Зада отговорим на въпроса, трябва да определим някои динамични характеристики на рецепторите и съответните ефекти.
Установено е, че след еднократно приложение на класически психеделици се наблюдава масивна и продължителна десенсибилизация на 5-HT2a рецепторите, което води до явлението тахифилаксия - значително намаляване на изразеността на ефекта при повторно въвеждане на лекарството. Това обаче изглежда не е достатъчно специфично, тъй като има и други вещества, които предизвикват масивна десенсибилизация/интернализация на рецепторите (напр, СВ1 агонисти).
Фокусът на вниманието се измества към фармакодинамиката: класическите психеделици въздействат върху серотонинергичната система, която от своя страна регулира както тоничните, така и фазовите режими на разтоварване на допаминергичните неврони в областта на вентралната шапка, както и модулира работата на допаминовите синапси в съседното ядро.
Доказано е, че ако към свойството "потискане на обратното захващане на допамина" се добави и това на обратното захващане на серотонина, то потенциалът за пристрастяване и възможността за злоупотреба се намаляват няколко пъти. Мисля, че това е доста утилитарно наблюдение, както за практикуващите наркомани, така и за хората, занимаващи се с разработване на лекарства. Учудващо е, че в нито едно ръководство за лечение на химическа зависимост не се споменава употребата на SSRI или серотонинови релаксатори, а това е жалко.
Продължаваме нататък. Както е известно, различните подтипове серотонинови рецептори имат различен ефект върху нивата на допамин в nAcc (прилежащото ядро) и следователно имат различен ефект върху поведението, свързано с търсенето на наркотици, и върху подсилващите им свойства.
5-HT2a увеличава освобождаването на допамин и засилва пристрастяването към психоактивното вещество. Като се има предвид горепосоченият факт, възможно е да се предотврати пристрастяването или предварително (чрез намаляване на плътността на 5-HT2a рецептора, напр. с антипсихотик), или да се блокира рецепторът или да се спре собствената/вътрешната му активност с помощта на обратен агонист като епливансерин. Това е много важен и тънък момент. Механизмите на нарушаване на зависимостта от наркотици все още се изучават, няма идеални подходи за предотвратяването им. Възможно е обаче 5-HT2a действително да е замесен. Приемът на катансерин значително намалява степента на възстановяване (провокиране на срив при определени условия), точно както алкохоликът се срива при вида на бутилка алкохол.
5-HT2b. Има малко данни за този рецептор, още по-малко за селективното му активиране. Вярно е, че има едно съединение, 6-APB, което е емпатоген, чиито ефекти са подобни на тези на MDMA. То има афинитет към 5-HT2b 100 пъти по-висок от този към 5-HT2a и 5-HT2c. Според доклади на bluelight.org и erowid.org не са наблюдавани особен глад или физическа зависимост от него.
Накрая, главният гост на програмата за борба с наркотиците, 5-HT2c! Селективните агонисти на този рецептор намаляват желанието, самовнушението и други ефекти на пристрастяващите вещества и на пазара вече има такива герои - лоркасерин.
Това анорексично лекарство има мощен антипристрастяващ потенциал, а бонусът е, че улеснява визуализирането на тапетите за пси-транс
5-HT2c, като активира ГАБАергичните интерневрони във VTA, потиска изстрелването на DA невроните, всичко това е достатъчно прозаично, но това не е всичко. Дори ако допаминът достигне до nAcc, намиращият се там рецептор 5-HT2c чрез вътреклетъчна сигнализация инхибира фосфорилирането на DARPP-32, а това е много важен аспект на вътреклетъчното преустройство при пристрастяването. За съжаление или за щастие, допаминът не спада в дорзалния стриатум от активирането на 5-HT2c.
Нашата фундаментална схема за усилване nAcc-VTA има своя собствена обратна връзка. Тя се състои от т.нар. средни шипови неврони, които изпращат своите GABAergic "пипала" обратно към DA невроните на VTA. 5-HT2c ги активира, но D1 рецепторът ги блокира. Изводът е прост: когато стимулантите увеличават нивата на допамин в nAcc, те нарушават/прекъсват/повреждат цикъла на отрицателна обратна връзка, като по този начин значително увеличават потенциала за клетъчно обучение. Позволете ми да напомня на биокадрите, че суперноотропите се намират в плоскостта на изместените агонисти на D1 рецептора, каквито обаче има в изобилие в други ключови области на обучението, като хипокампуса.
Друга електрофизиологична точка, предшестваща психостимулантите и 5-HT2c агонистите, е промяната на клетъчната възбудимост чрез въздействието върху калиевите канали K.v1.x
Какъв е отговорът на днешния въпрос?
Класическите психеделици наистина имат антипристрастяващи свойства, но какво да кажем за селективните 5-HT2a агонисти - помислете сами.