Синтез на карфентанил
"Например, карфентанилът е приблизително 4000 пъти по-силен от хероина и има изключително благоприятен терапевтичен индекс [...]. Следователно, една лесна седмична работа на двама химици може да осигури 1 (един) килограм карфентанил, който би бил еквивалентен на четири метрични тона чист хероин"
Към смес от 102 части фенетил-пиперидон-4, 47 части анилин и 370 части оцетна киселина се прибавя по капки разтвор на 36 части KCN в 100 части вода при температура между 35-45°С (екзотермична реакция). След приключване на добавянето, охлаждащата вана се отстранява и цялото вещество се разбърква в продължение на 20 часа при стайна температура. Реакционната смес се излива в 650 части амониев хидроксид и се добавят 500 части натрошен лед. Сместа се екстрахира с хлороформ. Органичният екстракт се изсушава над калиев карбонат, филтрира се и се изпарява. Резултатът (твърдо вещество) се тритурира в диизопропилетер (DIPE). След поддържане при RT се получава 4-анилино-4-циано-1-(2-фенилетил)-пиперидин (I); mp 120-121°C.
Към 4500 части конц. H2SO4 се добавят порционално 710 части от (I), като се поддържа Т под 25 С. След завършване на работата разбъркването продължава през нощта при RT. Реакционната смес се излива върху смес от 10 000 части натрошен лед и 3600 части амониев хидроксид. Продуктът се екстрахира с хлороформ, екстрактът се изсушава, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се разбърква в 140 части DIPE, охлажда се, продуктът се филтрира и се изсушава, като се получава 4-(фениламино)-1-(2-фенилетил)-4-пиперидинкарбоксамид (II), mp 182,5°С
Смес от 105 части от (II), 53,7 части от KOH и 275 части от етиленгликол се разбърква и рефлуксира в продължение на 20 часа. След охлаждане РМ се излива върху 1000 части вода и цялата смес се филтрира. Филтратът се подкиселява силно с разтвор на HCl, докато образуваната утайка влезе в разтвор. След това разтворът се алкализира силно с разтвор на NaOH (екзотермичен разтвор) и се филтрира горещ.Натриевата сол се оставя да кристализира от филтрата. Тя се филтрира и рекристализира от вода, като се получава 4-(фениламино)-1-(2-фенилетил)-4-пиперидинкарбоксилна киселина, натриева сол (III), mp >300°C (dec)
Разтвор на 62,3 части от (III) в 340 части HMPA (хексаметилфосфорен триамид, може да се замени с DMSO) се разбърква и се нагрява до 100°С. След като се охлади до 10°С, се добавят по капки 28,4 части йодметан (леко екзотермична реакция). След приключване на реакцията разбъркването продължава 24 часа при RT. След това реакционната смес се излива върху вода (800 части) и продуктът се екстрахира с толуол. Екстрактът се промива с вода, изсушава се, филтрира се и се изпарява. Масленият остатък се втвърдява при тритуриране в DIPA, като се получава метил 4-(фениламино)- 1-(2-фенетил)-4-пиперидинкарбоксилат (IV), mp 94,9 С.
Смес от 33,8 части от (IV) и 100 части пропионов анхидрид се разбърква и се рефлуксира в продължение на 6,5 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади за една нощ до RT при разбъркване и се излива върху ледена вода. Продуктът се екстрахира с толуол, екстрактът се промива с вода, изсушава се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се превръща в цитратна сол в IPA и диетил етер. Маслената сол се тритурира в смес от IPA и етер, твърдият продукт се филтрира и се рекристира два пъти първо от IPA, след това от ацетон, изсушава се във вакуум при 100 С, като се получава карфентанилов цитрат, mp 151-154 °С. За оксалатна сол ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, това означава, че за 100 kg тяло са необходими само 0,06 mg.
За ваше сведение, за 3-метилфентанил (ED50 = 0,00058 mg/kg i.v.) потърсете е синтез в J. Med. Chem. том 17, № 10, стр. 1047 (1974 г.).
Разтвор на 60,5 g (0,929 мола) калиев цианид в 181 mL вода се добавя бавно към разбъркан разтвор на 127 g (0,625 мола) 1-(бета-фенетил)-4-пиперидон и 87,1 g (0,935 мола) анилин в 635 mL ледена оцетна киселина при 25°-30°С. След разбъркване в продължение на общо 45 часа при стайна температура реакционната смес се излива в смес от 900 g лед и 1610 mL концентриран амониев хидроксид при разбъркване в продължение на два часа, по време на което се утаява кафяво твърдо вещество. Твърдото вещество се филтрира и се промива с вода. Рекристализацията от изопропанол даде общо 125 g (66% добив) от продукта, 1-(бета-фенетил)- 4-((N-фениламино)-4-пиперидин карбонитрил, като кафяви кристали, m.p. 119°-120°С.
Мравчена киселина (600 mL) се добавя към 600 mL оцетна киселина с такава скорост, че температурата на сместа да не надвишава 42°С. Към този разтвор бяха добавени 119 g (0,39 мола) 1-(бета-фенетил)- 4-(N-фениламино)-4-пиперидин карбонитрил при 5-10°С с разбъркване. След като престои на стайна температура за една нощ, реакционната смес се излива в ледена вода и се алкализира до рН 7,4 с разреден разтвор на натриев хидроксид, по време на което се утаява твърдо вещество с кафяв цвят. Твърдото вещество се филтрира и се промива с вода. При рекристализация от метанол се получават 100,4 g (77,3% добив) от продукта 1-(бета-фенетил)-4-(N-формил- N-фениламино)-пиперидин карбонитрил, като бели кристали, m.p. 136-138°C.
Към суспензията на 100 g (0,30 mol) от 1-(бета-фенетил)-4-(N-формил-N-фениламино)-пиперидин карбонитрил m 1,0 l безводен метанол се добавя бавно разтвор на 670 g (18,4 mol) хлороводород в 2,0 l безводен метанол при 3-10°C. Полученият жълт разтвор се рефлуксира два часа, след което метанолът се оставя да дестилира, докато се съберат 1,7 L през следващите три часа. През това време се утаява бяло твърдо вещество. Реакционната смес се охлажда и филтрира, като се получава 79 g (64,2% добив) от продукта, метил 1-(бета-фенетил)-4-(N-фениламино)-4-пиперидинимидат дихидрохлорид, като бяло твърдо вещество, m.p. 196-198°C (dec).
Суспензия от 79 g (0,19 мола) метил 1-(бета-фенетил)-4-(N-фениламино)-пиперидинамидат дихидрохлорид в 675 ml вода се алкализира до pH 9 с разреден разтвор на натриев хидроксид. Твърдото вещество се филтрира и се промива с вода. Твърдото вещество се изсушава във вакуумен ексикатор, за да се получи 61,5 g (98,8 % добив) от продукта, 1-(бета-фенетил)-4-(фениламино)-пиперидин карбоксамид, като бяло твърдо вещество с макс. температура 181-183°
Разтвор от 28,4 g (0,088 мола) на 1-(бета-фенетил)-4-(N-фениламино)-4-пиперидин карбоксамид и 17 g калиев хидроксид в 114 ml етиленгликол се оставя да прелее в продължение на 3 часа. Реакционната смес се излива в 228 ml ледена вода и се подкиселява до рН 6-6,5 с концентрирана солна киселина, по време на което се утаява твърдо вещество с кафяв цвят. Твърдото вещество се филтрира и се промива със студена вода. Твърдото вещество се суспендира в бензол и водата се отстранява чрез азеотропна дестилация. Сместа се охлажда и филтрира, като се получава 28 g (98,3 % добив) от продукта, 1-(бета-фенетил)-(N-фениламино)-пиперидинкарбоксилна киселина, като бяло твърдо вещество, m.p. 254-255 °C (dec).
Концентрирана сярна киселина (12 ml) се добавя бавно към разбъркана суспензия от 25,6 g (0,079 мола) на 1-(бета-фенетил)-4-(N-фениламино)-4-пиперидинкарбоксилна киселина в 95 ml безводен метанол. Полученият разтвор се рефлуксира в продължение на общо 73 часа. Реакционната смес се охлажда и се излива в 1 L ледена вода, при което се утаява кафяво твърдо вещество. Сместа се прави основна до рН 7,4 с разреден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с метиленхлорид. Екстрактите се изсушават над магнезиев сулфат и се изпаряват, за да се получи 21 g суров продукт, който се рекристализира от N-хексан, за да се получи 19,0 g (71,1% добив) от желания продукт, метил 1-(бета-фенетил)-4-(N-фениламино)-4-пиперидин карбоксилат, като бели кристали, m.p. 92-93°C.
Смес от 10,0 g (0,03 мола) метил 1-(бета-фенетил)-(N-фениламино)-пиперидин карбоксилат и 100 g (0,77 мола) пропионов анхидрид се нагрява до рефлукс в продължение на 6 часа. След това по-голямата част от пропионовия анхидрид е отстранена чрез дестилация при понижено налягане. Остатъкът се размива в около 100 ml ледена вода и се алкализира до рН 8 с амониев хидроксид. Сместа се екстрахира с хлороформ, а екстрактите се изсушават над магнезиев сулфат и се изпаряват под намалено налягане. Остатъкът с тегло около 12 g се разтваря в 50 ml изопропанол и се третира с разтвор на 3,8 g (0,03 мола) оксалова киселина, разтворена в 50 ml изопропанол. Продуктът се оставя да кристализира за една нощ при стайна температура. При филтриране и изсушаване се получава 12,2 g (85 % добив) карфентанилов оксалат или метил 1-(бета-фенетил)-(N- пропионил-N-фениламино)-4-пиперидин карбоксилат оксалат, m.p. 183-185°С.
