Синтез на анилеридин (леритин)

[G.Patton]

Въведение

Анилеридинът (търговско наименование: леритин) е синтетично аналгетично лекарство и е член на пиперидиновия клас аналгетични средства. Той се различава от петидина (меперидин) по това, че N-метиловата група на меперидина е заменена с N-аминофенетилова група, което повишава аналгетичната му активност.

Анилеридин вече не се произвежда в САЩ и Канада. От 2014 г. анилеридинът е в Списък II на Закона за контролираните вещества от 1970 г. на САЩ като ACSCN 9020 с нулева обща производствена квота. Коефициентът на превръщане на свободната основа за солите включва 0,83 за дихидрохлорида и 0,73 за фосфата. Той също така е под международен контрол съгласно договорите на ООН.

Съдържащ две амино в молекулата на използваните суровини р-аминофенил етамин (6 ) от настоящото изобретение, всичко това със сулфонат (5), настъпва реакция на затваряне на пръстена, която трябва да бъде показана по-долу, реакционният продукт се състои от: целевият продукт (7 ), който алкиламинът на p-аминофенил етамина (6) и сулфонатът (5) реагират; страничният продукт (8), който ароматен амин на p-аминофенил етамина (6) и сулфонатът (5) реагират; страничният продукт (8), който алкиламинът на p-аминофенил етамина (6 ) и ароматният амин реагират със сулфоната (5).

Настоящото изобретение изследва температурата на реакцията на гореспоменатата реакция на затваряне на пръстена, времето на реакцията, консумацията на p-аминофенил етамин (6 ) и консумацията на алкали чрез условен експеримент за филтриране, избягва генерирането на странични продукти. Установено чрез експеримент с условно филтриране: температурата на реакцията на гореспоменатата реакция на затваряне на пръстена трябва да бъде между 120-140 °C, когато температурата на реакцията е 100 °C, не само, скоростта на производство на целевото съединение (4) е по-ниска в реакцията, (надвишава 140 °C) и води до увеличаване на страничния продукт ( 8 ), когато температурата на реакцията е по-висока; Потреблението на р-аминофенил етамин (6 ) трябва да е между 3 и 5 пъти по-голямо от потреблението на сулфонат (5), а потреблението на р-аминофенил етамин (6) очевидно намалява по-ниско от добива на целевото съединение по време на реакцията 3 екв. м. (4) и потреблението на р-аминофенил етамин (6 ) не може значително да подобри продуктивността повече от 5 екв. м.

Алкалите са третичен амин, пиридин, ДМАП, 1,8-диазабицило-11-въглерод-7-ален, натриев карбонат, натриев бикарбонат, сол на пелин или салерат.

Разтворителят е етер, пропилов етер, изопропилов етер, бутилов етер, изоамилов оксид, хексилов етер, етилов винилов етер, бутилов винилов етер, метилфеноксид, фенил етил етер, бутил фенилат, фенил етер с амилна група, етил бензилов етер, дибензилов етер, диокси, триоксан, тетрахидрофуран (THF), гликол диметил етер, етиленгликол диетил етер, етиленгликол дибутил етер, N, динетилформамид, N, N-диетилформамид, диметилсулфоксид (DMSO), ацетонитрил, метилформиат, етилформат, пропилформат, бутилформат, тетрилформат, пентилформат, метилацетат, етилацетат, пропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат, пентилацетат, метил пропионат, етил пропионат, пропил пропионат, бутил пропионат, изобутил пропионат, амил пропионат, метилен дихлорид, хлороформ, тетракол феникс, монохлоретан или 1,2-етилен дихлорид.

Оборудване и стъклария.

• 150 мл и 100 мл колба с форма на круша;
• 500 mL затворен стоманен реактор [можете да използвате бутилка от шампанско с дебели стъклени стени];
• Магнитна бъркалка с нагревател;
• ~10 L балон с азот (N2) или аргон (Ar) (1 atm);
• Стойка за реторта и скоба за закрепване на апаратурата;
• Комплект засветкавичнахроматография;
• Ротационна машина;
• колба на Бюхнер и фуния [за малки количества може да се използва филтър на Шот];
• Възвратен кондензатор;
• Стъклена пръчка и шпатула;
• Източник на вакуум;
• 100 ml x3; 50 ml x2 Чаши;
• Вана на Девар;
• Твърд CO2 (сух лед);
• Изпратете вана;
• 250 мл х2 колби Ерленмайер;
• Стъклена пръчка и шпатула;
• Лабораторен термометър (-50 °C до 200 °C) с адаптер за колба;
• Разделителна фуния от 500 ml;
• 100 mL фуния за капково напояване.

Реагенти.

• Диизопропиламин 3,30 mL, 24 mmol (2);
• Тетрахидрофуран (THF) 120 mL, безводен;
• n-бутил литий 10 ml 2,4 mol/l, 24 mmol;
• Бензилов цианид 1,17 g, 10 mmol (1);
• Етанал 1,06 g, 24 mmol (3);
• Метилсулфонилхлорид 2,74 g, 24 mmol (4);
• Дестилирана вода, 121 ml;
• Етилен дихлорид (CH2Cl2), 400 mL;
• Акваразтвор на натриев хлорид (NaCl) ~200 mL;
• Натриев сулфат (Na2SO4) или магнезиев сулфат (MgSO4);
• тетрахидрофуран (THF) 100 ml;
• Триетиламин (Et3N) 17,6 ml, 145 mmol;
• p-аминофенил етамин (6 ) 12,0 g, 88,2 mmol;
• Етанол (EtOH) 10 mL;
• Сярна киселина 3 mL (H2SO4) конц,
• Воден разтвор на калиев карбонат (K2CO3);
• Етилацетат (AcOEt) 50 mL.

Етилов естер на 1-(р-аминофенетил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилна киселина:
Температура на кипене: 491,5±45,0 при 760 mm Hg;
Температура на топене: 83 °C;
Молекулно тегло: 352,47 g/мол;
Плътност: 1,1±0,1 g/mL;
CAS номер: 144-14-9.

Процедура

Метилсулфонова киселина-3-цианогрупа-3-фенил пентадиестер (5)

Диизопропиламин (3,30 ml, 24 mmol) (2) се разтваря в 20 ml безводен тетрахидрофуран (THF) в 150 ml крушовидна колба, охлажда се в инертна атмосфера (Ar или N2) при -30 °C, добавя се 2,4 mol/L n-бутил литий (10 ml, 24 mmol) на капки, реагира 0.5 h; Добавя се бензилов цианид (1,17 g, 10 mmol) (1), продължава се реакцията с разбъркване 0,5 h; Етаналът (1,06 g, 24 mmol) (3) се добавя на капки, времето на реакцията е 0,5 h; Метилсулфонилхлорид (2,74 g, 24 mmol) (4) се добавя на капки, продължава се реакцията с разбъркване 0,5 h.5 h; Бавно се повишава до 0 °С на реакцията в продължение на 1 h, добавя се 1 mL вода, която прекратява реакцията; Към тетрахидрофуран (THF) се добавят 50 mL метилен дихлорид и 20 mL вода и се екстрахира, водната фаза се екстрахира отново с 50 mL метилен дихлорид; Обединяват се органичните фази, промиват се със солен разтвор, изсушават се с безводен натриев сулфат, филтрират се и се получава бяло твърдо вещество, добив 65% след концентриране през хроматографска колона със силикагел.

Междинен продукт пиперидин (7) и страничен продукт пиперидини (8)
Сулфонат (5) (10,6 g, 29,4 mmol) се разтваря в 100 mL THF, добавя се Et3N (17,6 mL, 145 mmol) и p-аминофенил етамин (6) (12,0 g, 88.2 mmol), загрява се до 120 °С, реакцията продължава 20 h в затворен реактор; реакцията се спира, охлажда се до стайна температура, разтворителят се изпарява, добавят се 200 mL метилен дихлорид (CH2Cl2) и 100 mL вода, сместа се екстрахира, водната фаза се екстрахира отново със 100 mL метилен дихлорид; органичните фази се сливат, промиват се със солен разтвор, изсушават се с безводен натриев сулфат, филтрират се и се разделят, за да се получи пиперидин (7 ) 38. 20 g, добив 91,5 % след концентриране през хроматографска колона със силикагел; Друг продукт (8) 80,42 g.

Етилов естер на 1-(р-аминофенетил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилна киселина (анилеридин) (9)
Пиперидин (7 ) (1,98 g, 6,5 mmol) се разтваря в 10 ml етанол, охлажда се до 0 °C, добавят се 3 ml H2SO4 conc. на капки, реакция на разбъркване 0.5 h в крушовидна колба от 100 ml; реакцията се затопля с обратен хладник, реакцията продължава 10 h; понижава се до стайна температура, реакционният разтвор се излива в студен воден разтвор на K2CO3, до pH 10, екстрахира се със 100 mL етилов ацетат и още веднъж с 50 mL; органичните фази се сливат, промиват се със солен разтвор, изсушават се с безводен натриев сулфат, филтрират се и се разделят, за да се получи анилеридин 41,85 g (9), добив 80,6 % след концентриране през хроматографска колона със силикагел.

 

[1thejew1]

Това е злато, след като се върна на компютъра си, ще трябва да дойда да споделя част от моята информация Имам хиляди патенти и видеоклипове, книги и т.н. Вероятно едно от най-големите хранилища, но голяма част от тях са само полуподредени за съжаление