Всеки от училище си спомня: веществата се състоят от молекули, а молекулите са съставени от атоми. Ако съставът е един и същ, то и веществото е едно и също. Нещата обаче са по-сложни: от две молекули с една и съща формула едната може да е необходимо лекарство, а другата - опасна отрова.
Днес ще проучим защо огледалният образ на една молекула действа по различен начин, защо на астронавтите се предписва ежедневно амфетамин, как "огледалните" версии на кетамина го превръщат в антидепресант или сънотворно и какво представлява "трагедията Талидомид".
Случвало ли ви се е, гледайки се в огледалото, да се замислите какво би станало, ако вие сте истински и вие от огледалото се комбинирате и сравните? Изглежда, че и двамата ще сте еднакви - две ръце, два крака... но отразени хоризонтално. Например бенката на лявото бедро на истинското ви щеше да се премести на дясното бедро на огледалното.
Ситуацията е хипотетична, но звучи като описание на някакво лошо пътуване. Но в света на химията гореописаната фантазия е нещо обичайно, като същевременно има доста важно значение за свойствата на химичните съединения.
Днес ще проучим защо огледалният образ на една молекула действа по различен начин, защо на астронавтите се предписва ежедневно амфетамин, как "огледалните" версии на кетамина го превръщат в антидепресант или сънотворно и какво представлява "трагедията Талидомид".
Случвало ли ви се е, гледайки се в огледалото, да се замислите какво би станало, ако вие сте истински и вие от огледалото се комбинирате и сравните? Изглежда, че и двамата ще сте еднакви - две ръце, два крака... но отразени хоризонтално. Например бенката на лявото бедро на истинското ви щеше да се премести на дясното бедро на огледалното.
Ситуацията е хипотетична, но звучи като описание на някакво лошо пътуване. Но в света на химията гореописаната фантазия е нещо обичайно, като същевременно има доста важно значение за свойствата на химичните съединения.
Какво представляват "огледалните" вещества?
"Огледалните" вещества се наричат оптични изомери. Терминът, между другото, не е най-удачният, тъй като описва само въртенето на поляризацията на светлината, когато тя преминава през разтвори на различни оптични изомери на едно и също вещество. По-широко използваният термин е енантиомери. Това понятие се илюстрира най-добре с картинка.
В химията дадено съединение приема само една конфигурация - енергийно изгодна, което се дължи на взаимодействието на електронните обвивки на атомите. В този случай триедричната пирамида (тетраедър) е такава изгодна конфигурация на взаимно разположение на атомите, свързани с централния въглероден атом. А подредбата на нейните "ъгли" може да бъде или като на лявата, или като на дясната страна, и тези "отражения" не могат да се комбинират, колкото и да ги усуквате.
Между другото, химиците не се замислят много и наричат оптичните изомери така - лявовъртящи се (L-изомери) и дясновъртящи се (D-изомери).
Това може да изглежда като поредната бъркотия на физиката или химията и техните триетажни уравнения, но съвсем не е така: по някакво чудо (всъщност термодинамика) се оказва, че всички ние сме съставени от аминокиселини с L-конформация и въглехидрати с D-конформация!
View attachment VoA0C6kGDy.jpeg"Огледалните" вещества се наричат оптични изомери. Терминът, между другото, не е най-удачният, тъй като описва само въртенето на поляризацията на светлината, когато тя преминава през разтвори на различни оптични изомери на едно и също вещество. По-широко използваният термин е енантиомери. Това понятие се илюстрира най-добре с картинка.
В химията дадено съединение приема само една конфигурация - енергийно изгодна, което се дължи на взаимодействието на електронните обвивки на атомите. В този случай триедричната пирамида (тетраедър) е такава изгодна конфигурация на взаимно разположение на атомите, свързани с централния въглероден атом. А подредбата на нейните "ъгли" може да бъде или като на лявата, или като на дясната страна, и тези "отражения" не могат да се комбинират, колкото и да ги усуквате.
Между другото, химиците не се замислят много и наричат оптичните изомери така - лявовъртящи се (L-изомери) и дясновъртящи се (D-изомери).
Това може да изглежда като поредната бъркотия на физиката или химията и техните триетажни уравнения, но съвсем не е така: по някакво чудо (всъщност термодинамика) се оказва, че всички ние сме съставени от аминокиселини с L-конформация и въглехидрати с D-конформация!
Разбира се, има и изключения от това правило: D-аминокиселини се срещат в природата, но те са малко, имат много специфични свойства (напр, регулиране на метаболизма при някои бактерии) и не влизат в състава на белтъците.
В известния експеримент на Милър, който възпроизвежда условията на древната Земя и т.нар. етап на абиогенеза - образуване на органични съединения от неорганични, изходният продукт е равна смес от L- и D-аминокиселини.
Съществуват няколко хипотези, обясняващи преобладаването на L-формите (например, че радиацията на "младото" Слънце е била частично поляризирана и погълната от D-аминокиселини с последващото им разрушаване), но засега те не са постигнали особен напредък в обяснението на въпроса защо ранните протоорганизми все пак са "избрали" L-аминокиселинитезасамовъзпроизводство.
Всички учени обаче са съгласни с едно: феноменът "хомохиралност", т.е. използването изключително на L- или D-аминокиселини, е един от ключовите моменти в стабилността на белтъчните молекули.
Интересно е, че нашите тела не са в състояние да усвояват D-аминокиселините и L-въглехидратите.Този хубав факт е довел учените биохимици до един много садистичен умствен експеримент, известен като "огледален свят".
Представете си, че се намирате на планета, идентична със Земята, но където хиралността на аминокиселините и въглехидратите е обърната. Бихте умрели от глад (и вероятно от отравяне) дори при изобилие от лесно смилаема храна.
В известния експеримент на Милър, който възпроизвежда условията на древната Земя и т.нар. етап на абиогенеза - образуване на органични съединения от неорганични, изходният продукт е равна смес от L- и D-аминокиселини.
Съществуват няколко хипотези, обясняващи преобладаването на L-формите (например, че радиацията на "младото" Слънце е била частично поляризирана и погълната от D-аминокиселини с последващото им разрушаване), но засега те не са постигнали особен напредък в обяснението на въпроса защо ранните протоорганизми все пак са "избрали" L-аминокиселинитезасамовъзпроизводство.
Всички учени обаче са съгласни с едно: феноменът "хомохиралност", т.е. използването изключително на L- или D-аминокиселини, е един от ключовите моменти в стабилността на белтъчните молекули.
Интересно е, че нашите тела не са в състояние да усвояват D-аминокиселините и L-въглехидратите.Този хубав факт е довел учените биохимици до един много садистичен умствен експеримент, известен като "огледален свят".
Представете си, че се намирате на планета, идентична със Земята, но където хиралността на аминокиселините и въглехидратите е обърната. Бихте умрели от глад (и вероятно от отравяне) дори при изобилие от лесно смилаема храна.
Амфетаминови братя
Нека се издигнем малко над дълбините на биохимията и да разгледаме как хиралността влияе на ежедневието ни. Например да вземем такъв добре познат наркотик като амфетамина. То е одобрено от FDA (Агенцията за контрол на храните и лекарствата) и се продава под търговското наименование Adderall за лечение на нарколепсия.
То има два енантиомера - L-амфетамин (левоамфетамин) и D-амфетамин (декстроамфетамин или декседрин).
При класическите техники за синтез резултатът е така нареченият рацемат, смес от L- и D-енантиомери в приблизително равни пропорции. Съществуват и методи за "стереоселективен" синтез, които позволяват селективно получаване на един от енантиомерите.
Що се отнася до биологичните свойства на левоамфетамина и декседрина, разликите са доста съществени - левоамфетаминът трудно преминава през ВВВ (кръвно-мозъчната бариера, система от специализирани клетки и протеини, които "филтрират" химичните вещества, навлизащи в мозъчната тъкан) и има предимно периферни ефекти - повишено кръвно налягане, ускорена сърдечна дейност.
Докато D-енантиомерът има предимно ефекти върху ЦНС: той е повече от четири пъти по-ефективен в освобождаването на допамин, отколкото L-изомера.
Нека се издигнем малко над дълбините на биохимията и да разгледаме как хиралността влияе на ежедневието ни. Например да вземем такъв добре познат наркотик като амфетамина. То е одобрено от FDA (Агенцията за контрол на храните и лекарствата) и се продава под търговското наименование Adderall за лечение на нарколепсия.
То има два енантиомера - L-амфетамин (левоамфетамин) и D-амфетамин (декстроамфетамин или декседрин).
При класическите техники за синтез резултатът е така нареченият рацемат, смес от L- и D-енантиомери в приблизително равни пропорции. Съществуват и методи за "стереоселективен" синтез, които позволяват селективно получаване на един от енантиомерите.
Що се отнася до биологичните свойства на левоамфетамина и декседрина, разликите са доста съществени - левоамфетаминът трудно преминава през ВВВ (кръвно-мозъчната бариера, система от специализирани клетки и протеини, които "филтрират" химичните вещества, навлизащи в мозъчната тъкан) и има предимно периферни ефекти - повишено кръвно налягане, ускорена сърдечна дейност.
Докато D-енантиомерът има предимно ефекти върху ЦНС: той е повече от четири пъти по-ефективен в освобождаването на допамин, отколкото L-изомера.
И така, защо се случва това? Едно от основните правила на биохимията е, че субстратът трябва да пасва на ензима като ключ на ключалка.Същото правило важи и за фармакологията: лекарственото вещество трябва да има структурен афинитет към своята мишена.
Тъй като "мястото на свързване"нацелевия протеин не разпознава структурата на цялата молекула, а само разположението на отделните атоми, и на тази основа протеиновата молекула или спира работата си, или се активира, малка разлика в пространственото положение на един или два атома може да изиграе огромна роля.
Ако се вгледате внимателно в обемната структура на различните енантиомери на амфетамина, ще видите разликата в позицията на атомите в пространството (в синьо е азотният атом). А това е ключов момент при свързването с протеини, например с един и същ допаминов транспортер (DAT).
Тъй като "мястото на свързване"нацелевия протеин не разпознава структурата на цялата молекула, а само разположението на отделните атоми, и на тази основа протеиновата молекула или спира работата си, или се активира, малка разлика в пространственото положение на един или два атома може да изиграе огромна роля.
Ако се вгледате внимателно в обемната структура на различните енантиомери на амфетамина, ще видите разликата в позицията на атомите в пространството (в синьо е азотният атом). А това е ключов момент при свързването с протеини, например с един и същ допаминов транспортер (DAT).
Забавен факт: Декседринът е използван в космическата медицина и при полетите на американските астронавти. Виждате ли, играта с налягането и хемодинамиката при нулева гравитация, при активно преразпределение на телесните течности, е доста опасна.Но ни трябва нещо, за да поддържаме тонуса на астронавтите, нали?
Ето състава на аптечката на астронавта - както можете да видите вколоните"Прибрано/използвано", лунните изследователи са обичали да смесват декседрин със скополамин.
Тази смес е била отчетена като изключително ефективна при лечение на гадене. Съществувало е и постановление, според което астронавтите са били задължени да приемат 10 mg Декседрин при слизане от орбита.
Ето състава на аптечката на астронавта - както можете да видите вколоните"Прибрано/използвано", лунните изследователи са обичали да смесват декседрин със скополамин.
Тази смес е била отчетена като изключително ефективна при лечение на гадене. Съществувало е и постановление, според което астронавтите са били задължени да приемат 10 mg Декседрин при слизане от орбита.
Безопасен транквилизатор с нюанси
В историята и фармакологията на употребата на различните енантиомери, освен забавното завладяване на Луната от амфетамина, има и някои много тъмни страници, като например талидомида.
Известно е, че по време на бременността жените стават "условно здрави"поради голяма "хормонална буря", която се проявява като безсъние, гадене, безпокойство и странни вкусови предпочитания, като например искане на сандвич с конфитюр и шунка в 1 ч. през нощта. В края на 50-те години на миналия век лекарите насочват вниманието си към все по-популярния талидомид - безопасен транквилизатор без сериозни странични ефекти.
Да, той наистина облекчава тревожността и странните поведенчески отклонения, но ето го и разковничето - никога преди това не е бил използван при бременност, дори при плъхове.
Само 2-3 години след въвеждането му в практиката лекарите са изненадани от раждането на огромен брой деца с всевъзможни деформации: някои нямат крака, други нямат ръце, а трети се раждат изобщо без мозък (буквално). Те започнали да проучват историята на лекарствата, отпускани по лекарско предписание при бременност, и открили талидомид.
В историята и фармакологията на употребата на различните енантиомери, освен забавното завладяване на Луната от амфетамина, има и някои много тъмни страници, като например талидомида.
Известно е, че по време на бременността жените стават "условно здрави"поради голяма "хормонална буря", която се проявява като безсъние, гадене, безпокойство и странни вкусови предпочитания, като например искане на сандвич с конфитюр и шунка в 1 ч. през нощта. В края на 50-те години на миналия век лекарите насочват вниманието си към все по-популярния талидомид - безопасен транквилизатор без сериозни странични ефекти.
Да, той наистина облекчава тревожността и странните поведенчески отклонения, но ето го и разковничето - никога преди това не е бил използван при бременност, дори при плъхове.
Само 2-3 години след въвеждането му в практиката лекарите са изненадани от раждането на огромен брой деца с всевъзможни деформации: някои нямат крака, други нямат ръце, а трети се раждат изобщо без мозък (буквално). Те започнали да проучват историята на лекарствата, отпускани по лекарско предписание при бременност, и открили талидомид.
Естествено, употребата му веднага била спряна и започнало многогодишно разследване как изобщо е бил допуснат на пазара. Няма да отегчавам читателя с перипетиите на опитите, но ще премина към същността.
Синтезът, който не беше стереоселективен, доведе до получаването на два енантиомера - D- и L-. Единият от тях беше наистина добър и подходящ транквилизатор без странични ефекти, а другият беше тератоген, т.е. причиняваше вродени деформации.
Същността на токсичното действие на талидомида (злият брат на енантиомера) се състоеше в това, че той, подобно на иприта, се вграждаше в ДНК. Макар че това е само един от многото открити механизми на токсично действие, в ситуация, в която имаме маса от постоянно делящи се клетки, които растат със скокове, това е от решаващо значение.
Синтезът, който не беше стереоселективен, доведе до получаването на два енантиомера - D- и L-. Единият от тях беше наистина добър и подходящ транквилизатор без странични ефекти, а другият беше тератоген, т.е. причиняваше вродени деформации.
Същността на токсичното действие на талидомида (злият брат на енантиомера) се състоеше в това, че той, подобно на иприта, се вграждаше в ДНК. Макар че това е само един от многото открити механизми на токсично действие, в ситуация, в която имаме маса от постоянно делящи се клетки, които растат със скокове, това е от решаващо значение.
Поредицата от трагични събития и увреждания, причинени от това лекарство, е наречена трагедията с талидомида.Най-интересното е, че фирмата-производител изобщо не фалира при изплащането на обезщетенията на жертвите; нещо повече, "Грюнентал" все още се справя добре и процъфтява, произвеждайки опиоидния аналгетик трамадол.
А понякога отмъква и мизерните 50 милиона евро на различни организации на хора с увреждания.
Също така, разбира се, нашата "любима"FDA въведе няколко допълнителни задължителни теста за тератогенност, които преди трагедията с талидомида бяха отговорност единствено на фармацевтичните компании.
Кетамин: халюциноген, антидепресант или седативно средство?
В допълнение към това има много други случаи, в които местоположението на един или два атома в молекулата е било от решаващо значение, като например при синтеза на циталопрам и есциталопрам (L-изомер).
Вторият се различава от първия по по-големия си афинитет (селективност) към серотониновия транспортер, който изпомпва серотонина обратно в неврона след освобождаването му. Когато транспортерът бъде блокиран, времето, през което серотонинът остава в интерсинаптичното пространство, се увеличава и съответно се засилва антидепресивният ефект на лекарството.
От другите обещаващи антидепресанти можем да споменем кетамин, който преди се е използвал изключително за обща анестезия. Той също съществува под формата на два оптични изомера - аркетамин (R-кетамин) и ескетамин (S-кетамин).
Дълго време лекарите и фармаколозите не обръщаха внимание на разликите между рацематните и моноупотребителните индивидуални форми, но сега, когато веществото се изучава активно като антидепресант и за лечение на различни видове тревожни разстройства, тези разлики получиха по-голямо внимание.
Аркетаминът е повече от 4 пъти по-слабо активен от ескетамина по отношение на NMDA-рецепторите, чиято блокада е причина за фееричните халюцинации.
А понякога отмъква и мизерните 50 милиона евро на различни организации на хора с увреждания.
Също така, разбира се, нашата "любима"FDA въведе няколко допълнителни задължителни теста за тератогенност, които преди трагедията с талидомида бяха отговорност единствено на фармацевтичните компании.
Кетамин: халюциноген, антидепресант или седативно средство?
В допълнение към това има много други случаи, в които местоположението на един или два атома в молекулата е било от решаващо значение, като например при синтеза на циталопрам и есциталопрам (L-изомер).
Вторият се различава от първия по по-големия си афинитет (селективност) към серотониновия транспортер, който изпомпва серотонина обратно в неврона след освобождаването му. Когато транспортерът бъде блокиран, времето, през което серотонинът остава в интерсинаптичното пространство, се увеличава и съответно се засилва антидепресивният ефект на лекарството.
От другите обещаващи антидепресанти можем да споменем кетамин, който преди се е използвал изключително за обща анестезия. Той също съществува под формата на два оптични изомера - аркетамин (R-кетамин) и ескетамин (S-кетамин).
Дълго време лекарите и фармаколозите не обръщаха внимание на разликите между рацематните и моноупотребителните индивидуални форми, но сега, когато веществото се изучава активно като антидепресант и за лечение на различни видове тревожни разстройства, тези разлики получиха по-голямо внимание.
Аркетаминът е повече от 4 пъти по-слабо активен от ескетамина по отношение на NMDA-рецепторите, чиято блокада е причина за фееричните халюцинации.
На свой ред R-изомерът притежава две уникални свойства: активиране на АМРА-рецепторите (рецептори, които обикновено се активират от глутамат и участват във формирането на т.нар. дългосрочен потенциал - една от биологичните основи на процеса на запомняне) и образуване на уникален метаболит, характерен само за аркетамин - (2R,6R)-HNK.
Този метаболит, наричан просто хидроксинорокветамин, или по-точно неговият R-стереоизомер, е умерено силен психостимулант и добър антидепресант.
Този метаболит, наричан просто хидроксинорокветамин, или по-точно неговият R-стереоизомер, е умерено силен психостимулант и добър антидепресант.
Неговият брат близнак, ескетаминът, също заслужава да бъде споменат. Той е по-мощен NMDA-антагонист и инхибитор на обратното захващане на допамина. Ако обаче смятате, че това е нещо добро, грешите. Когато има много от този невротрансмитер, човек започва да се чувства, меко казано, извън връзката с тази реалност.
Пример за такова състояние би бил алкохолният делириум - по своя механизъм това патологично състояние отчасти наподобява ефекта от приложението на чист ескетамин.
Ако обаче на пациента се инжектира много голямо количество ескетамин, той ще изпадне в много лека (от гледна точка на толерантността ) анестезия, след излизането от която човек ще бъде почти напълно свободен от постнаркотичната възбуда, която доста често се наблюдава при употребата на "класически" рацемичен кетамин.
Пример за такова състояние би бил алкохолният делириум - по своя механизъм това патологично състояние отчасти наподобява ефекта от приложението на чист ескетамин.
Ако обаче на пациента се инжектира много голямо количество ескетамин, той ще изпадне в много лека (от гледна точка на толерантността ) анестезия, след излизането от която човек ще бъде почти напълно свободен от постнаркотичната възбуда, която доста често се наблюдава при употребата на "класически" рацемичен кетамин.
И това е само малка част от всички възможни примери за разлики в биологичната активност на оптичните изомери на лекарствата.
В момента се провеждат много клинични проучвания, които трябва да разкрият тези най-клинично значими разлики в активността на вещества, които досега са били използвани само като рацемични смеси.
И тези разлики могат да бъдат незначителни по своята сила (нищо опасно няма да се случи на пациента, ако използва циталопрам вместо есциталопрам) или много важни, както в случая с талидомида.
В момента се провеждат много клинични проучвания, които трябва да разкрият тези най-клинично значими разлики в активността на вещества, които досега са били използвани само като рацемични смеси.
И тези разлики могат да бъдат незначителни по своята сила (нищо опасно няма да се случи на пациента, ако използва циталопрам вместо есциталопрам) или много важни, както в случая с талидомида.