4,4'-Диметиламинорекс - (4,4'-ДМАР; 4-метил-5-(4-метилфенил)-4,5-дихидрооксазол-2-амин) е синтетично заместено производно на оксазолина, класифицирано като аналог на аминорекс и 4-метиламинорекс. Аминорекс е включен в Списък IV на Конвенцията на ООН за психотропните вещества от 1971 г. Новият синтетичен психостимулант 4,4'- DMAR е открит за първи път през ноември 2012 г. в Нидерландия, а след известно време се разпространява в цяла Европа. Разликите в химическата структура на двата психостимуланта се дължат на наличието на метилови групи. Така че Аминорекс няма никакви метилови групи, докато 4-метиламинорекс има 4-позиционна метилова група в оксазолиновия пръстен. Понякога по улиците го наричат "Серотони", "Петниста череша", "Петнист кръст". Той е дизайнерски ентактоген с психостимулиращи свойства. 4,4'-ДМАР има молекулна формула C11H14N2O, има два хирални центъра в оксазолиновия пръстен, което позволява образуването на 4 енантиомера. Някои други наименования на веществото включват: 4-метил-5-(4-метилфенил)-4,5-дихидрооксазол-2-амин; 4-метил-5-(р-толил)-4,5-дихидрооксазол-2-амин; 4,5-дихидро-4-метил-5-(4-метилфенил)-2-оксазоламин; [4-метил-5-(р-толил)-2-оксазолин-2-ил]амин; 4-метил-5-(параметилфенил)-2-аминооксазолин; para-Methyl-4-methylaminorex; p-Methyl-4-methylaminorex; 4-Methylaminorex; p-methyl derivative; 4,4′-Dimethylaminorex; p4-DMAR; 4-methyl-euphoria; 4-methyl-U4Euh; 4-M-4-MAR; ST; ST60; ICE; McN-822; 4-MAX.
Синтез на 4,4'-DMAR
Cis- и trans- свободни базови рацемати, получени от един и същ прекурсор 4'-метил-норефедрин с помощта на цианоген бромид за синтез на двата продукта, които са описани като безцветни и твърди вещества. Cis- и trans- свободните базови форми имат температура на топене съответно 136-138 °C и 101-103 °C, докато водоразтворимата форма на хидрохлорида има температура на топене 163-165 °C. Cis-4,4'-DMAR е бял кристален прах, който се предлага като химикал за научни изследвания в онлайн магазините за химия. Съдържанието на таблетките, които обикновено са с висока концентрация на 4,4'-DMAR, може да варира при различните продукти, тъй като те могат да съдържат веществото в различни концентрации и заедно с други вещества, които имат сходен механизъм на действие; например таблетките могат да съдържат определено количество синтетични катинони, синтетични канабиноиди, бензофурани или етилфенидати, което влияе както на кинетиката, така и на динамиката на веществото в човешкия организъм. По данни на ЕЦМНН към 2015 г. са регистрирани много случаи на опасни странични ефекти и много смъртоносни последици, свързани с употребата му.
Фармакодинамика и фармакокинетика.Синтез на 4,4'-DMAR
Cis- и trans- свободни базови рацемати, получени от един и същ прекурсор 4'-метил-норефедрин с помощта на цианоген бромид за синтез на двата продукта, които са описани като безцветни и твърди вещества. Cis- и trans- свободните базови форми имат температура на топене съответно 136-138 °C и 101-103 °C, докато водоразтворимата форма на хидрохлорида има температура на топене 163-165 °C. Cis-4,4'-DMAR е бял кристален прах, който се предлага като химикал за научни изследвания в онлайн магазините за химия. Съдържанието на таблетките, които обикновено са с висока концентрация на 4,4'-DMAR, може да варира при различните продукти, тъй като те могат да съдържат веществото в различни концентрации и заедно с други вещества, които имат сходен механизъм на действие; например таблетките могат да съдържат определено количество синтетични катинони, синтетични канабиноиди, бензофурани или етилфенидати, което влияе както на кинетиката, така и на динамиката на веществото в човешкия организъм. По данни на ЕЦМНН към 2015 г. са регистрирани много случаи на опасни странични ефекти и много смъртоносни последици, свързани с употребата му.
До този момент няма проучвания за фармакодинамичните ефекти на 4,4'-ДМАР върху човешкия организъм. След интравенозно приложение максимална концентрация на веществото се достига след 15 минути с бързо намаляване на концентрацията му в продължение на четири часа, като полуживотът е около 46,5 минути. След прилагане веществото се разпространява бързо в мозъчната тъкан и достига максималната си концентрация за 30-60 минути със съотношение мозък-плазма 24, което е свързано с доста добра липофилност (logP 5 1,5). Що се отнася до метаболизма, процесът започва с хидроксилиране, хидролиза и окислително деаминиране. Метаболитът, образуван в резултат на хидролизата, е параметризирано производно на норефедрин, който е психоактивно вещество, използвано като стимулант, деконгестант и анорексигенен агент. Този факт предполага, че метаболитът може да има сходна активност.
Освен това окислението и ароматното хидроксилиране са метаболитни пътища, характерни за амфетаминоподобните съединения. Въпреки това основният метаболит, открит както в плазмата, така и в мозъчната тъкан, е образуван чрез окисление на параметил групата на цис-4,4-ДМАР. При изследвания на 4,4'-DMAR при плъхове е установено, че цис-4,4'-DMAR е мощен освободител на дофамин, норадреналин и серотонин. Определена е кривата доза-отговор за DAT, NET и SERT, EC50=8,6 nm, 26,9 nm и 18,5 nm съответно. Изследването показа също така съотношение DAT/SERT с показател 2. По отношение на влиянието на 4,4'-DMAR върху синаптозомите на мозъка на плъх беше установено, че веществото има много по-мощна дофамин- и норадреналин-освобождаваща активност от MDMA. Интересно е, че цис-4,4'-ДМАР действа като напълно ефективен освобождаващ фактор, а в същото време транс-4,4'-ДМАР действа като блокиращ абсорбцията фактор. Свързването на 4,4′-DMAR с 5-HT2A-рецептора предизвиква някои леки халюциногенни ефекти, подобни на тези на MDMA.
При проучвания върху мишки е доказано, че 4,4'-DMAR предизвиква дозозависима психомоторна възбуда, повишено изпотяване, слюноотделяне, хипертермия, стимулирана агресия, гърчове и смърт. цис- 4,4'-DMAR е по-малко активен по отношение на ефектите на остра токсичност от своя трансформатор. Имунохистохимичният анализ определя, че острата интоксикация с това вещество предизвиква висока експресия на маркери за оксидативен/нитрозативен стрес (8-OHdG, iNOS, NT и NOX2), маркери за апоптоза (Smac/DIABLO и NF-κB) и протеини на топлинния шок (HSP27, HSP70, HSP90) във фронталната кора, което показва потенциален невротоксичен ефект на веществото. Изследванията на екскрецията в урината показват, че влошаването на физиологичните и невроповеденческите параметри може да е свързано с инхибирането на цис-4,4′-ДМАР от метаболизма при еквивалентна доза за човек от 0,486 mg/kg, което съответства на ниско ниво на токсичност, еуфорични ефекти, намаляване на апетита, повишаване на сърдечната честота и двигателната активност. Еквивалентна доза за човек 2,12 - 3,15 mg/kg съответства на средни ефекти с потенциране на стандартните ефекти на остра токсичност, които включват следните симптоми: тревожност, възбуда, безсъние, бруксизъм и др. По-високите дози 14-20 mg/kg се свързват с класическата клинична картина на остра токсичност, дължаща се на психостимуланти, състояща се от фатални нарушения на сърдечно-съдовата система и смърт.
Психомоторната възбуда, повишената спонтанна двигателна активност и моделът на "необичайна хиперактивност", наблюдавани при мишки, са класическо представяне на началните ефекти на 4,4'-DMAR. От гледна точка на фармакологията тя съвпада с повишаване на извънклетъчните нива на моноамините, особено в дорзалния и вентралния стриатум. Хипертермията след прием на 4,4'-ДМАР настъпва поради влиянието му върху 5HT2A-рецепторите. Хипертермията се потенцира от двигателната активност и повишения метаболизъм, което от своя страна увеличава риска от нежелани реакции и серотонинов синдром. Алтернативно, повишеното ниво на норепинефрин също може да е в основата на хипертермичния ефект. Механизмът му на действие води до нарушаване на загубата на топлина поради вазоконстрикция, причинена от α1AR, стимулирането на адренергичните рецептори α1 и β3 регулира митохондриалния протеин в скелетните мускули, разединявайки протеина UCP-3, което води до термогенеза. Хипертермията като цяло се счита за потенциално остър тежък страничен ефект и една от основните причини за смърт. Системното приложение на цис-4,4'-ДМАР в доза 30 mg/kg води до летален изход при 50 % от мишките. Преди смъртта настъпват тотални тонични контракции на цялата мускулатура и конвулсии. Подобни проконвулсивни свойства на това вещество може да са свързани с по-големия му афинитет и блокираща активност по отношение на SERT и моноаминовите транспортери. В проучванията на Валаванидис е установено, че при мишки, на които е прилаган 4-4'-DMAR във високи дози, се наблюдава повишена експресия на 8-OHdG, който е маркер за окислително увреждане на ДНК, както и на други подобни маркери. Този факт служи като основа за предположението за определено увреждане на организма от активни форми на азот, както и за развитието на нитрозативен стрес. Официални източници съобщават, че след несмъртоносна токсичност с 4,4'-DMAR при 14-годишно момиче концентрацията на веществото в кръвта е била 0,448 mg/l. Симптомите са включвали разширени зеници и тревожност. Що се отнася до смъртоносните случаи, има съобщения за 8 смъртни случая в Унгария, 1 смъртен случай в Полша и 23 смъртни случая във Великобритания. Концентрацията в постморталните биологични проби е варирала от 0,02 до 18, 68 mg/l в кръвта, от 5,93 до 43,9 mg/l в урината.
Клинични ефекти на 4,4'-DMAR.Освен това окислението и ароматното хидроксилиране са метаболитни пътища, характерни за амфетаминоподобните съединения. Въпреки това основният метаболит, открит както в плазмата, така и в мозъчната тъкан, е образуван чрез окисление на параметил групата на цис-4,4-ДМАР. При изследвания на 4,4'-DMAR при плъхове е установено, че цис-4,4'-DMAR е мощен освободител на дофамин, норадреналин и серотонин. Определена е кривата доза-отговор за DAT, NET и SERT, EC50=8,6 nm, 26,9 nm и 18,5 nm съответно. Изследването показа също така съотношение DAT/SERT с показател 2. По отношение на влиянието на 4,4'-DMAR върху синаптозомите на мозъка на плъх беше установено, че веществото има много по-мощна дофамин- и норадреналин-освобождаваща активност от MDMA. Интересно е, че цис-4,4'-ДМАР действа като напълно ефективен освобождаващ фактор, а в същото време транс-4,4'-ДМАР действа като блокиращ абсорбцията фактор. Свързването на 4,4′-DMAR с 5-HT2A-рецептора предизвиква някои леки халюциногенни ефекти, подобни на тези на MDMA.
При проучвания върху мишки е доказано, че 4,4'-DMAR предизвиква дозозависима психомоторна възбуда, повишено изпотяване, слюноотделяне, хипертермия, стимулирана агресия, гърчове и смърт. цис- 4,4'-DMAR е по-малко активен по отношение на ефектите на остра токсичност от своя трансформатор. Имунохистохимичният анализ определя, че острата интоксикация с това вещество предизвиква висока експресия на маркери за оксидативен/нитрозативен стрес (8-OHdG, iNOS, NT и NOX2), маркери за апоптоза (Smac/DIABLO и NF-κB) и протеини на топлинния шок (HSP27, HSP70, HSP90) във фронталната кора, което показва потенциален невротоксичен ефект на веществото. Изследванията на екскрецията в урината показват, че влошаването на физиологичните и невроповеденческите параметри може да е свързано с инхибирането на цис-4,4′-ДМАР от метаболизма при еквивалентна доза за човек от 0,486 mg/kg, което съответства на ниско ниво на токсичност, еуфорични ефекти, намаляване на апетита, повишаване на сърдечната честота и двигателната активност. Еквивалентна доза за човек 2,12 - 3,15 mg/kg съответства на средни ефекти с потенциране на стандартните ефекти на остра токсичност, които включват следните симптоми: тревожност, възбуда, безсъние, бруксизъм и др. По-високите дози 14-20 mg/kg се свързват с класическата клинична картина на остра токсичност, дължаща се на психостимуланти, състояща се от фатални нарушения на сърдечно-съдовата система и смърт.
Психомоторната възбуда, повишената спонтанна двигателна активност и моделът на "необичайна хиперактивност", наблюдавани при мишки, са класическо представяне на началните ефекти на 4,4'-DMAR. От гледна точка на фармакологията тя съвпада с повишаване на извънклетъчните нива на моноамините, особено в дорзалния и вентралния стриатум. Хипертермията след прием на 4,4'-ДМАР настъпва поради влиянието му върху 5HT2A-рецепторите. Хипертермията се потенцира от двигателната активност и повишения метаболизъм, което от своя страна увеличава риска от нежелани реакции и серотонинов синдром. Алтернативно, повишеното ниво на норепинефрин също може да е в основата на хипертермичния ефект. Механизмът му на действие води до нарушаване на загубата на топлина поради вазоконстрикция, причинена от α1AR, стимулирането на адренергичните рецептори α1 и β3 регулира митохондриалния протеин в скелетните мускули, разединявайки протеина UCP-3, което води до термогенеза. Хипертермията като цяло се счита за потенциално остър тежък страничен ефект и една от основните причини за смърт. Системното приложение на цис-4,4'-ДМАР в доза 30 mg/kg води до летален изход при 50 % от мишките. Преди смъртта настъпват тотални тонични контракции на цялата мускулатура и конвулсии. Подобни проконвулсивни свойства на това вещество може да са свързани с по-големия му афинитет и блокираща активност по отношение на SERT и моноаминовите транспортери. В проучванията на Валаванидис е установено, че при мишки, на които е прилаган 4-4'-DMAR във високи дози, се наблюдава повишена експресия на 8-OHdG, който е маркер за окислително увреждане на ДНК, както и на други подобни маркери. Този факт служи като основа за предположението за определено увреждане на организма от активни форми на азот, както и за развитието на нитрозативен стрес. Официални източници съобщават, че след несмъртоносна токсичност с 4,4'-DMAR при 14-годишно момиче концентрацията на веществото в кръвта е била 0,448 mg/l. Симптомите са включвали разширени зеници и тревожност. Що се отнася до смъртоносните случаи, има съобщения за 8 смъртни случая в Унгария, 1 смъртен случай в Полша и 23 смъртни случая във Великобритания. Концентрацията в постморталните биологични проби е варирала от 0,02 до 18, 68 mg/l в кръвта, от 5,93 до 43,9 mg/l в урината.
Според ACMD и EVCDDA желаните ефекти включват еуфория, повишена общителност и енергия, бдителност и самоувереност, докато нежеланите ефекти варират от сърцебиене, хипертермия, изпотяване, възбуда, бруксизъм, лицеви спазми, стимулация, дисфория и разширени зеници до психоза и халюцинации. Желаните ефекти на 4,4'-ДМАР включват психостимулация, която се описва като почти идентична с действието на амфетамина, но като по-слабо изразена в еквивалентни дози, което се обяснява с определен механизъм на действие и афинитет към рецепторите; изразена еуфория и апатия, подобна на тази при MDMA, но по-слабо изразена; намаляване на тревожността се регистрира след прием на ниски или средни дози от веществото; повишена емпатия и желание за общуване; подобрен контрол над тялото; будност; ефект на "изкривяване на времето", повишено либидо; ускоряване на мисълта и повишена мотивация; ефект на "напомпване на егото" при прием на средни дози, както и усещане за "унасяне" с деформация и леко изкривяване на динамични обекти; повишена издръжливост и намален апетит.
Отрицателните нежелани ефекти включват: сухота в устата, дехидратация, повишено кръвно налягане, развитие на тревожност и параноя (дори в малки дози поради специфичния механизъм на действие), ускорен сърдечен ритъм, промяна в емоциите, повишено изпотяване, нарушения на стомашно-чревния тракт със симптоми на диспепсия, нарушение на синтеза на солна киселина с промени в pH на стомаха, бронходилатация, често уриниране или невъзможност за уриниране поради спазъм, бруксизъм, временна еректилна дисфункция, мускулни спазми и конвулсии, "неспокойни крака" синдром, развитие на преходно субдепресивно състояние, нарушение на температурната регулация, неконтролируемо повишаване на телесната температура, ефект на "вибриращо зрение", психоза, поява на деперсонализация (малко вероятна), когнитивна умора, главоболие, поява на злокачествена артериална хипертония, студени крайници поради периферни съдови спазми на микроциркулаторното легло и нарушен отток на кръвта от вените, аритмия с нарушена AV проводимост, преходен коронарен спазъм, токсична енцефалопатия (при високи дози).
Отрицателните нежелани ефекти включват: сухота в устата, дехидратация, повишено кръвно налягане, развитие на тревожност и параноя (дори в малки дози поради специфичния механизъм на действие), ускорен сърдечен ритъм, промяна в емоциите, повишено изпотяване, нарушения на стомашно-чревния тракт със симптоми на диспепсия, нарушение на синтеза на солна киселина с промени в pH на стомаха, бронходилатация, често уриниране или невъзможност за уриниране поради спазъм, бруксизъм, временна еректилна дисфункция, мускулни спазми и конвулсии, "неспокойни крака" синдром, развитие на преходно субдепресивно състояние, нарушение на температурната регулация, неконтролируемо повишаване на телесната температура, ефект на "вибриращо зрение", психоза, поява на деперсонализация (малко вероятна), когнитивна умора, главоболие, поява на злокачествена артериална хипертония, студени крайници поради периферни съдови спазми на микроциркулаторното легло и нарушен отток на кръвта от вените, аритмия с нарушена AV проводимост, преходен коронарен спазъм, токсична енцефалопатия (при високи дози).
Начини на употреба и дози.
При перорално приложение чрез желатинови капсули (или чрез поглъщане на таблетки, съдържащи веществото или прах, предварително обвити в цигарена хартия, "бомбе") минималната доза 4,4′-ДМАР започва от 0,8-2,1 mg/kg. Първоначалните ефекти се описват като постепенна промяна в зрението, развитие на някои илюзии в периферията на погледа, подобряване на настроението, съпричастност, лека или умерена психостимулация. Първоначалните ефекти започват 10-20 минути след употребата и достигат своя пик за 45-60 минути с бързо изравняване. Средната доза при перорално приложение варира от 2,2 до 3,15 mg/kg. Към горепосочените ефекти се добавят по-изразена психостимулация и поява на илюзии до леки халюцинации (зрителни и слухови). Други странични ефекти включват тревожност и параноя; високата доза на веществото започва от 4 mg/kg. При интраназално приложение минималната ефективна доза на чист 4,4′-ДМАР, свързана с определени ефекти, е 0,5-0,8 mg/kg, а средната доза е 1,2-1,9 mg/kg. Високата доза на веществото, приложена интраназално, е 2,5 mg/kg и повече.
Специални инструкции и взаимодействия.
Не се препоръчва употребата на 4,4′-ДМАР заедно с антагонисти на витамин К, антидепресанти, клонидин, b-блокери (с изключение на симпатикомиметично действие), хипертонични средства, халогенирани анестетици, алкохол и антиконвулсанти. Също така не се препоръчва съвместната употреба на това вещество с антибактериални лекарства от групата на аминогликозидите, тетрациклини и макролиди. Абсолютните противопоказания за употреба на 4,4′-ДМАР включват тежка съдова атеросклероза, всяко симптоматично сърдечно-съдово заболяване, курс на МАОи (и 14 дни след последния прием на лекарство от тази група), глаукома, хипертиреоидизъм.
След употреба е препоръчително да се проследяват кръвното налягане, пулсът и телесната температура на всеки час. Абсолютно необходимо е да се възстанови водно-електролитният баланс. За тази цел се използва хлоридно-бикарбонатно-натриева вода в обем около три литра в рамките на 24 часа. Ако е невъзможно да се изпразни пикочният мехур, се препоръчва да се вземе топла вана, да се изпие спазмолитично средство. С превантивна цел 24 часа преди акта на употреба е необходимо да се започне прием на курс от инхибитори на протонната помпа, магнезиеви препарати (за предпочитане комбинация от аспаргинат и оротат), аскорбинова киселина в доза 500 mg дневно и да се продължи приемът на тези лекарства поне 5 дни след акта на употреба. Интраназалната употреба винаги е свързана с увреждане на лигавиците. За да се намалят рисковете от развитие на последствията, е необходимо да се промива носът с леко наситен физиологичен разтвор на всеки 30 минути с превантивна цел, да се извършват дихателни упражнения с актове на принудително издишване, да се използват билкови препарати, които включват такива компоненти като жълта горчивка, пролетна иглика, ацетоза, киселец, черен бъз, върбинка (Verbena officinalis).
Специални инструкции и взаимодействия.
Не се препоръчва употребата на 4,4′-ДМАР заедно с антагонисти на витамин К, антидепресанти, клонидин, b-блокери (с изключение на симпатикомиметично действие), хипертонични средства, халогенирани анестетици, алкохол и антиконвулсанти. Също така не се препоръчва съвместната употреба на това вещество с антибактериални лекарства от групата на аминогликозидите, тетрациклини и макролиди. Абсолютните противопоказания за употреба на 4,4′-ДМАР включват тежка съдова атеросклероза, всяко симптоматично сърдечно-съдово заболяване, курс на МАОи (и 14 дни след последния прием на лекарство от тази група), глаукома, хипертиреоидизъм.
След употреба е препоръчително да се проследяват кръвното налягане, пулсът и телесната температура на всеки час. Абсолютно необходимо е да се възстанови водно-електролитният баланс. За тази цел се използва хлоридно-бикарбонатно-натриева вода в обем около три литра в рамките на 24 часа. Ако е невъзможно да се изпразни пикочният мехур, се препоръчва да се вземе топла вана, да се изпие спазмолитично средство. С превантивна цел 24 часа преди акта на употреба е необходимо да се започне прием на курс от инхибитори на протонната помпа, магнезиеви препарати (за предпочитане комбинация от аспаргинат и оротат), аскорбинова киселина в доза 500 mg дневно и да се продължи приемът на тези лекарства поне 5 дни след акта на употреба. Интраназалната употреба винаги е свързана с увреждане на лигавиците. За да се намалят рисковете от развитие на последствията, е необходимо да се промива носът с леко наситен физиологичен разтвор на всеки 30 минути с превантивна цел, да се извършват дихателни упражнения с актове на принудително издишване, да се използват билкови препарати, които включват такива компоненти като жълта горчивка, пролетна иглика, ацетоза, киселец, черен бъз, върбинка (Verbena officinalis).
Нисък риск при съвместна употреба с 4,4'-ДМАР (или усилване на ефектите на 4,4'-ДМАР): N2O, MDMA, амфетамин, кокаин и други психостимуланти.
Висок риск при съвместна употреба с 4,4'-DMAR: DOx, NBOMes, 2C-T-x, 5-MeO-xxT, DXM, PCP.
Изключително висок риск при съвместна употреба с 4,4'-DMAR: αMT, трамадол, МАОи, гъби, LSD, DMT, мескалин, 2C-x, канабис, кетамин, MXE, кофеин, алкохол, GHB/GBL, опиоиди.
Last edited by a moderator: