Dekstrometamfetamin fron Dekstrometamfetamin z uporabo mravljinčne kisline in formaldehida je to mogoče ali bo to racemični metamfetamin.

[BlueDex]

Zanimalo me je, ali je mogoče iz dekstrometamfetamina izdelati dekstrometamfetamin ali bi bil racemičen. Zamisel je, da bi približno 5 do 10 % dekstrometamfetamina spremenili v dekstrometamfetamin tako, da bi dekstrometamfetaminu dodali 10 % mravljinčne kisline z rahlim presežkom, morda 11 %, in 10 % formaldehida, da bi dobili 10 % dekstrometamfetamina in omejitev dekstrodimetamfetamina. Ali je to mogoče, ali bo to racemični metamfetamin in sledovi dimetamfetamina?

tako da bo delež dekstrometamfetamina znašal 8 % do 10 %.

Dekstrodimetamfetamin omejite na 1 % ali manj.

Presežek dekstromamfetamina se uporablja za omejevanje nastajanja dekstrodimetimetamfetamina.

Torej bo to dekstrometamfetamin ali racemični metamfetamin?!

 

[Doktor Faust]

Kratek odgovor se glasi: pod reakcijskimi pogoji je skoraj nemogoče dobiti kakršno koli pomembno količino metamfetamina, če začnemo iz amfetamina. Edini produkt je N,N-dimetilamfetaminskupaj z nereagiranim amfetaminom.

Zadevna reakcija je postopek Eschweiler-Clarke, tj. izčrpna metilacija primarnih (in sekundarnih) aminov z uporabo formaldehida in mravljinčne kisline. To je stara, vendar zelo učinkovita metoda za pripravo terciarnih N,N-dimetil-alkilnih aminov.

Malo verjetno je, da bi pod temi reakcijskimi pogoji, ne glede na stehiometrijo, dobili kakršno koli pomembno količino sekundarnega amina (tj. metamfetamina). Sekundarni amini so na splošno bolj reaktivni od primarnih, zato hitro reagirajo naprej, pri čemer nastanejo terciarni amini. Poleg tega reakcija zahteva povišano temperaturo (~100oC), kar dodatno zmanjša selektivnost in možnost nastanka sekundarnih aminov.

V primeru uporabe omejenih količin mravljinčne kisline in formaldehida (vsaka količina, ki je manjša od stehiometrične) mora biti tipična sestava reakcijske zmesi takšna, kot je prikazana spodaj:

Tako se želeni produkt 3 (dekstrometamfetamin ali racemični metamfetamin) skoraj zagotovo ne bo prisoten. (Za vsako eksperimentalno analizo reakcijske zmesi je potrebna vsaj plinska kromatografija, po možnosti sklopljena plinska kromatografija z masno spektrometrijo).

Tudi če nastane nekaj metamfetamina, je zmes (1 + 2 +3) bi bilo zaradi podobnih vrelišč in drugih lastnosti (vsi trije amini so precej hlapni, kar praktično onemogoča kolonsko kromatografijo) skoraj nemogoče ločiti na preparativni ravni (npr. > 1 g). Edina izbira bi bila preparativna plinska kromatografija ali preparativna HPLC, ki sta za zadevne spojine izjemno dragi. Tako bi bil celoten poskus praktično neuporaben.


Mehanistično reakcija vključuje prenos hidrida iz mravljinčne kisline, kot je prikazano spodaj:

Vprašanje glede racemizacije je bolj zapleteno, vendar je pomembno le za terciarni amin 2. Do možne racemizacije lahko pride prek kislinsko kataliziranega ravnotežja iminov 1a in 1b, ki je prikazan spodaj. Možna je tudi transaminacija, ki vodi do ketona 4 in metilamin 5. Vse te reakcije so le možne in se verjetno ne bodo izvedle v večjem obsegu.

Zato je smiselno pričakovati, da bo N,N-dimetilamin 2 v dobrih izkoristkih kot edini produkt, verjetno z malo ali nič racemizacije.

Na splošno je za selektivno pretvorbo primarnih aminov v sekundarne (npr. amfetamin v metamfetamin) potreben drugačen sintezni pristop. Na primer redukcija sekundarnih formamidov z LiAlH4 ali DIBAL-H ali pa N-alkiliranje amidatnih anionov, pridobljenih iz sekundarnih karboksamidov, kot so formamidi, ali BOC karbonatov, ki jim sledi kisla hidroliza. Obstajajo tudi nekatere druge metode.

Metamfetamin (dextro ali racemični) se običajno ne pripravlja iz amfetamina v večjem obsegu zaradi relativne zapletenosti postopkov in nizke stroškovne učinkovitosti. Vendar pa to ni nemogoče, čeprav ne z uporabo Eschweiler-Clarkeovega postopka.

 

[BlueDex]

Tako povišane temperature pomenijo N,N-dimetildektroamfetamin 5 % in ostanek 95 % amfetamina. Šlo je le za pretvorbo 10 % dekstroamfetamina v dekstrometamfetamin. Morda bi bilo bolje uporabiti formaldehid za pretvorbo 10 % dekstroamfetamina z uporabo paladija na ogljiku in aluminijastega galinstan amalgama ter le 1 % mravljinčne kisline v inertni atmosferi ogljikovega dioksida. Moja zamisel je pretvoriti le 10 % dekstroamfetamina v dekstrometamfetamin. Torej morda 10 % formaldehida in 10 % dekstroamfetamina ter paladij na amalgamu ogljika in aluminija galinstana ter 1 % mravljinčne kisline in inertna atmosfera ogljikovega dioksida. Temperatura 30 °C in reakcijski čas 24 ur, nato pa bo morda 5 do 10 % dekstrometamfetamina. Če se lahko uporabita fenil-2-propanon in metilamin, je to lahko racemični metamfetamin. Če uporabimo cikloheksil-2-propanon in metilamin, dobimo propilheksedrin.

Monometilacija amfetaminov - [www.rhodium.ws]

 

[Doktor Faust]

Kot je bilo že pojasnjeno, vsaka različica formaldehidnega pristopa za pretvorbo dekstrometamfetamina v dekstrometamfetamin nima praktične vrednosti, čeprav se lahko pridobijo zanemarljive količine. To velja ne glede na vrsto uporabljenih reagentov/reaktantov ali njihovo relativno razmerje. Ta sklep je dokončno razviden iz obsežne objavljene literature (članki, patenti itd.), pa tudi iz dejanskih poskusov z različnimi primarnimi amini, razen s samim amfetaminom. Vendar pa ni mogoče izključiti, da so nekateri raziskovalci poskusili s to reakcijo in rezultate nekje objavili.

Prav tako je bilo že pojasnjeno, da je praktično ločevanje katere koli zmesi, ki vsebuje amfetamin, metamfetamin in N,N-dimetil amfetamin, zelo težavno. Uporaba preparativne plinske kromatografije ali preparativne HPLC bi bila verjetno učinkovita, vendar zelo nepraktična in draga. Standardna frakcijska destilacija pod znižanim tlakom ne more ločiti zmesi, ker so vrelišča vseh treh aminov zelo blizu (vsi trije imajo b.p. v območju ~200-210oC/760 mmHg ali ~90oC/15 mmHg). Načeloma je mogoče ločitev doseči s frakcionirano destilacijo s frakcionirano kolono z vrtečim se trakom, slika 1, čeprav je oprema zelo draga (glej na primer https://brinstrument.com/fractional-distillation/spinning-band-distillation).

Slika 1

Omenjene so tudi alternativne metode za pretvorbo dekstroamfetamina 1 v dekstrometamfetamin 3. Dve izmed njih sta tukaj podrobneje prikazani.

Opomba. Specifične pretvorbe, prikazane v shemah 1 in 2, niso bile eksperimentalno izvedene in naj bi potekale le po analogiji s številnimi podobnimi reakcijami, ki so bile dejansko izvedene. Čeprav je to zelo verjetno, ni nobenega zagotovila, da bodo izkoristki in zahtevani pogoji takšni, kot so prikazani. V praksi to pomeni, da bo moral vsak, ki bo izvajal sintezo, opraviti nekaj poskusov, prilagoditi reakcijske pogoje in spreminjati temperature, reakcijske čase, relativne količine reaktantov in reagentov itd.

Dobro teoretično znanje iz organske kemije in spretnost pri eksperimentalni organski sintezi sta obvezna. Potreben je tudi dobro opremljen laboratorij.

METODA 1.

Pretvorba dekstroamfetamina 1 v formamid 2, ki ji sledi redukcija formamidne karbonilne skupine v metilno skupino. Produkt je dekstrometamfetamin 3, Shema 1
Večina primarnih aminov (če niso sterično ovirani) reagira neposredno z etilformatom, pri čemer nastane ustrezni formamid. (Mehanistično je reakcija aminoliza). Na splošno se lahko karbonilna skupina karboksamidov, vključno z formamidi, reducira na metilensko skupino z uporabo različnih reducentov. Ti vključujejo LiAlH4 (litijev aluminijev hidrid), DIBAL-H (di-izobutil aluminijev hidrid), različne borane (npr. BH3) itd.
Preprost in enostaven za uporabo redukcijski reagent je mešanica natrijevega borohidrida (NaBH4) in elementarnega joda (I2) v tetahidrofuranu (THF). Prvič je bil opisan v članku, objavljenem leta 1992, in se od takrat pogosto uporablja.(https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81236-9). (Eksperimentalne podrobnosti so navedene v izvirnem članku, ki ga je mogoče prenesti s številko DOI 10.1016/S0040-4020(01)81236-9 z naslova https://sci-hub.se/. Najdemo ga tudi v številnih poznejših člankih.

Shema 1

Alternativna reagenta za redukcijo sta LiAlH4 in DIBAL-H, omenjena zgoraj. Čeprav sta zelo učinkovita, je z njima težje ravnati, sta piroforna in lahko eksplodirata v stiku z vodo, alkoholi itd. (Oba sta široko dostopna na trgu, slednji predvsem v obliki raztopine).



METODA 2, shema 2.

Nastanek, alkiliranje in cepitev derivata BOC (karbamata) dekstroamfetamina 1

Primarni amini zlahka reagirajo z mnogimi acilacijskimi sredstvi (npr. kloridi karboksilnih kislin, anhidridi itd.), pri čemer nastanejo ustrezni karboksamidi. Če uporabimo standardni reagent, znan kot BOC anhidrid, je produkt BOC karbamat. V primeru dekstroamfetamina 1je struktura nastalega karbamata naslednja 4, Shema 2. Reakcija uvajanja skupine BOC običajno poteka gladko in s skoraj kvantitativnimi izkoristki. Karbamati, kot so 4, imajo blago kisel vodik, prikazan v škrlatni barvi, ki ga je mogoče odstraniti z močnimi bazami, običajno natrijevim hidridom, NaH. Posledica tega je nastanek soli 4a, kjer je anion zmerno močan nukleofil in ga je mogoče N-alkilati z različnimi halogenimi alkani, v tem primeru z metil jodidom. N-metilirani karbamat 5 dobimo v dobrih izkoristkih. Zadnji korak je odcepitev BOC skupine, ki je reakcija, katalizirana s kislino. Poteka enostavno in zagotavlja prosto aminoskupino v obliki soli (ta splošna reakcija je dobro znana iz kemije peptidov).

V literaturi so številna poročila, da se lahko deprotoniranje in alkiliranje izvedeta z uporabo vodnega NaOH namesto NaH v brezvodnem topilu (DMF). Te reakcije potekajo pod pogoji faznega prenosa (PTC), tj. v prisotnosti kvartarnih amonijevih soli, kot sta TEBA ali TBAB, Shema 2B. Kvarterne soli se pogosto uporabljajo v stehiometričnih količinah, čeprav so pogoste tudi katalitične različice. Druga faza v reakciji je organsko topilo, ki se ne meša z vodo, običajno toluen. Na splošno je pri reakcijah PTC manjša verjetnost, da bodo zagotovljeni dobri izkoristki v tovrstnih reakcijah (če sploh, saj lahko popolnoma propadejo). Prav tako se pogosto pojavlja več stranskih produktov. Kljub temu jih je vredno poskusiti.