Låt oss klargöra en sak: det finns bara en "typ" av MDMA

[triptonaut123]

För att vara rättvis och hålla oss till ämnet finns det bara en 3,4-metylendioxymetamfetamin (MDMA). Det finns egentligen ingen annan MDMA i 100 % ren form eftersom namnet representerar en viss molekyl. Du kan argumentera allt du vill om föroreningar som påverkar effekter etc. och att syntesen är knepig, och 100% ren MDMA säljs sällan i olagliga kretsar, men det är förutom den punkt OP gör.

 

[Richardrahl]

Inkluderar du några hydrater etc.

 

[Richardrahl]

Som beskrivits tidigare är fasta former med flera komponenter av sådan natur att det finns en betydande överlappning mellan salter, kokristaller och hydrater (schema 2), vilket kan skapa svårigheter när det gäller klassificering. Med detta i åtanke är författarnas starka konsensus att kokristaller naturligt bör grupperas med salter av detta och ett antal andra skäl:
-Med tanke på att skillnaden mellan ett salt och en kokristall kanske bara är förflyttningen av en proton med cirka 1 Å, finns det någon anledning till att typen av interaktion i en fast form i själva verket ska användas för att klassificera den? Ett myrsyrasolvat av ett API skulle till exempel kunna klassificeras som ett solvat, en kokristall eller ett salt. Det är dock endast arten av interaktionen mellan de två komponenterna som avgör hur ett sådant molekylärt komplex skall klassificeras. Har denna interaktion överhuvudtaget någon relevans för farmaceutisk vetenskap och klinisk prestanda?
-Frågan om "salt cocrystal continuum" (17), som togs upp av FDA, har inte studerats tillräckligt brett eller djupt för att man ska kunna dra slutsatser om hur vanligt eller viktigt detta fenomen är. Dessutom blir frågan irrelevant om salter och farmaceutiska kokristaller grupperas tillsammans.
-I likhet med salter har kokrystaller definierade stökiometrier och liknande egenskaper för lösningsspeciering, t.ex. effekter av gemensamma komponenter (liknande effekter av gemensamma joner hos salter), multipel jonisering (API och coformer) och association (självassociation och komplexbildning).
-I likhet med salter uppvisar kokristaller en löslighetsprodukt (Ksp) och ett pHmax (som anger kokristallens termodynamiska stabilitetsregion). (18) Dessa egenskaper är av största vikt för de prestandaaspekter och analysförfaranden som kokristallerna kommer att kräva (t.ex. nivå av hjälpbildare, gemensamma komponenter) för att ge en rimlig försäkran om deras säkerhet och effektivitet.
-Det finns redan saluförda läkemedel som skulle kunna klassificeras som kokrystaller. Koffeincitrat, (19) Depakote (valproinsyrakokristall av natriumvalproat), (20) och Escitalopramoxalat marknadsförs som salter men skulle kunna klassificeras som kokristaller enligt den föreslagna definitionen.
-Polymorfism i kokristaller (olika packningsarrangemang med samma sammansättning, t.ex. karbamazepin: sackarin (21) (figur 3), piroxikam: 4-hydroxibensoesyra (11d) och hydrater av kokristaller) (22) motsäger tanken att kokristallbildare spelar samma roll som ett hjälpämne. Snarare är kokristaller nya fasta former som kan patenteras (23) och som är kända för att modulera fysikalisk-kemiska egenskaper som löslighet i båda riktningarna

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Inte jag "kartor" Under mina A-levels (Storbritanniens version av high school) valde jag att hoppa av konstkursen och börja läsa kemi. Jag hade verkligen börjat tycka om kemi under min skoltid och till slut kändes det som ett bättre alternativ för mig att studera än konst, som kändes för abstrakt - kemi är ju exakt och förutsägbart, eller hur? Det jag lärde mig under dessa år och under min efterföljande kemiexamen var dock något helt annat: vetenskapen är inte exakt och vår förståelse utvecklas ständigt. Det började likna ett obevekligt försök att placera allt mer komplexa uppsättningar runda pinnar i fyrkantiga hål.


Med detta sagt är det inte så att resultaten av människans vetenskapliga strävanden inte är häpnadsväckande och nödvändiga, eftersom de inkluderar tekniska och medicinska bedrifter. Poängen är att även dessa bedrifter är ofullkomliga; de är inte alltid helt förstådda och kan medföra risker. På samma sätt som en byggnad som vunnit pris för sin strukturella och arkitektoniska briljans kan ha okända fel och fallera flera år senare, kan ett läkemedel som visat sig vara mycket effektivt för sin målgrupp ha okända biverkningar som dyker upp efter godkännandet.


Denna bakgrund hjälper mig att förstå varför kemin för MDMA, en välkänd molekyl som först utvecklades 1912 och patenterades av Merck 1914, inte är exakt, ännu inte helt känd och fortfarande kräver detaljerade, stränga analyser och kontroller.

Och varför man inte helt enkelt lätt löses upp i vatten. Jag tror att detta sista argument också är det starkaste mot ditt fall. . Om människor inte boofade det lade det i vatten etc. etc. etc. även efter flera omkristalliseringar i flera lösningsmedel till den punkt där MDMA började se ut som rena meth-skärvor men fortfarande hade problem i vatten eller oralt. Det har en utmärkt biotillgänglighet i intervallet 60-70% flyger typ ut genom fönstret när jag omkristalliserade MDMA för att se ut som ren meth. Med mig och många andra människor var det fortfarande konstigt att det fortfarande kändes glänsande?


Vägen för en molekyl, från API i tidig fas och läkemedelsprodukt till kommersiell produkt, är därför iterativ. Det innebär ökade nivåer av förståelse kring syntesen, potentiella föroreningar, isomerer, kristallina former och fysiska egenskaper - som alla måste kontrolleras och förstås till fullo, eftersom de kan påverka läkemedlets säkerhet och farmakologi.

MDMA:s kemi är inte given och kräver expertutveckling för att nå den kommersiella standard vi behöver för att säkerställa patienttillgång och säkerhet i stor skala. Man ska dock inte förvänta sig att vi kommer att sluta lära oss om denna substans kemi; förändringar i tillverkningsprocess, skala och produktformulering kan medföra nya utmaningar och lärdomar.

MDMA:s kommersiella kemi: från forskning till patienttillgång

Skriven av Heather Clouting, M.Sc. MAPS Bulletin våren 2020: Vol. 30, nr 1 Ladda ner den här artikeln. För nästan 20 år sedan, under vårt sista år på universitetet när vi studerade för vår kandidatexamen i kemi, tyckte jag att två medstudenter och jag var rebeller för att vi föreslog att vår organiska...

kartor.org

 

[Richardrahl]

Jag vill också säga att jag inte vet skit om detta men det måste finnas något med det som andra människor förstår bättre än jag. och har grader men den ärliga sanningen tror jag att de riktiga proffsen även människor som producerar 100-tals kilo fortfarande saknar något kanske nick sand eller andra kanske vet ... men återigen MAPS har inte ens mycket mer information jämfört med mig eller andra ...

 

[Richardrahl]

Lita på mig, det är INTE så enkelt.

Det är inte särskilt komplext och löses lätt upp i vatten. Jag tror att det här sista argumentet också är det starkaste mot ditt fall. Magen kommer att bryta ner någon form av MDMA eftersom det är så lätt upplöst. Det har en utmärkt biotillgänglighet i intervallet 60-70%. Om du är så bekymrad över MDMA-polymorfism, lös upp dina saker i vatten, ingen mer polymorfism, bara MDMA-molekyler i vatten.

 

[Richardrahl]

Jag försäkrar att vi har dumpat flera olika sorters mdma i vatten, lagt till mer mdma, BOOFED det, IM/IV. Det är undermålig mdma orsakad av, föroreningar, polymorfism och liknande

 

[triptonaut123]

Jag fattar, MDMA känns inte likadant för dig, du har tagit det i nästan 40 år. Det gjorde ett nummer på din hjärna, och även om det inte gjorde det, vet du för mycket och magin är borta. Folk har pratat om att MDMA:s magi försvinner sedan 80-talet, det är inget nytt. Om jag knullar min fru i 40 år kommer det inte att vara samma sak som under den första månaden, det är ingen skam att erkänna det. Om jag tar MDMA känner jag den nästan fulla effekten, men det är ändå inte samma sak, det är något som saknas. Jag klandrar inte föreningen för det, den är helt ren, det är bara det att maskinen (min hjärna) uppfattar det annorlunda. Om jag introducerar en vän (och det har jag gjort många gånger) kommer de att få en upplevelse för livet. De kommer att prata om det om 10 år, och det vet jag att de kommer att göra, det är därför jag gör det. Men jag vet också att den känslan är borta för mig.

Detta kommer förmodligen att vara mitt sista inlägg i den här tråden, eftersom jag har en känsla av att jag pratar med en vägg här. Hitta mig ett exempel på ett vattenlösligt läkemedel som har problem med polymorfism i litteraturen. Du kommer att få det mycket svårt, det kan jag garantera dig. Och om du hittar något på den apolära sidan, vet du vad lösningen är? Ja, gör det till ett salt. Per definition har alla molekyler som intas genom att först lösa upp dem helt i vatten inga problem med polymorfism.

 

[Richardrahl]

Förlust av magi" förklarar inte problemet, eftersom den alternativa effektprofilen har upplevts av användare som är nya för MDMA, INKLUSIVE MDMA-jungfrur och användare med en kort användningshistoria. Många användare som har upplevt denna sub-par MDMA fortsätter också att uppleva traditionell MDMA från andra produktpartier utan kvalitetsförlust för upplevelsen....

Och jag säger till dig MAN JAG HAD MDMA som 100% såg ut som glas, att jag personligen omkristalliserade som ingen annan 3-4 gånger med Dh20, aceton och MEOH ... det passerar med FTIR ... sätta i vatten eller tas normalt och idk vad jag ska säga att det hade en Subpar-effekt ... Jag är säker på att det finns saker vi inte vet om. Antingen är det polymorfer som påverkar löslighet och desillusion i en vätska eller vad jag och många andra inte har någon aning om

JAG SJÄLV efter den satsen stötte på en riktigt bra sats från MDMADOTCOM och det gjorde min flickvän också. Sedan stötte jag på skräp. Jag har auctually jämfört båda dessa kristaller med FTIR

Jag har också haft mdma tillverkad av safrol från penta-tillverkning före mdmadotcom-batchen men folk behövde 300+ mg det kändes av men passerade gcms och misslyckades NMR.

Jag har också efter den 300 mg saken stött på bra partier ... idk vad det är men jag har rengjort det så att det ser riktigt bra ut, lägg i vatten etc. Och det är verkligen verkligen verkligen konstigt man ... mycket mer än vad som möter ögat

 

[Richardrahl]

Jag fattar, MDMA känns inte likadant för dig, du har tagit det i nästan 40 år. Det gjorde ett nummer på din hjärna Jag tror inte att du fattar det

För jag har haft BÅDE bra partier och dåliga partier efter 2007. Och långt in i 2021/22 har jag hittat mdma av god kvalitet. Och dålig sats efter. Det är def något till det. Vad jag inte har någon aning om. Och nej. Att sätta den riktigt rena multiomkristalliseringen FTIR-testade mdma i vatten ... hade fortfarande svaga effekter ... går Tillbaka till mdmadotcom-batch var det bra. Tillbaka till skräpprodukt var det skräp. Försöker mdmadotcom igen efter att ha försökt skräp och väntar ...

Det fungerar som förväntat

MdmaDOTCOM-batcher efter och några andra spelade det ingen roll boofed eller i vatten eller vad det bara fungerade. Ledsen att jag inte har tillgång till NMR längre för att få en bättre titt

 

[Richardrahl]

Ge mig ett exempel på ett vattenlösligt läkemedel som har problem med polymorfism i litteraturen.

ok jag bits

Konsekvenserna av Abbott Laboratories antiretrovirala läkemedel Ritonavir, som används för att behandla HIV-infektion och AIDS och problem med polymorfism, har ännu inte förståtts allmänt. Den globala läkemedelsindustrin har ännu inte i någon större utsträckning vidtagit åtgärder för att undvika polymorfism, så det är värt att upprepa historien.


År 1996 lanserade Abbott en effektiv proteashämmare på marknaden, Norvir®, som hade kostat företaget över 200 MUSD att utveckla. Läkemedlet var formulerat som en inkapslad etanol/vattenlösning. Sommaren 1998 avbröts leveranserna av läkemedlet då en ny kristallform (polymorfism) uppträdde vid en fabrik i USA och senare även vid en fabrik i Italien. Denna nya, mer termodynamiskt stabila polymorfa form hade helt andra fysikaliska egenskaper än det tidigare materialet och Abbott tvingades dra tillbaka läkemedlet från försäljning. Den nya formen klarade inte upplösningstester och fälldes ut i kapslarna. Företaget förlorade uppskattningsvis 250 MUSD i försäljning samt hundratals miljoner dollar på att försöka återvinna den ursprungliga polymorfen medan produkten var borta från marknaden. Utan tvekan var det många aidssjuka som inte fick någon hjälp av att produkten inte fanns på marknaden. Det som verkade ha hänt var att en nedbrytningsprodukt som uppstod under tillverkningen hade initierat uppkomsten av en andra kristallin form, en andra polymorf.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Polymorfismens inverkan på läkemedelstillverkningen

Med kunskap om polymorfism i läkemedelssubstansen måste forskaren inom generiska läkemedel ta fram en formulering som kan övervinna effekterna av polymorfism. Mycket vattenlösliga föreningar har ingen effekt på bioekvivalensen eftersom det första steget i biotillgängligheten för alla läkemedel är solubilisering. Den enda effekt som polymorfism kan ha när det gäller en mycket vattenlöslig förening är med avseende på tillverkningsbarhet. Det har rapporterats [1] att partikelform och pulverdensitet

Men mdma-användare har krossat det innan de går ner i vattnet...

Polymorfismens inverkan på formuleringens bioekvivalens

Som visades i ritonavirexemplet är den primära effekten av polymorfism med avseende på läkemedelsproduktens upplösning. Upplösning är en förutsättning för bioekvivalens eftersom läkemedlet först måste lösas upp innan det kan absorberas av mag-tarmkanalen [18]. I allmänhet kommer den mest stabila polymorfa formen att ha den lägsta lösligheten. Eftersom bioekvivalens är relativ biotillgänglighet bör polymorfism övervinnas med hjälp av formuleringskemi när det gäller svårlösliga föreningar.

Slutsats
Läkemedelssubstansers polymorfa egenskaper påverkar utvecklingen av generiska läkemedel och handlar om läkemedelssubstansens löslighet och läkemedelsproduktens upplösning. När förekomsten av polymorfism har identifierats genom litteraturen måste den tillgängliga läkemedelssubstansen utvärderas. Baserat på läkemedelssubstansens löslighet kan formuleringar utvecklas. När det gäller föreningar som har dålig löslighet måste formuleringen utvecklas så att polymorfismens effekt på

 

[Richardrahl]

Betydelsen av löslighet för läkemedlens biotillgänglighet

Löslighet är förmågan hos ett löst ämne att lösas upp i ett lösningsmedel så att det bildas en homogen lösning av det lösta ämnet i lösningsmedlet. Denna egenskap påverkas av temperatur och tryck[17]. Typiska vattenlösligheter anges i flera farmakopéer, bland annat i den amerikanska farmakopén (tabell 1).
Löslighet är en viktig egenskap hos läkemedel, eftersom de måste lösas upp för att kunna absorberas genom membran och nå verkningsplatsen. Följaktligen är löslighet en av de mest kritiska och viktiga parametrarna som påverkar läkemedlets biotillgänglighet, det vill säga förmågan hos ett läkemedel att vara tillgängligt i en lämplig koncentration vid verkningsplatsen, oberoende av farmaceutisk doseringsform och administreringsväg.


Löslighetsparameterns betydelse bekräftas i det biofarmaceutiska klassificeringssystemet (BCS)[24], ett vetenskapligt ramverk för klassificering av läkemedelssubstanser baserat på deras vattenlöslighet och intestinala permeabilitet[22,25]. BCS tar hänsyn till tre viktiga faktorer som styr hastigheten och omfattningen av läkemedelsabsorptionen från fasta orala doseringsformer med omedelbar frisättning: (1) upplösning, (2) löslighet och (3) intestinal permeabilitet. Enligt BCS klassificeras läkemedelssubstanser enligt följande:

• Klass 1: Hög löslighet - hög permeabilitet
• Klass 2: Låg löslighet-hög permeabilitet
• Klass 3: Hög löslighet - låg permeabilitet
• Klass 4: Låg löslighet - låg permeabilitet
  
  
  Det har faktiskt visat sig att skillnaderna mellan lösligheten hos en polymorf och en annan typiskt sett är lägre än en faktor 2[34] eller mer sällan 5 [35]. Även om en polymorf kan erbjuda en liten förbättring av lösligheten jämfört med den ursprungliga föreningen, kan denna fördel uppvägas av det faktum att den också är mindre stabil än originalet, och därmed kan det inte finnas någon fördel med att välja denna polymorf framför den ursprungliga föreningen. I själva verket tenderar metastabila och mer lösliga former att omvandlas till den mer termodynamiskt stabila formen på relativt kort tid. Närvaron av specifika hjälpämnen eller särskilda kemiska och/eller tekniska processer kan påskynda övergången till fast tillstånd[36,37]. Denna övergång kan ske i enlighet med den relativa termodynamiska stabiliteten hos metastabila former, eller påskyndas av förekomsten av frön av en polymorf i en annan, med viktiga återverkningar på klinisk praxis, vilket var fallet med ritonavir (se särskilt avsnitt).
  Solvater, även olämpligt kallade pseudopolymorfer[38], är kristallina fasta ämnen som inom kristallstrukturen innehåller antingen stökiometriska eller icke-stökiometriska proportioner av lösningsmedel. När det inkorporerade lösningsmedlet är vatten kallas solvatet för ett hydrat[27]. I allmänhet är det inte önskvärt att använda solvater för läkemedel, eftersom förekomsten av organiska lösningsmedelsrester kan vara toxisk; bestämmelser för alla organiska lösningsmedel i produkter för humant bruk fastställer specifika gränser för hur mycket daglig exponering för lösningsmedelsrester i den formulerade beredningen som är tillåten.
  Lösligheten och upplösningshastigheten för ett läkemedel kan skilja sig avsevärt för olika solvater, och i synnerhet hydrater. Viktiga översikter om farmaceutiska solvater och hydrater är de av Morris[39] och Khankari och Grant[11].
  Hydrater kan ha en snabbare eller långsammare upplösningshastighet än motsvarande vattenfria form, men oftare är de förra långsammare än de senare[40], kanske för att det finns färre ställen i läkemedelsmolekylen som är tillgängliga för interaktion med vatten under upplösningen. Ett klassiskt exempel är teofyllinanhydrat, som löses upp snabbare än dess hydratform[41,42].
  I andra fall uppvisar hydratformen en snabbare upplösningshastighet än dess vattenfria form: till exempel visade sig erytromycindihydrat uppvisa en signifikant snabbare upplösningshastighet än monohydrat- och vattenfria former[43,44].
  Glibenklamid har isolerats som pentanol- och toluensolvater, och dessa solvater uppvisade högre löslighet och upplösningshastighet än två icke-solvaterade polymorfer[45].
  Den fysiska stabiliteten hos hydrater och vattenfria former är starkt beroende av den relativa fuktigheten och/eller temperaturen i omgivningen[46,47,48], och övergångar från den ena formen till den andra sker till följd av variationer i lagringsförhållanden och/eller tekniska behandlingar[37,49].
  I synnerhet kan övergångar från vattenfri form till hydratform inträffa under upplösning vid gränssnittet mellan läkemedel och medium och kan påverka upplösningshastigheten och kanske biotillgängligheten [46].

I följande stycken redovisas flera exempel på svårlösliga läkemedel för vilka polymorfa frågor visade sig vara viktiga.

5.1. Kloramfenikolpalmitat

Ett flera decennier gammalt klassiskt exempel på polymorfismens betydelse för biotillgängligheten är kloramfenikolpalmitat, en prodrug av kloramfenikol med antibiotiska egenskaper, som utvecklades i syfte att få fram ett derivat med mer behaglig smak[64]. Kloramfenikolpalmitat finns i tre polymorfa former[65,66,70,71], den stabila formen A (biologiskt inaktiv modifiering), den metastabila formen B (aktiv modifiering) och den instabila formen C[67], som nyligen har karakteriserats fullständigt tack vare framsteg inom analysmetoderna [68,69]. Polymorf A är den termodynamiskt stabila formen, men dess absorption hos människor är betydligt lägre än för polymorf B[72], eftersom form B löses upp snabbare än form A och har mycket högre löslighet [73]. Denna skillnad i löslighet resulterar troligen i skillnaden i esterhydrolyshastighet och därmed i skillnaden i oral absorption, om man beaktar att kloramfenikolpalmitat måste hydrolyseras av tarmesteraser innan det kan absorberas [74]. Dessa resultat bekräftades också av de låga serumnivåer som uppnåddes av den stabila polymorfen A, medan den metastabila polymorfen gav mycket högre serumnivåer när samma dos administrerades[75].

5.2. Oxytetracyklin

Medan det under många år har varit känt från olika studier att patienternas blodnivåer av oxytetracyklin skilde sig åt beroende på leverantören av oxytetracyklinkapslarna [77] eller att in vitro -upplösningsprestanda för oxytetracyklintabletter skilde sig åt beroende på de olika källorna [78], har dessa skillnader först på senare tid tillskrivits förekomsten av olika polymorfer [76]. Tabletter som framställts av polymorf form A löstes upp betydligt långsammare än tabletter som framställts av polymorf B: tabletterna med polymorf form A uppvisade cirka 55% upplösning efter 30 minuter, medan tabletterna med polymorf form B uppvisade nästan fullständig (95%) upplösning vid samma tidpunkt. Ytterligare studier som karakteriserar de fysikaliska och kemiska egenskaperna hos oxytetracyklinpolymorfer skulle vara användbara, eftersom inga nya arbeten finns tillgängliga i litteraturen.

5.3. Karbamazepin

Mycket olika polymorfa former av karbamazepin, ett läkemedel som används vid behandling av epilepsi och trigeminusneuralgi, upptäcktes genom klassiska kristallisationsmetoder och karakteriserades fullständigt ur fysikalisk-kemisk synvinkel[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. På senare tid har en designstrategi för kristallteknik underlättat supramolekylär syntes av 13 nya kristallina faser av karbamazepin[90].
Även om olika studier visade att vattenfri och dihydratform av karbamazepin har liknande farmakokinetik hos människor[92], och en annan visade att det inte finns några skillnader i biotillgänglighet mellan en generisk karbamazepinprodukt och en innovativ produkt [93], rapporterades flera kliniska misslyckanden med karbamazepin [94,95]. Framför allt observerades flera problem med generiska karbamazepintabletter, som återkallades på grund av kliniska fel och förändringar i upplösningen [96]. Det föreslogs att avvikelser i kliniska parametrar och icke reproducerbart kliniskt beteende inom olika batcher och leverantörer av generiska karbamazepintabletter berodde på fuktupptag under lagring. Det är faktiskt välkänt att vattenfri karbamazepin omvandlas till dihydrat inom 1 timme, när den vattenfria formen suspenderas i vatten[91]. På senare tid har det bekräftats att den initiala upplösningshastigheten för karbamazepin var i ordningen form III > form I > dihydrat, medan ordningen på AUC-värdena var form I > form III > dihydrat. Denna diskrepans kan bero på den snabba omvandlingen från form III till dihydrat i gastrointestinala vätskor[97].

5.4. Ritonavir

Ritonavir, ett antiretroviralt läkemedel i klassen proteashämmare som används för att behandla HIV-1-infektioner, visade sig ha polymorfism som starkt påverkar lösligheten och upplösningshastigheten. Ursprungligen beskrevs endast en form, och den var formulerad som mjuka gelkapslar innehållande en molekyl i etanol/vattenlösning. Två år efter lanseringen av produkten misslyckades flera batcher med upplösningsspecifikationerna. En ny termodynamiskt stabil form II upptäcktes, men denna form fälldes ut ur lösningen och hade ~50% lägre intrinsikallöslighet än referensformen. Detta tvingade slutligen tillverkaren att återkalla den ursprungliga formuleringen från marknaden[36] och omformulera den i en oljebaserad produkt.
Med hjälp av spektroskopi i fast tillstånd och mikroskopitekniker, inklusive NMR i fast tillstånd, nära infraröd spektroskopi, pulverröntgendiffraktion och enkristallröntgen, visade sig ritonavir uppvisa konformationell polymorfism med två unika kristallgitter som har signifikant olika löslighetsegenskaper [98]. Dessutom identifierade HT-screening totalt fem former, de två välkända formerna och tre okända [60].

5.5. Atorvastatin kalcium

Atorvastatinkalcium är en hämmare av 3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA)-reduktas, med stark förmåga att sänka kolesterolhalten i blodet. Atorvastatin, den mest föredragna molekylen bland statiner, utvecklades och marknadsfördes av Pfizer under handelsnamnet Lipitor®[121] och var det mest sålda läkemedlet i USA fram till dess att patentet löpte ut 2011. Atorvastatin är instabilt och hydroxisyraformen (HF) omvandlas till en laktonform (LF), som är 15 gånger mindre löslig än hydroxisyraformen[103,104]. Denna instabilitet hos atorvastatinkalcium som leder till dålig löslighet (0,1 mg/ml) är den främsta orsaken till låg biotillgänglighet för läkemedlet efter oral administrering: den absoluta biotillgängligheten för ATC är endast 14% [105].
Minst 60 polymorfa former/solvater/hydrater har patenterats[99,100,101] och flera läkemedelsföretag håller på att utveckla eller har utvecklat generiska läkemedelsformuleringar baserade på olika polymorfa former av atorvastatinkalcium.
På grund av patentutgången tillverkar flera företag den aktiva farmaceutiska ingrediensen (API) atorvastatinkalcium, som finns på marknaden som stabil kristallin polymorf I eller amorf form. Det var inte ovanligt att verifiera förekomsten av polymorfa föroreningar i det marknadsförda atorvastatinkalciumet (API) med konsekvenser för läkemedlets biotillgänglighet och stabilitet[102].

5.6. Axitinib

Axitinib är en tyrosinkinashämmare av endotelial tillväxtfaktor som avbryter tumörangiogenesen och därmed förhindrar tillväxt av cancerceller. På grund av dess starka molekylära flexibilitet har 60 solvater, polymorfer av solvater och fem vattenfria former upptäckts[106,107,108,109]. Den kommersiella formuleringen under handelsnamnet Inlyta® innehåller den stabila vattenfria formen. Ovanligt nog ledde inte konventionella kristallisationsmetoder till upptäckten av denna mest stabila polymorf, utan den erhölls genom den ovanliga metoden att slurrya solvaten vid hög temperatur. Förståelsen av desolveringsvägen var avgörande för att erhålla den mest stabila polymorfen av axitinib[107].

5.7. Fenylbutazon

Fenylbutazon är ett potent antireumatiskt läkemedel som finns i olika polymorfa[110,111,112] och solvaterade former [113]. Olika löslighet, upplösningshastighet och oral absorption har påvisats mellan två olika polymorfa former [114].

5.8. Rifaximin

Rifaximin är ett syntetiskt derivat av rifamycin med mycket låg gastrointestinal absorption, men som ändå uppvisar ett brett spektrum av antibakteriell aktivitet[115,116,117]. Enligt den europeiska farmakopén uppvisar rifaximin kristallpolymorfism[118] och flera polymorfer (α, β, γ, δ, ε) har beskrivits [119]. Den termodynamiskt mest stabila formen, polymorf α, är den som används kommersiellt. In vitro -studier visar olika upplösnings- och löslighetshastigheter för dessa polymorfer, och in vivo-undersökningar på hundar visade olika farmakokinetiska mönster, där δ- och γ-polymorferna uppvisade den högsta systemiska biotillgängligheten [119]. Blandizzi et al [120] jämförde en generisk rifaximinformulering med märkesprodukten (den senare innehöll endast polymorf-α) och fann att de flesta PK-parametrar såsom högsta uppnådda koncentration i plasma (Cmax), area under koncentrationstidskurvan (AUC) och kumulativ urinutsöndring var signifikant högre efter administrering av generisk rifaximin. Röntgenkraftdiffraktionsanalys av den generiska formuleringen visade förekomst av både rifaximin-α och amorft rifaximin, vilket kan ha bidragit till den ökade systemiska biotillgängligheten för den generiska formuleringen.


För godkännande av ett nytt läkemedel anger riktlinjerna för läkemedelssubstanser från amerikanska Food and Drug Administration (FDA) att "lämpliga" analysmetoder måste användas för att detektera polymorfa, hydrater och amorfa former av läkemedelssubstansen och betonar också vikten av att kontrollera läkemedelssubstansens kristallform under de olika stadierna av produktutvecklingen[122].
Moderna tekniker som ss-NMR och NIR kan identifiera polymorfa former i doseringsformer (inom vissa gränser) och bör bidra till att förbättra den mekanistiska förståelsen av polymorfa former i framtida studier [123]. Snabba och lättanvända tekniker som DSC kan bestämma lösligheten hos olika polymorfer mycket snabbt och exakt [124]. Valet av kristallformer med förbättrad löslighet och biotillgänglighet är möjligt när lämpliga strategier tillämpas för att garantera läkemedelsstabiliteten under läkemedlets hållbarhetstid. Utvärderingen av kristallövergångar med hjälp av lämpliga analytiska tekniker tjänar till att förutsäga oönskade omvandlingar under läkemedelsproduktens hållbarhetstid.

 

[Richardrahl]

Upplösning och löslighet är en förutsättning för bioekvivalens eftersom läkemedlet först måste lösas upp innan det kan absorberas av mag-tarmkanalen så vi kan komma överens om det ok ok. Och om vi krossar mdma till en fin partle och gör Molly-vatten eller vad som helst bör allt i treo fungera / vara detsamma Men ...


Kristallina hydrater är en farmaceutiskt viktig typ av kristallform. Uppskattningsvis en tredjedel av de aktiva läkemedelssubstanserna kan bilda ett hydrat.27 Tillsatsen av vattenmolekyl(er) i kristallgittret förändrar läkemedelssubstansens fysiska struktur och egenskaper, inklusive förändringar av dimensioner, form, symmetri och enhetscell.28 Dessa förändringar leder till skillnader i farmaceutiska egenskaper såsom löslighet och kemisk stabilitet.28 Förändringen av den fysiska strukturen och de egenskaper som uppstår när ett hydrat bildas bör beaktas i en prediktiv modell för löslighet, men de flesta metoder för uppskattning av löslighet utgår antingen från den mest stabila vattenfria kristallformen eller tar inte hänsyn till effekterna av olika kristallformer, inklusive hydrater. Detta kan vara problematiskt med tanke på att den metastabila vattenfria formen har visat sig vara 2x, 3x och till och med 22× mer löslig än dess hydrat.29-30 Därför skulle man teoretiskt kunna förvänta sig att vattenlöslighetsberäkningar, som enbart baseras på den vattenfria kristallformen, tenderar att överskatta lösligheten för ett läkemedel som bildar ett mer stabilt hydrat i vatten.

En teoretisk modell har utvecklats för att förutsäga polymorfers löslighetsförhållande.31 Det finns dock inga modeller som tar hänsyn till ytterligare energier som förekommer i hydrater, eller hur dessa energier skulle påverka den totala lösligheten. Syftet med denna studie är därför att beskriva en matematisk modell baserad på en utvidgning av den ideala löslighetsekvationen, som på ett rimligt sätt uppskattar lösligheten hos ett hydrat. Denna modell undersöker konceptet att redovisa dehydratiseringsenergin hos den hydratiserade lösta substansen utöver den vattenfria smältenergin. Denna modell kommer att lämpa sig för att uppskatta de löslighetsskillnader som kan finnas mellan hydrat och vattenfria läkemedelsformer

 

[Mdp2p]

Den enda Mdma som finns är den på fotot som jag ska visa (jag har fler), resten är orenheter

Jag är lyckligt lottad som får vara min vän, trots att tusentals kilometer skiljer oss från konstnären som syntetiserar världens bästa Mdma

 

[Richardrahl]

Jag ser 2 eller 3 olika strukturer av kristaller av dessa kristaller som enligt min erfarenhet kan ha djupgående effekter....

Personligen skulle jag behöva se vad mer ser ut som toppen ser enhetlig ut och 1 typ eller form av mdma och den andra ser ut som en typ 2 eller 3.den övre halvan ser mer enhetlig ut än den nedre halvan. är vad jag kommer till

 

[Mdp2p]

Njut av skådespelet med världens största kristall (28g )

 

[Mr Good Cat]

Är det isform?

 

[AKWA]

Det är ett geometriskt missfoster i naturen. Ofullkomligt perfekt på alla sätt.

 

[Mdp2p]

Outcast det skulle vara en dröm att syntetisera mdma ... men jag hade en mycket, mycket dålig erfarenhet av glycidatopmk (tull) och av rädsla insisterade jag inte igen

Jag kunde syntetisera en MDMA av samma kvalitet eftersom min vän gav mig en handledning som jag har sparat i pdf. Kanske kunde jag inte göra en kristall så gigantisk som den eftersom du behöver mycket omkristalliseringskunskap för att göra ett sådant monster av kristall

Jag har trösten att vara vän med den bästa mdma-synthesizern i världen trots att den är tusentals km bort från mig

 

[Mr Good Cat]

Använde du en övermättad vattenlösning av MDMA HCl? Till vilken temperatur värmde du den?

 

[Mdp2p]

hans egna ord:


omkristallisationen var 80°C

den gigantiska kristallen odlades från initial freebase + 33% hcl-lösning

med extra H2O tillsatt

den upphettades inte

 

[Mr Good Cat]

Det var intressant. Förmodligen har jag missat något i din vetenskapliga diskussion. Kan du skicka mig länken till den här kristalliseringsmetoden, snälla?

 

[bblanco]

PURE MDMA HCL glaskristaller - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: