Inleiding
Deze precursoren zijn in veel rechtsgebieden gecontroleerde of gereguleerde stoffen. Het gebruik van ongecontroleerde precursoren biedt clandestiene laboratoriumexploitanten daarom een strategie om het risico van detectie te verkleinen. Catechol (1) is een veelvoorkomend chemisch reagens dat op industriële schaal wordt gesynthetiseerd met toepassingen in de synthese van geurstoffen, pesticiden, drugs en kleurstoffen. Omleiding van catechol naar illegale activiteiten is daarom zeer goed mogelijk. Safrool (4), een veelgebruikte grondstof voor de productie van MDMA, is een natuurlijk product dat wordt verkregen uit sassafrasolie en ook wordt gebruikt voor de industriële productie van geur- en smaakstoffen en sommige insecticiden. De synthese van safrool uit synthetische precursoren, waaronder catechol, is onderzocht als een manier om de afhankelijkheid van variabele natuurlijke bronnen te verminderen. Dit artikel presenteert een synthetische methode voor de productie van MDP2P (6) uit catechol via safrool, waarbij de reactieroutes in onderstaand schema worden weergegeven. De synthese van Safrole wordt weergegeven door een reactie met twee verschillende condities en licht verschillende opbrengsten. De synthese van MDP2P uit safrool werd uitgevoerd via de twee meest gebruikte methoden in clandestiene laboratoria - Wacker oxidatie van safrool (route 1) met 78% opbrengst (van deze reactie) en de isomerisatie van safrool en perzuuroxidatie en zure dehydratie van isosafrol (route 2) met 57% opbrengst (van beide route 2 reacties).
Apparatuur en glaswerk.
- Rondbodemkolven van 100 ml en 1 liter met drie hals;
- Terugvloeikoeler;
- Verwarmdemagneetroerder;
- Retortstandaard en klem om de apparatuur vast te zetten;
- Laboratoriumthermometer (10 °C tot 200 °C) met kolfadapter;
- Rotatieverdamper;
- Vacuümbron;
- Waterbad;
- Glazen staaf;
- 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 Bekerglazen;
- Erlenmeyers van 250 ml x2 en 100 ml;
- 1 L Buchner kolf en trechter;
- 1 L Scheitrechter, 250 mL voor [1];
- Conventionele trechter;
- 100 mL druppeltrechter;
- 10 ml plastic of glazen injectiespuit.
- Methode [1]
- Stikstof- of argonballon 10-20 L (1 atm) is voldoende;
- 10 mL Peervormige kolf.
- Methode[2]
- Oliebad.
- 500 mL x2 rondbodemkolven.
- (Route 1)
- Peervormige kolf van 10 mL.
- (Route 2)
- 50 mL peervormige erlenmeyer.
Reagentia.
- Catechol 20,0 g, 182 mmol;
- Natriumhydroxide 100 g;
- Dimethylsulfoxide (DMSO) 200 mL;
- Dichloormethaan (CH2Cl2) 40 mL, 626 mL;
- Gedestilleerd water (H20) 1,5 L;
- Diethylether ( Et2O) 1140 ml;
- Natriumsulfaat (Na2SO4) of magnesiumsulfaat (MgSO4) watervrij ~200 g;
- IJsazijn 2,6 mL, 45 mmol;
- Methanol (MeOH) 16 mL;
- Broomwaterstofzuur (HBr) 6,0 mL, 8,9 M, 53 mmol;
- Waterstofperoxide (H2O2) 6,0 mL, 9,9 M, 59 mmol;
- Natriumbisulfietoplossing (NaHSO3) 10 mL 10% aq. [In plaats hiervan kan natriumbicarbonaatoplossing worden gebruikt];
- Natriumbicarbonaat (NaHCO3) 20 g;
- Zoutzuur (HCl) conc. ~60 mL
- Methanol 10 mL;
- Natriumchloride (NaCl) 30 g;
- Allylbromide 40 mL (0,47 mol) [2] of 4,0 mL, 46 mmol [1];
- Tetrahydrofuraan (THF) 170 mL watervrij;
- Magnesium (Mg) 0,60 g, 25 mmol [1] of 10-11 g [2].
- Methode [1]
- DIBAH 1,5 M oplossing in cyclohexaan (0,10 mL, 150 mmol);
- Verzadigde oplossing van ammoniumchloride (NH4Cl), 20 mL.
- Methode [2]
- Joodkristal (I2);
- Dibromomethaan (CH2Br2) 2 mL;
- Koper(I)jodide 0,5 g;
- Ammoniakoplossing (NH4OH) 80 mL 25%;
- Diethylether 800 mL.
- (Route 1)
- Palladium (II) chloride (PdCl2) 12 mg, 68 mmol;
- p-Benzochinon 0,85 g, 7,9 mmol.
- (Route 2)
- Kaliumhydroxide (KOH) 3 M aq. oplossing;
- 1-Butanol 10 mL, 30 mmol;
- Waterstofperoxide (H2O2) 2,0 mL, 9,9 M aq. oplossing, 20 mmol;
- Mierenzuur 10 mL, 23,6 M, 240 mol;
- Aceton 6 mL;
- Zwavelzuur (H2SO4) 10 mL 2,8 M aq.
1-(2H-1,3-benzodioxol-5-yl)propaan-2-on:
Kookpunt: 283 - 285 °C bij 760 mm Hg, 156 °C bij 11 mm Hg;
Smeltpunt: 87 - 88 °C;
Molecuulgewicht: 178,185 g/mol;
Dichtheid: 1,211 g/mL;
CAS-nummer: 4676-39-5.
Procedure
1,3-benzodioxool (2)1 L rondbodemkolven met drie hals, refluxkoeler, magneetroerder/toproerder en thermometer werden gevuld met catechol (1) (20,0 g, 182 mmol) en een waterige oplossing van natriumhydroxide (30 mL, 19,4 M, 582 mmol) die werden opgelost in 200 mL dimethylsulfoxide. De resulterende groene oplossing werd verwarmd tot 90-100°С. Dichloormethaan (40 mL, 626 mL) is druppelsgewijs toegevoegd aan de oplossing, die 4 uur onder reflux verhit is bij 90-100°С. Het mengsel is afgekoeld en er is 200 mL water toegevoegd. Het mengsel werd gedecanteerd en het product werd geëxtraheerd met diethylether (3 x 200 mL). De diethyletherextracten werden gewassen met 3 x 200 mL water, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en gedecanteerd. Het oplosmiddel werd verwijderd met een rotatieverdamper, wat een lichtbruine olie opleverde. Opbrengst: 14,8 g (66,7%).
5-broom-1,3-benzodioxool (3)
1,3-benzodioxool (2) (6,00 mL, 52,2 mmol) werd opgelost in een mengsel van ijsazijn (2,6 mL, 45 mmol), 16 mL methanol en 2 mL water in 100 mL driehals rondbodemkolven met refluxkoeler, magneetroerder en thermometer was. Hydrobroomzuur (6,0 mL, 8,9 M, 53 mmol) werd vervolgens druppelsgewijs aan de oplossing toegevoegd, waarbij ervoor werd gezorgd dat de temperatuur onder 25°С bleef. De oplossing werd verwarmd tot ongeveer 35°С, en waterstofperoxide (6,0 mL, 9,9 M, 59 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd, waarbij ervoor werd gezorgd dat de temperatuur niet boven 50°С kwam. De resulterende oplossing is gedurende 3 uur bij 40-50°С geroerd en afgekoeld. De rode organische laag werd geëxtraheerd met diethylether (1 x 40 mL) en gewassen met 10 mL waterige 10% natriumbisulfietoplossing. De etherextracten werden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gedecanteerd en het oplosmiddel verwijderd met een rotatieverdamper, waarbij een oranje olie werd geproduceerd. Opbrengst: 8,95 g (85,2%).Safrool [5-(2-propen-1-yl)-1,3-benzodioxool] (4)
[Methode 1]
De volgende Grignardreactie werd uitgevoerd in een droge peervormige kolf van 10 ml onder stikstof. Magnesium (0,60 g, 25 mmol), 5-broom-1,3-benzodioxool (3) (0,40 mL, 3,3 mmol) en een 1,5 M oplossing van DIBAH in cyclohexaan (0,10 mL, 150 mmol) werden geroerd in 20 mL watervrij THF. Extra 5-broom-1,3-benzodioxool (3) (2,60 mL, 21,5 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd 2 uur geroerd. De oplossing werd verwijderd met een injectiespuit en druppelsgewijs toegevoegd aan allylbromide (4,0 mL, 46 mmol) in een ijsbad. De oplossing werd 24 uur geroerd en de reactie werd geblust door de toevoeging van 20 ml water en 20 ml verzadigd ammoniumchloride. Het product werd geëxtraheerd in 3 x 80 mL diethylether en gewassen met 3 x 100 mL water. De etherextracten werden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gedecanteerd en het oplosmiddel verwijderd met een rotatieverdamper. Opbrengst: 3,30 g (82,1%).
[Methode 1]
De volgende Grignardreactie werd uitgevoerd in een droge peervormige kolf van 10 ml onder stikstof. Magnesium (0,60 g, 25 mmol), 5-broom-1,3-benzodioxool (3) (0,40 mL, 3,3 mmol) en een 1,5 M oplossing van DIBAH in cyclohexaan (0,10 mL, 150 mmol) werden geroerd in 20 mL watervrij THF. Extra 5-broom-1,3-benzodioxool (3) (2,60 mL, 21,5 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd 2 uur geroerd. De oplossing werd verwijderd met een injectiespuit en druppelsgewijs toegevoegd aan allylbromide (4,0 mL, 46 mmol) in een ijsbad. De oplossing werd 24 uur geroerd en de reactie werd geblust door de toevoeging van 20 ml water en 20 ml verzadigd ammoniumchloride. Het product werd geëxtraheerd in 3 x 80 mL diethylether en gewassen met 3 x 100 mL water. De etherextracten werden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gedecanteerd en het oplosmiddel verwijderd met een rotatieverdamper. Opbrengst: 3,30 g (82,1%).
[Methode 2]
In een kolf van 500 mL (ondergedompeld in een magneetroerder/oliebad) worden 10-11 g magnesiumraapsel en 150 mL tetrahydrofuraan (vers gedestilleerd uit natrium) gedaan. Na toevoeging van een beetje jodiumkristal en 2 mL dibromomethaan om de Grignardreactie te starten, wordt de 72 g 5-broom-1,3-benzodioxool (3) toegevoegd om een zachte reflux te handhaven. Om op te starten wordt aangeraden het bad te verwarmen tot 50 °C. Na de toevoeging, die ongeveer 60 minuten duurt, wordt het geheel geroerd en 1 uur refluxed, en de bruine vloeistof wordt snel overgegoten in een zeer droge kolf van 500 ml met druppeltrechter en refluxkoeler. De magnesiumkrullen worden gewassen met 20 ml droge THF en het waswater wordt toegevoegd aan de Grignard-oplossing. Een beetje (0,5 g) koper(I)jodide wordt toegevoegd en onder koeling in een ijsbad wordt druppelsgewijs 40 mL (0,47 mol) allylbromide toegevoegd, waarbij de inwendige temperatuur niet boven de 40 °C mag komen. Na een nacht staan, gevolgd door 1 uur refluxen, wordt het reactiemengsel gesuspendeerd in een oplossing van 20 mL 37% zoutzuur in 500 mL water en dit wordt toegevoegd aan 80 mL 25% ammoniak en de oplossing wordt met stoom gedestilleerd zoals hierboven. Na het opvangen van 2 L destillaat wordt het met zoutzuur aangezuurd tot congo-rood (pH 4), verzadigd met tafelzout en geëxtraheerd met 4x200 mL ether.De gecombineerde extracten worden gedroogd met natriumhydroxide (of MgSO4), ingedampt (rotavap) en het residu wordt opgenomen in ether en grondig gewassen met natriumhydroxide. Na het drogen (natriumsulfaat) wordt het droogmiddel gefiltreerd, gewassen met 20 ml ether en de gecombineerde extracten worden ingedampt. Het residu wordt vacuüm gedestilleerd, 39 g (67% van de theorie) safrool, kokend bij 120-130 °C (20-25 mm Hg), wordt verkregen. Kleurloze en typisch ruikende olie.
MDP2P (6) (Route 1)
Safrool (1,00 g, 6,17 mmol) werd opgelost in 1 mL methanol in een peervormige kolf van 10 mL en druppelsgewijs toegevoegd aan een mengsel van palladium(II)chloride (12 mg, 68 mmol), p-benzochinon (0,85 g, 7,9 mmol), 5 mL methanol en 0,5 mL water. Het resulterende mengsel werd 3 uur geroerd en gefiltreerd. Aan het filtraat werd 10 mL 3,2 M zoutzuur toegevoegd. Het product werd geëxtraheerd met 3x 20 mL dichloormethaan en gewassen met 2x 20 mL van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, 2x 20 mL 1,3 M natriumhydroxide en 2x 20 mL pekel. De organische extracten werden gedroogd boven watervrij natrium- (of magnesium)sulfaat, gedecanteerd en het oplosmiddel verwijderd met een rotatieverdamper, waarbij een bruine olie werd geproduceerd. Opbrengst: 857 mg (78,0%).
In een kolf van 500 mL (ondergedompeld in een magneetroerder/oliebad) worden 10-11 g magnesiumraapsel en 150 mL tetrahydrofuraan (vers gedestilleerd uit natrium) gedaan. Na toevoeging van een beetje jodiumkristal en 2 mL dibromomethaan om de Grignardreactie te starten, wordt de 72 g 5-broom-1,3-benzodioxool (3) toegevoegd om een zachte reflux te handhaven. Om op te starten wordt aangeraden het bad te verwarmen tot 50 °C. Na de toevoeging, die ongeveer 60 minuten duurt, wordt het geheel geroerd en 1 uur refluxed, en de bruine vloeistof wordt snel overgegoten in een zeer droge kolf van 500 ml met druppeltrechter en refluxkoeler. De magnesiumkrullen worden gewassen met 20 ml droge THF en het waswater wordt toegevoegd aan de Grignard-oplossing. Een beetje (0,5 g) koper(I)jodide wordt toegevoegd en onder koeling in een ijsbad wordt druppelsgewijs 40 mL (0,47 mol) allylbromide toegevoegd, waarbij de inwendige temperatuur niet boven de 40 °C mag komen. Na een nacht staan, gevolgd door 1 uur refluxen, wordt het reactiemengsel gesuspendeerd in een oplossing van 20 mL 37% zoutzuur in 500 mL water en dit wordt toegevoegd aan 80 mL 25% ammoniak en de oplossing wordt met stoom gedestilleerd zoals hierboven. Na het opvangen van 2 L destillaat wordt het met zoutzuur aangezuurd tot congo-rood (pH 4), verzadigd met tafelzout en geëxtraheerd met 4x200 mL ether.De gecombineerde extracten worden gedroogd met natriumhydroxide (of MgSO4), ingedampt (rotavap) en het residu wordt opgenomen in ether en grondig gewassen met natriumhydroxide. Na het drogen (natriumsulfaat) wordt het droogmiddel gefiltreerd, gewassen met 20 ml ether en de gecombineerde extracten worden ingedampt. Het residu wordt vacuüm gedestilleerd, 39 g (67% van de theorie) safrool, kokend bij 120-130 °C (20-25 mm Hg), wordt verkregen. Kleurloze en typisch ruikende olie.
MDP2P (6) (Route 1)
Safrool (1,00 g, 6,17 mmol) werd opgelost in 1 mL methanol in een peervormige kolf van 10 mL en druppelsgewijs toegevoegd aan een mengsel van palladium(II)chloride (12 mg, 68 mmol), p-benzochinon (0,85 g, 7,9 mmol), 5 mL methanol en 0,5 mL water. Het resulterende mengsel werd 3 uur geroerd en gefiltreerd. Aan het filtraat werd 10 mL 3,2 M zoutzuur toegevoegd. Het product werd geëxtraheerd met 3x 20 mL dichloormethaan en gewassen met 2x 20 mL van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, 2x 20 mL 1,3 M natriumhydroxide en 2x 20 mL pekel. De organische extracten werden gedroogd boven watervrij natrium- (of magnesium)sulfaat, gedecanteerd en het oplosmiddel verwijderd met een rotatieverdamper, waarbij een bruine olie werd geproduceerd. Opbrengst: 857 mg (78,0%).
Synthese van isosafrool (5) (route 2)
Safrool (1,40 g, 8,63 mmol) werd opgelost in een 3 M oplossing van kaliumhydroxide in 1-butanol (10 mL, 30 mmol). De resulterende oplossing werd gedurende 3 uur onder reflux verhit en afgekoeld. Aan de oplossing werd 10 mL van een 1,6 M zoutzuuroplossing toegevoegd. Het product werd geëxtraheerd met 3 x 40 mL diethylether en gewassen met 3 x 40 mL water. De organische extracten werden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gedecanteerd en het oplosmiddel verwijderd met een rotatieverdamper.Opbrengst: 1,19 g (85,0%).
Safrool (1,40 g, 8,63 mmol) werd opgelost in een 3 M oplossing van kaliumhydroxide in 1-butanol (10 mL, 30 mmol). De resulterende oplossing werd gedurende 3 uur onder reflux verhit en afgekoeld. Aan de oplossing werd 10 mL van een 1,6 M zoutzuuroplossing toegevoegd. Het product werd geëxtraheerd met 3 x 40 mL diethylether en gewassen met 3 x 40 mL water. De organische extracten werden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gedecanteerd en het oplosmiddel verwijderd met een rotatieverdamper.Opbrengst: 1,19 g (85,0%).
MDP2P (6) (Route 2)
Een oplossing met waterstofperoxide (2,0 mL, 9,9 M, 20 mmol) en mierenzuur (10 mL, 23,6 M, 240 mol) werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd in een peervormige kolf van 50 mL. Isosafrol (800 mg, 4,93 mmol) in 6 mL aceton werd aan de oplossing toegevoegd en gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. De vluchtige componenten van de resulterende oplossing werden in vacuo verwijderd, waardoor een rood residu overbleef. Het residu werd opnieuw opgelost in 10 mL methanol en 10 mL 2,8 M zwavelzuur werd toegevoegd. De resulterende oplossing werd gedurende 3 uur onder reflux verhit en afgekoeld. Het product werd geëxtraheerd met 3 x 40 mL diethylether en gewassen met 40 mL water en 40 mL verzadigde natriumbicarbonaatoplossing. De etherextracten werden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gedecanteerd en het oplosmiddel verwijderd met een rotatieverdamper. Opbrengst: 538 mg (61,2%).
Een oplossing met waterstofperoxide (2,0 mL, 9,9 M, 20 mmol) en mierenzuur (10 mL, 23,6 M, 240 mol) werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd in een peervormige kolf van 50 mL. Isosafrol (800 mg, 4,93 mmol) in 6 mL aceton werd aan de oplossing toegevoegd en gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. De vluchtige componenten van de resulterende oplossing werden in vacuo verwijderd, waardoor een rood residu overbleef. Het residu werd opnieuw opgelost in 10 mL methanol en 10 mL 2,8 M zwavelzuur werd toegevoegd. De resulterende oplossing werd gedurende 3 uur onder reflux verhit en afgekoeld. Het product werd geëxtraheerd met 3 x 40 mL diethylether en gewassen met 40 mL water en 40 mL verzadigde natriumbicarbonaatoplossing. De etherextracten werden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gedecanteerd en het oplosmiddel verwijderd met een rotatieverdamper. Opbrengst: 538 mg (61,2%).
Last edited by a moderator:
