,09 moles, 3,24 g) a été ajouté par incréments de 0,02 moles pour chaque irradiation micro-ondes de 2 min à 50 % de puissance. Le temps total de réaction sous exposition aux micro-ondes était de 10 min (2 min x cinq cycles de 50 % de puissance). Après l'exposition aux micro-ondes, le mélange réactionnel a été refroidi dans de la glace, puis trempé en ajoutant 10 ml d'eau glacée et quelques morceaux de glace. Cette solution a ensuite été extraite avec de l'éther (25 mL x 3). Les couches d'éther combinées ont été lavées deux fois avec 15 mL d'eau froide dans une ampoule à décanter et séchées par passage dans du sulfate de sodium anhydre (Na2SO4) dans un bécher. La couche d'éther a été éliminée dans un rotavap pour donner le produit contenant de l'huile et l'imine n'ayant pas réagi (2). Le mélange a été séparé par chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice (60 ± 120 mesh) et de l'acétate d'éthyle±toluène (8:2) comme éluant. Le produit isolé obtenu après élution de la colonne a été recristallisé dans de l'éthanol chaud et séché pour donner de l'éphédrine. Rendement 64 %.
L'imine (2) 2-(méthylimine)-1-phényl-1-propanol (0,03 moles, 4,89 g) a été placée dans un ballon à fond rond de 100 mL contenant 10 mL d'éthanol. A cette solution, NaBH4 (0,09 moles, 3,24 g) a été ajouté par incréments de 0,02 moles pour chaque irradiation micro-ondes de 2 min à 50 % de puissance. Le temps total de réaction sous exposition aux micro-ondes était de 10 min (2 min x cinq cycles de 50 % de puissance). Après l'exposition aux micro-ondes, le mélange réactionnel a été refroidi dans de la glace, puis trempé en ajoutant 10 ml d'eau glacée et quelques morceaux de glace. Cette solution a ensuite été extraite avec de l'éther (25 mL x 3). Les couches d'éther combinées ont été lavées deux fois avec 15 mL d'eau froide dans une ampoule à décanter et séchées par passage dans du sulfate de sodium anhydre (Na2SO4) dans un bécher. La couche d'éther a été éliminée dans un rotavap pour donner le produit contenant de l'huile et l'imine n'ayant pas réagi (2). Le mélange a été séparé par chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice (60 ± 120 mesh) et de l'acétate d'éthyle±toluène (8:2) comme éluant. Le produit isolé obtenu après élution de la colonne a été recristallisé dans de l'éthanol chaud et séché pour donner de l'éphédrine. Rendement 64 %.
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