Канабисът е познат на човечеството от повече от 4 хил. години и се използва за медицински и развлекателни цели. Първият канабиноид - канабидиолът, е открит в края на XIX в., а в края на XX в. са открити канабиноидните рецептори (СВ1 и СВ2) и се оформя понятието ендоканабиноидна система. Днес две синтетични лекарства - дронабинол и набинол, са разрешени за употреба в медицината. Марихуаната постепенно се легализира в различни части на света. Изследователите научават, че ендоканабиноидите и техните рецептори участват в почти всеки физиологичен и патологичен процес. Именно тази повсеместност на ендоканабиноидната система, система, която почти сложи край на използването на нейните антагонисти при пациенти със затлъстяване. Ендоканабиноидната система (ЕКС) на човешкия организъм в опростен вид се състои от ендоканабиноиди, ензими за техния синтез и разграждане, СВ1 и СВ2 рецептори.
Ендоканабиноидите са производни на полиненаситени мастни киселини, които се образуват в клетката "при поискване" от фосфолипидите на клетъчната мембрана и действат автокринно или паракринно върху ендоканабиноидните рецептори. Най-изследваните канабиноиди са анандамид (N-етаноламид на арахидоновата киселина, AEA), глицеринов етер на арахидоновата киселина или 2-арахидоноглицерол (2-AG). Анандамидът се образува от N-ацилфосфатидилетаноламин (NAPE) чрез N-ацетилтрансфераза и NAPE-PLD. Тези ензими се намират в стомашно-чревния тракт и централната нервна система. 2-AG се произвежда по време на хидролизата на диацилглицерола от DAG-липазите алфа и бета. Съществуват и други начини за производство на анандамид и 2-AG.
Основните рецептори на ендоканабиноидната система са СВ1 и СВ2, които се свързват не само с ендоканабиноиди, но и с фитоканабиноиди (Δ9-тетрахидроканабиол - основен компонент на марихуаната и канабидиола) и синтетични канабиноиди(набилон). Канабиноидите обаче действат и върху други рецептори:
1.CB1R: те се намират в мозъка, отговорни са за антиноцицептивното действие, когнитивната функция и нарушенията на паметта. Това са предимно пресинаптични рецептори в следните структури на централната нервна система: обонятелна луковица, мозъчна кора, хипоталамус, хипокампус, стриатум, малък мозък. Откриват се и в постсинаптичните мембрани, в астроцитите. В много по-малки количества те се намират в сърдечния мускул, кръвоносните съдове, стомашно-чревния тракт, репродуктивните органи, мускулите, костите и кожата. CB1Rs са свързани с Gi и чрез каскадата PKA намаляват освобождаването на невротрансмитери и намаляват активността на MAPK пътя. Някои CB1Rs са свързани с Ca2+канали и Kir канали или стимулират NOS.
2.CB2: те се намират главно в клетките на имунната система и хемопоетичните клетки, както и в клетките на периферните тъкани: черен дроб, ендокринната част на панкреаса, кости, неврони и микроглия. Една от функциите им е потискане на освобождаването на цитокини.
3. Капсаицинов рецептор TRPV1: носи се от първични аференти и периваскуларни неврони. Ефекти: локална вазодилатация, провъзпалителен ефект, кардиопротективен и антихипертензивен ефект. Регулира освобождаването на субстанция Р и ген-калцитонин пептид (CGRP).
4. PPARs, G-протеин-свързан рецептор 55 (GPR55), никотинови рецептори, 5-HT3 и A2A аденозинови рецептори.
Ендоканабиноидите действат алостерично върху 5-HT2 рецептори, 5-HT3 рецептори, α1-адренергични рецептори, M1 и M4 мускаринови рецептори и AMPA GLUA1 и GLUA3 глутаматни рецептори. Свързването с горепосочените рецептори медиира ефектите на ендоканабиноидите: аналгетичен; спазмолитичен; имуносупресивен; противовъзпалителен; антиалергичен; седативен; нормотичен; орексигенен; антиеметичен; намаляване на вътреочното налягане; бронходилатация; невропротективен; противотуморен; антиоксидантен; тахикардия и сухота в устата. Разграждането на анандамида и 2-AG става чрез обратното поемане на ендоканабиноидите от клетката и тяхната хидролиза от ензими: анандамид - хидролаза на амидите на мастните киселини, 2-AG-моноацилглицерол-липаза. 2-AG може също да се окислява от циклооксигеназа-2, за да образува биологично активни глицеролови естери на простагландините.
Хиперактивирането на ендоканабиноидната система може да е връзка между затлъстяването и свързаните с него заболявания. Хиперактивирането на ЕКС се открива както в хипоталамуса, така и в периферните тъкани, включително черния дроб и мастната тъкан. В централната нервна система ендоканабиноидите изпълняват функцията на ретроградни невромодулатори, което включва инхибиране на освобождаването на възбуждащи и инхибиторни невротрансмитери на чрез пресинаптични СВ1 рецептори. По този начин те модулират невронната активност, включително в частите на мозъка, отговорни за регулирането на енергийния баланс: хипоталамуса, мозъчния ствол, кортиколимбичната система - nucleus accumbens (NAc) и вентралната тегментална зона (VTA).
Доказано е, че орексигенният или анорексигенният ефект на ендоканабиноидите зависи от свойствата на неврона, върху който са разположени пресинаптичните СВ1 рецептори. Въпреки това орексигенният ефект на агонистите на СВ1 рецепторите върху организма като цяло показва преобладаващо инхибиране на глутаматергичните синапси. Ендоканабиноидите информират за мигновени промени в енергийния баланс, тъй като се синтезират "при поискване". Концентрацията им в мозъчните структури се увеличава по време на гладуване и намалява, когато нуждата от храна е задоволена. Директното инжектиране на AEA и 2-AG в хипоталамуса или NAc на плъхове увеличава консумацията на храна и разтвор на захароза чрез CB1R-зависим механизъм. Също така канабиноидната система регулира апетита по пътя на лектина в хипоталамуса. Лептинът намалява приема на храна чрез увеличаване на освобождаването на намаляващи апетита невропептиди и потискане на освобождаването на фактори, които стимулират глада. Намаляването на нивата на лептина съвпада с увеличаването на нивата на ендоканабиноидите в хипоталамуса. Лептинът потиска синтеза на ендоканабиноиди, намалявайки вътреклетъчния калций, и потиска СВ 1-зависимото активиране на невроните, експресиращи меланин-концентриращ хормон, в латералния хипоталамус. Ефектът на лептина обаче се проявява само когато се активира ECS, в противен случай (когато генът за СВ1 рецептора е нокаутиран) лептинът не намалява апетита при мишки.
Съществува антагонизъм между лептина и глюкокортикоидите по отношение на регулирането на синтеза на ендоканабиноиди в паравентрикуларното ядро (PVN). Глюкокортикоидите предизвикват медиирано от ендоканабиноидите бързо инхибиране на синаптичната възбуда в PVN чрез мембранния рецептор, което позволява бързото намаляване на секрецията на хипоталамичните хормони. Лептинът блокира синтеза на ендоканабиноиди, който се задейства от глюкокортикоидите. ЕСС и грелинът регулират енергийния баланс заедно. Действието на грелина изисква появата на AMPK в PVN, което се предизвиква от активирането на CB1 рецепторите. АЕА стимулира синтеза и секрецията на грелин в стомаха на плъх. При хора с нормално тегло храненето за удоволствие е свързано с повишени нива на грелин и 2-AG.
Канабиноидите засилват усещането за удоволствие от храненето, като увеличават освобождаването на допамин в NAc. Вероятно активирането на допаминергичните неврони на VTA се осъществява чрез действието на ендоканабиноидите върху CB1 рецепторите в глутаматергичните терминали, които инхибират GABAergic невроните, експресирани от NAc към VTA, и по този начин дезинхибират допаминергичните неврони във VTA. Вкусовите усещания се обработват в парабрахиалното ядро (PBN) и nucleus tractus solitarii (NTS), където се интегрират със сигналите от стомашно-чревния тракт. Обработената информация определя количеството консумирана храна и интервалите между храненията. Чрез стимулиране на CB1 рецепторите в PBN ендоканабиноидите увеличават консумацията на вкусна храна.
Повишаването на консумацията на храна се постига чрез увеличаване на концентрацията на ендоканабиноидите, активиране на СВ1 рецепторите в аксонните терминали на обонятелната кора и инхибиране на гранулираните клетки в обонятелната луковица, което повишава чувствителността към приятни миризми. Ендоканабиноидните рецептори се колокализират със сладките рецептори върху папилите на езика и засилват удоволствието от сладката храна. Няма доказателства, че ефектът на ендоканабиноидите върху вкуса и мириса играе роля в патогенезата на затлъстяването. В патогенезата на затлъстяването се наблюдава и повишена регулация на СВ1 рецепторите. Интересно е, че мишки с нокаут на CB1 рецептори са устойчиви на алиментарно затлъстяване. Те имат повишена активност на симпатиковата нервна система, повишено окисление на липидите и термогенеза; повишени нива на ендоканабиноиди в плазмата и слюнката. Доказано е, че плазмените нива на ендоканабиноидите са повишени при пациенти със затлъстяване и диабет тип 2 и корелират със степента на инсулинова резистентност, индекса на телесна маса, обиколката на талията и масата на висцералните мазнини. Предлага се тези стойности да се използват като маркери за разпределението на белите мазнини и инсулиновата резистентност за прогнозиране на отговора към лечението. Въпреки това клиничното приложение все още е далеч: методите за изолиране и измерване на концентрацията на ендоканабиноидите не са стандартизирани; не са установени референтните нива и връзката на възрастта, пола и наличните заболявания с техните стойности.
Хиперактивацията на канабиноидната система се отразява в промяна на енергийния метаболизъм в различни органи:
1. Активирането на СВ1 рецепторите в изолирани миши адипоцити води до стимулиране на синтазата на мастните киселини и липопротеиновата липаза и до инхибиране на AMPK. Увеличава се експресията на гените за диференциация на адипоцитите (PPAR), нарушава се митохондриалната биогенеза;
2. Активирането на CB1 рецепторите в хепатоцитите води до намаляване на фосфорилирането на AMPK и нейната активност. Увеличава се експресията на ацетил-КоА-карбоксилаза-1 (ACC1) и синтеза на мастни киселини (FAS), увеличава се синтезът на de novo мастни киселини и се развива чернодробна стеатоза. Настъпва повишена регулация на инхибиращото фосфорилиране на субстрата на инсулиновия рецептор (IRS) и инхибиращо дефосфорилиране на инсулин-активираната протеин киназа В (PKB), последвано от задействане на стреса на ендоплазмения ретикулум. Доказано е, че рецепторът CB2 участва в патогенезата на чернодробната стеатоза;
3. Активирането на рецепторите CB1 в скелетните мускули потиска окислението на глюкозата и мастните киселини и митохондриалната биогенеза, намалява базовия и инсулинозависимия глюкозен транспорт, намалява чувствителността на тъканите към инсулин по пътищата PI3-киназа/PKB и Raf-MEK1/2-ERK1/2, което може да доведе до инсулинова резистентност;
4. Активирането на CB1R върху бета-клетките на панкреаса рекрутира фокални адхезионни кинази (FAK). Нейното действие води до възстановяване на цитоскелета; настъпва екзоцитоза на везикули с инсулин, предизвиква апоптоза на бета клетките и подпомага инфилтрацията на островчетата от макрофаги и възпалението, което води до диабет тип 2.
Лечение на метаболитно разстройство и затлъстяване чрез намаляване на тонуса на канабиноидната система.
За намаляване на активността на ЕКС при пациенти със затлъстяване се предлагат антагонисти на ЕКС и промени в начина на живот:
1. Неселективни CB1 рецепторни блокери;
2. Селективни блокери на периферните СВ1 рецептори ("Съединение 2р", "Съединение 10q");
3. Алостерични антагонисти на СВ1 рецепторите ("хемопресин", "прегненолон", "ORG27569" и "PSNCBAM-1").
4. Неутрални агонисти (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. CB2 рецепторни агонисти (JWH-133, JWH-015);
6. Неселективни агонисти на рецепторите CB1 и CB2 (URB447);
7. Модулатори на други рецептори (TRPV1, GPR55);
8. Инхибитори на ензими, участващи в синтеза на ендоканабиноиди;
9. Диета с високо съдържание на омега-3 и омега-6 мастни киселини.
Първият одобрен от клинични изпитвания блокер на CB1R, използван за лечение на затлъстяване, е римонабант (SR141716A). В Европа той се продава от 2006 г. насам под името Acomplia. Често е наричан CB1R антагонист, но всъщност е обратен агонист. Данните от многонационални клинични изпитвания на римонабант при пациенти със затлъстяване (Rimonabant in Obesity, RIO), а именно RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America и RIO-Diabetes, показват ефективността на римонабант при намаляване на теглото и редуциране на сърдечносъдовите рискови фактори. Последното се дължи на нормализирането на нивата на адипонектин, HDL, триглицериди и HbA1c при пациенти с диабет.
Дългосрочното лечение с римонабант възстановява чувствителността на клетките към инсулин, нормализира размера на мастните клетки и разпределението им в организма, предотвратява отлагането на висцерални мазнини и намалява количеството на подкожните мазнини, намалява телесното тегло независимо от намаляването на приема на храна. Механизмите на наблюдаваните ефекти все още не са изяснени. Един от тях може да е повишаване на генната експресия на адипонектин във висцералната мастна тъкан и концентрацията на адипонектин в плазмата по време на лечението с римонабант. Наблюдава се повишаване на активността на рецепторите за адипонектин 1 и 2 в черния дроб. Хепатопротективният ефект на римонабант се проявява и като повишаване на окислението на мазнините в черния дроб и намаляване на възпалението, което намалява натрупването на мазнини в черния дроб.
Блокадата на СВ1 рецепторите, експресирани в бета-клетките на панкреасните острови, стимулира тяхната пролиферация и увеличава размера на клетките, намалява възпалителния отговор и води до нормализиране на нивата на глюкозата и възстановяване на инсулиновата чувствителност. Фармакологичната блокада на СВ1 е ефективна само при хиперактивност на ECS и хиперсекреция на инсулин. Блокадата на СВ1 рецепторите в бели адипоцити in vitro стимулира митохондриалната биогенеза чрез повишена експресия на ендотелната NOS, намалява синтеза на мастни киселини и натрупването на триглицериди и предизвиква трансдиференциация на белите към кафявите мазнини, характеризираща се с повишена експресия на несвързващ протеин-1 (UCP-1), алфа-коактиватор на PPAR-gamma (PGC-1) и активност на AMPK.
Блокадата на CB1 рецепторите в кафявите адипоцити засилва нарушенията в тъканното дишане. In vivo обаче е доказано, че ECS регулира липогенезата и липолизата в бялата мастна тъкан на ниво симпатикова нервна система, а не на тъканно ниво. Хипофагичният ефект на римонабант, който се постига в рамките на един час, зависи от активността на симпатиковата нервна система и изчезва при прилагане на бета-блокери. В същото време изчезват и неврологичните и психиатричните странични ефекти -страх, тревожност. През 2008 г. Acomplia е изтеглен от европейските пазари, тъй като е свързан със суицидно поведение, депресия, припадъци и е причинил пет смъртни случая във Великобритания. Клиничните проучвания на други антагонисти на СВ1 рецепторите (таранабант, суринабант, ибипинабант) са прекратени във фаза 2-3 през 2008-2012 г.
Фокусът на изследванията се измества към периферни CB1R блокери, алостерични инхибитори, неутрални агонисти, инхибитори на синтеза на ендоканабиноиди, стимулатори на разграждането им, модулатори на други рецептори и диетични ограничения. Нито едно от възможните лекарства все още не е тествано върху хора, въпреки че всички те са показали известна ефективност при животински модели на затлъстяване. Диета с високо съдържание на мазнини увеличава съдържанието на анандамид в черния дроб на мишки, докато подобна диета с високо съдържание на омега-3 мастни киселини (съдържащи се в рибеното масло) намалява съдържанието на 2-AG в мозъка на прасенца. При плъхове, консумиращи големи количества линолова киселина ("западната диета"), се увеличава съдържанието на 2-AG и анандамид в тънките черва. При клинични проучвания обаче едно и също калорично количество на диети с ниско и високо съдържание на мазнини не води до промяна в плазмените концентрации на ендоканабиноиди. Диета, обогатена с полиненаситени мастни киселини, не е довела до намаляване на теглото при пациенти със затлъстяване, но е подобрила липидния профил при пациенти с хиперхолестеролемия.
Last edited by a moderator: