Въведение
Представената тук работа показва възможността за синтез на клонитразолам (известен също като клонитразолам; 6-(2-хлорофенил)-1-метил-8-нитро-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин). Този начин на синтез позволява разширяване на реакцията и увеличаване на добива. Не е необходимо да се използват сложни лабораторни техники или скъпа стъклария. Трябва обаче да се намерят доста необичайни реактиви и да се внимава с тях.
Оборудване и стъклария.
- Крушовидни колби с кръгло дъно 20 ml X2;
- комплект заTLC (по избор);
- Нагрята магнитнабъркалка;
- Стойка за реторт и скоба за закрепване на апаратурата;
- Лабораторна везна (подходяща е от 0,01 до 100 g);
- Пипети на Пастьор;
- Аспиратор с водна струя (по избор);
- колба на Бюхнер и фуния (или малък филтър на Шот);
- Обикновена фуния;
- Филтърна хартия;
- Възвратен кондензатор (малък);
- Чаши 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2;
- Стъклена пръчка;
- Измервателен цилиндър за 10 ml и 100 ml;
- Разделителни фунии 50 ml X2;
- Ротационен изпарител (по избор);
- Водна/маслена баня.
Реагенти:
- 2-амино-2′-хлоро-5-нитробензофенон 1,66 g, 6 mmol;
- 2-хлоро-1,1,1-триетоксиетан 1,38 g, 6,9 mmol;
- Ледена оцетна киселина 378 mkL;
- Толуол 5 mL;
- Натриев бикарбонат (Na2CO3) ~50 g;
- Безводен магнезиев сулфат (MgSO4) ~50 g;
- ацетон 60 mL;
- Натриев йодид (NaI) 1,35 g, 9 mmol;
- Дихлорометан (CH2Cl2) ~50 ml;
- Дестилирана вода, ~1 L;
- Натриев тиосулфат (Na2S2O3) 2 g;
- Етанол (EtOH) 60 ml;
- Натриев азид (NaN3) 780 mg, 12 mmol;
- Етилацетат (EtOAc) ~50 ml;
- тетрахидрофуран 30 ml;
- Трифенилфосфин 1,89 g, 2,4 mmol;
- Хексан ~100 ml;
- Ацетилхидразин (ацетихидразид), 90%, 29 mg, 0,35 mmol;
- Метанол, 3 mL + ~50 mL;
- Терт-бутил метилов етер ~50 mL.
Температура на топене: 229 °C - 231 °C;
Молекулно тегло: 353,77 g/mol;
Плътност: 1,5 ± 0,1 g/ml (20 °C);
CAS номер: 33887-02-4.
Процедура
5-(2-хлорфенил)-2-етокси-7-нитро-3H-бензо[е][1,4]диазепинСмес от 2-амино-2′-хлоро-5-нитробензофенон (1,66 g, 6 mmol), 2-хлоро-1,1,1-триетоксиетан (1,38 g, 6,9 mmol), ледена оцетна киселина (360 μl) и толуол (5 ml) се рефлуксира в продължение на 6 часа в 20 ml крушовидна колба с кръгло дъно. След охлаждане до стайна температура сместа се разделя между етилов ацетат и наситен воден натриев бикарбонат. Органичният слой се изсушава (безводен магнезиев сулфат) и летливите вещества се отстраняват, за да се получи кафяво масло, което се разтваря в ацетон (60 ml).
Добавя се натриев йодид (1,35 g, 9 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа, след което се изпарява до сухо. Остатъкът е разделен между дихлорометан и вода (съдържаща малко количество натриев тиосулфат). Органичният слой е събран и изсушен (безводен магнезиев сулфат). След отстраняване на разтворителя се получава кафяво масло (2,62 g).
То се разтваря в етанол (60 ml) и се добавя натриев азид (780 mg, 12 mmol). Сместа се разбърква за една нощ при стайна температура и след това се концентрира до малък обем под вакуум. Остатъкът е разделен между етилов ацетат и вода. Органичният слой е събран и изпарен, за да се получи кафяво масло (2,36 g), което е разтворено в тетрахидрофуран (30 ml).
Добавят се вода (600 μl) и трифенилфосфин (1,89 g, 2,4 mmol) и сместа се разбърква за една нощ при стайна температура. Сместа се изпарява до сухо, за да се получи кафяво масло (3,76 g). Част от него (960 mg) беше пречистена чрез препаративна тънкослойна хроматография (TLC) (силикагел, 2 mm; хексан/етилацетат, 7/3), за да се получи светложълт прах (158 mg): m.p. 119°C-121°C.
6-(2-хлорофенил)-1-метил-8-нитро-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин (клоназолам)
Разтвор на 5-(2-хлорофенил)-2-етокси-7-нитро-3H-бензо[е][1,4]диазепин (100 mg, 0.29 mmol), ацетилхидразин (ацетихидразид, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) и ледена оцетна киселина (18 μl) в метанол (3 ml) се разбърква в продължение на 48 часа при стайна температура.
Разтвор на 5-(2-хлорофенил)-2-етокси-7-нитро-3H-бензо[е][1,4]диазепин (100 mg, 0.29 mmol), ацетилхидразин (ацетихидразид, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) и ледена оцетна киселина (18 μl) в метанол (3 ml) се разбърква в продължение на 48 часа при стайна температура.
Летливите вещества се извеждат под вакуум и остатъкът се тритурира с метил-терц-бутилов етер, за да се получи жълт прах (99 mg). Той се нагрява (пясъчна баня при 225 °С) в продължение на 10 минути при понижено налягане, за да се получи жълт прах. То се пречиства чрез препаративен TLC (силикагел, 2 mm; етилацетат/метанол, 9/1) и се тритурира с терц-бутилметил етер, за да се получи почти безцветно твърдо вещество (50 mg, 0,14 mmol, 48 %) m. p. 231 °C -233 °C (лит. 229 °C -231 °C).
Last edited: