Декстроамфетаминът (D-AMP) принадлежи към клас стимуланти на централната нервна система. Администрацията по храните и лекарствата на САЩ го класифицира като вещество от списък II с висок потенциал за злоупотреба. Лекарствата с незабавно и забавено освобождаване на амфетамин са одобрени от FDA за лечение на ADHD и нарколепсия както при възрастни, така и при деца. Декстроамфетаминът се различава от своето отражение - левоамфетамин - защото има по-изразена стимулация на нервната система, дължаща се на допамина, и по-слаба - на норепинефрина.
Синтез на декстроамфетамин от P2P
Физико-химични свойства и форми на веществото.
В основни линии декстроамфетаминът, както и амфетаминовият рацемат, има вид на безцветна летлива маслена течност с характерна "рибена" миризма и е добре разтворим в органични разтворители. Температурата му на кипене е 200-203 °C. Енантиомерът може да има прахообразен вид с образуване на малки "камъчета" с бял или светложълт/кремав цвят, със слаба миризма, слабо хигроскопичен, частично разтворим във вода, когато е под формата на таблетка. Най-често се среща под формата на сулфат, хидрохлорид, сукрат и много рядко под формата на фосфат. По правило декстроамфетаминът е част от различни лекарства като "Адерал" и "Декседрин", където се намира под формата на сукрат и сулфат в концентрации от 25% от общия обем. Също така е част от "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", където е в проактивно състояние на димезилат лиздекс амфетамин; ферментацията с л-лизин го метаболизира в активната форма на d-амфетамин; "Dexedrine". Други търговски наименования на лекарствата включват: Декседрин сулфат, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betaphedrine, Diocurb, Dextrostat.
Фармакокинетика.
При приложение амфетаминът се метаболизира чрез хидроксилиране, където основният цитохром е CYP2D6, бета-хидроксилиране (DBH) и оксидативно деаминиране (FMO3); има и други ензими, които участват в по-малка степен в метаболизма на амфетамина, като бутират-КоА лигаза и глицин-N-ацилтрансфераза. Бионаличността (при непроменено стомашно-чревно рН) достига 70-75% за рацемата и до 80-83% за декстроамфетамина. Свързването с плазмените протеини достига 15-30% според различни източници при здрави хора, обемът на разпределение е умерен, веществото активно преминава през кръвно-мозъчната бариера с променлив коефициент 17р. Т1/2 е около 7-15 часа, в зависимост от много фактори, включително рН на урината (с ускоряване на полуживота при по-ниски стойности). Imax - 15-70 минути. Смъртоносната доза на d-изомера на амфетамина не е изследвана; въпреки това съществуват теоретични заключения за големи стойности на LD 50 от 5-10% от наличните екстраполирани данни за стандартния рацемат на амфетамин сулфат (98-130 mg/kg). Амфетаминът се елиминира при почти същите качествени показатели на известните метаболити, обаче обемът на хипуровата киселина, бензоилгликуронида и норефедрина е значително по-малък (60 % от общите данни), което се дължи на спецификата на този рацемат в контекста на метаболизма на ниво деаминиране. При изследвания върху гризачи е доказано изразено намаляване на генотоксичността за разлика от стандартния амфетаминов рацемат в доза 4600 mg/ml.
Механизъм на действие.
Фармакодинамичният механизъм на действие почти не се различава от основната форма на амфетамина. Чрез инхибиране и реверсия на транспортерите на серотонин, норепинефрин и допамин, взаимодействие с TAAR1, което в крайна сметка води до повишаване на концентрацията на моноамини и катехоламини едновременно в синаптичния клифт (пролуката е широка 10-50 nm между мембраните, краищата са укрепени от междуклетъчни контакти). Важна особеност конкретно на декстроамфетамина е фактът, че афинитетът на десния енантиомер към TAAR1 е много по-голям (с 15-30% според различни източници), а VMAT2 улавя по-малко количество от този енантиомер и минимален афинитет към серотониновия транспортер, за разлика от левия, а натоварването на такива системи като CDK5R1, DLG1 и CAMKIIAA е значително по-малко при еквивалентни клинични ефекти.
Не по-малко важен е научният факт, установен от Novascreen BioSciences Corporation, че поради по-ниския афинитет към редица рецептори (а1, а2, b-адренорецептори, му-опиоидни, хистаминови, CCK, NK, GABA, ETeA и други) тежестта както на нежеланите странични клинични ефекти, така и на други негативни последици на молекулярно ниво са значително по-ниски, което определя приоритета на тази конкретна форма на веществото със запазване на съответните желани клинични ефекти. Нетният ефект от тези свойства на множественото действие е, че d-амфетаминът повишава "наличността" или способността за концентрация на катехоламини в извънклетъчното пространство чрез обръщане на транспорта на катехоламини от терминалния край на неврона, което е и една от характеристиките на дясновъртящия се енантиомер. Показателите за инхибиране на поглъщането на [3 Н] от синаптозомите на мозъка на плъхове от d-ентиомера варират и се различават значително от амфетаминовия рацемат. За норепинефрин Ki = nM при стойност 45-50, за допамин 82-200, за 5-HT показателите варират от 1840 до 3830 в модели на мозък на плъхове. По-"мекият" ефект на цикъла на пристрастяване от тази форма на амфетамина е следствие от относително по-ниската свръхекспресия на FosB в nucleus accumbens, наличието на положителни ефекти и липсата на инхибиране на CREB от протеинови и серинови фосфотази именно поради по-ниския афинитет и влияние върху глутаматергичната и серотонин-ергичната система. Неврохимичните ефекти в сравнение с тях също имат отличителна способност; в проучванията на Хил и Уикенс са установени промени в двигателната активност, където максималната ѝ стойност е 3-4 пъти по-малка, отколкото при прием на амфетамин хидрохлорид или сулфат, което е пряко свързано със скоростта и молекулярната корекция на допаминовия поток в стриатума на мозъка.
Въпреки че експериментите in vitro дават добра представа за отделните механизми, ефикасността на амфетамина спрямо други индиректни моноаминови агонисти, например класическите инхибитори на обратното захващане, може да се оцени само от експерименти in vivo. Ние използвахме интрацеребрална микродиализа с две сонди, за да изследваме in vivo ефектите на d- и l-амфетамин при спонтанно хипертоничен плъх (SHR), който е предложен като модел на СДВХ при гризачи. И двата изомера на амфетамина дозозависимо повишават извънклетъчните концентрации на норадреналин в префронталната кора (PFC) и допамин в стриатума. Фармакодинамиката на ефектите им е типична за тази, която се съобщава за моноаминоосвобождаващи агенти, т.е. бързо начало на действието с пиково увеличение на норадреналина и допамина, настъпващо на 30-45 мин, големи ефекти (400-450 % от изходното ниво за норадреналина и 700-1500 % от изходното ниво за допамина), със сравнително бърз спад след максимума. Въпреки че в този преглед не са включени сравнителни резултати, размерът на увеличенията, предизвикани от изомерите на амфетамина, е по-голям от тези, докладвани за класическите инхибитори на обратното захващане като атомоксетин или бупропион, и не е налице таван на действието на амфетамина по отношение на доза-ефект.
Когато се сравняват ефектите на лекарствата върху изтичането на катехоламини в PFC, е важно да се вземе предвид изключително необичайната невроанатомия на тази мозъчна област. Плътността на местата на DAT върху допаминергичните неврони на PFC е много ниска и в резултат на това по-голямата част от освободения допамин се секвестира чрез NET в норадренергичните неврони. Въпреки че има малко места на DAT върху допаминергичните неврони на PFC, капацитетът им за обратно захващане е достатъчен, за да може амфетаминът да предизвика значително освобождаване на допамин от тях, въпреки че се предполага, че голяма част от освобождаването на допамин в PFC идва от норадренергичните неврони. В проучванията на Shire Development върху in vivo модели е доказана статистически значима разлика. D-AMP повлиява по различен начин когнитивните компоненти на импулсивния контрол: делът на импулсивния избор намалява при едно и също ниво на възнаграждение, което също потвърждава ефективността на този енантиомер.
Методи на употреба и дози.
Рекреационната доза на d-енантиомера на амфетамина започва от 40-60 mg при перорална употреба, като в случаите на наличен толеранс началната доза може да се увеличи до 120-160 mg при еднократна перорална употреба. При интраназално приложение се препоръчва да се използва начална доза от 30-50 mg. Парентералното приложение на тази форма се допуска само в случай на получаване на чист разтвор. Всички таблетки или прахове се препоръчват за употреба само чрез перорално и интраназално приложение. При парентерално приложение началната доза е 0,15-0,24 mg/kg.
Клинична картина на амфетаминова интоксикация.
Горепосочените симптоми са "леки", тяхната тежест е до 40% по-малка от тази на комбинираната форма. Поради това такива негативни нежелани ефекти като затруднено уриниране, нарушения на сърдечния ритъм, ускорена сърдечна честота, повишено кръвно налягане, повишено изпотяване, висока телесна температура, гадене, разширяване на зениците се проявяват изключително при високи дози и са пропорционално различни в сравнение с рацемата.
1. Еуфория и усещане за повишена енергия;
2. Продължително бодърстване;
3. Грандиозни идеи или действия;
4. Насилническо или агресивно поведение;
5. Пристрастие към потвърждение;
6. Лабилност на настроението;
7. Поведение, характеризиращо се с повтарящи се стереотипи;
8. Слухови, зрителни или тактилни илюзии;
9. Изкривяване на личността;
10. Потискане на апетита.
Също така, за да бъдат диагностицирани, хората, които употребяват D-AMP, трябва да имат поне два от следните признаци:
1. Тахикардия;
2. Артериална хипертония;
3. Потене и трескави тръпки;
4. Гадене или повръщане;
5. Мускулна слабост;
6. Болка или дискомфорт зад гръдната кост;
7. Психомоторна възбуда;
8. Разширяване на зеницата.
Симптомите на интоксикация с D-AMP включват главно признаци на усложнения на сърдечносъдовата и нервната система. По-рядко се развиват респираторни нарушения.
Сърдечни нарушения: хипертония и тахикардия са най-честите, при прием на ниски дози. Възможна е и начална брадикардия поради повишаване на парасимпатиковия тонус. Аритмиите (надкамерните са чести) могат да бъдат причинени от симпатикова криза или блокада на бързите натриеви канали. Исхемията и инфарктът на миокарда се причиняват от коронарен спазъм, който достига максимум 30 минути след интраназалната употреба на D-AMP и съвпада с пиковата концентрация на лекарството в кръвта. Допълнителен коронарен спазъм може да се развие след 90 минути, което е свързано с натрупването на метаболити на D-AMP. Повишаването на тромбоцитната агрегация води до образуване на кръвни съсиреци в коронарните съдове. Освен това се увеличава потребността на миокарда от кислород. Рядко срещано усложнение е руптурата на аортата.
Специални инструкции, взаимодействия с други вещества.
Абсолютните противопоказания за употреба на каквато и да е форма на амфетамин са: тежка съдова атеросклероза, всякакви симптоматични сърдечно-съдови заболявания, прием на МАО (и 14 дни след последния акт на употреба на лекарство от тази група), глаукома, хипертиреоидизъм.
Правилото "не-Адиос":
Неалкохолно - не се препоръчва употребата му с алкохол.
Недисоциативни лекарства - не се препоръчва употребата с дисоциативни лекарства.
Non-iMAO - не се препоръчва употребата с инхибитори на моноаминооксидазата.
Non-Opiates - не се препоръчва употребата му с агонисти на опиоидните рецептори.
Non-Stimulators - не се препоръчва употребата му със стимуланти.
1. При съвместна употреба на D-AMP с лекарства от групата на инхибиторите на PDE-5 се увеличава рискът от развитие на странични ефекти на двете вещества. Най-често срещани нежелани реакции: силно главоболие със спастичен характер, гадене. Честотата на развитие на тежки критични състояния е ниска.
2. При употреба на D-AMP заедно с марихуана съществува риск от поява на повишено кръвно налягане, главоболие, фин тремор, сухота в устата. Вероятността за развитие на тежки критични състояния е ниска.
3. При употреба на D-AMP с невролептици/транквилизатори съществува висок риск от изравняване на основните ефекти на D-AMP. Вероятността за развитие на тежки критични състояния е ниска (в случаите, когато няма противопоказания за прием на невролептици).
4. Не се препоръчва употребата на D-AMP по време на лечение с антибактериални, антивирусни и противогъбични лекарства, хормони, антикоагуланти.
5. Не се препоръчва употребата на D-AMP по време на каквито и да било хирургични манипулации и във времето преди и след това за определен период от време (периодът се определя индивидуално).
6. Не се препоръчва употребата на D-AMP, ако е диагностицирано каквото и да е нарушение на сърдечно-съдовата система, бъбреците, черния дроб, белите дробове, централната нервна система.
7. Не се препоръчва употребата на D-AMP по време на бременност и кърмене.
В две по-рано публикувани проучвания Ясински и Кришнан сравняват субективните ефекти на IR d-амфетамин при опитни в употребата на наркотици човешки доброволци, когато тези съединения са прилагани интравенозно и перорално. В проучването, в което те сравняват тези съединения след перорално приложение, IR d-амфетаминът (40 mg (29,6 mg d-амфетаминова база)) предизвиква статистически значимо увеличение спрямо плацебо на "харесването на наркотици" по скалата на Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS), докато еквивалентната доза d-амфетамин (100 mg, перорално) не предизвиква такова. Освен това времето на пиковия фармакологичен ефект на d-амфетамина е значително забавено в сравнение с IR d-амфетамина - 3,0 h спрямо 1,5-2,0 h. Когато d-амфетаминът е приложен в увеличена доза от 150 mg, той значително повишава оценката на DQRS "Drug likeing" в степен, еквивалентна на IR d-амфетамина (40 mg перорално). Пиковият ефект на по-високата доза d-амфетамин обаче е още по-закъснял - 4,0 h. Когато е изследван интравенозният път, IR d-амфетаминът (20 mg интравенозно) предизвиква пиков резултат "харесване на лекарството" 20 min след дозиране, който съвпада с плазмената Cmax. За разлика от това, еквивалентната доза d-amph (50 mg интравенозно) не е увеличила значително "Dug likeing" спрямо плацебо, а Cmax на плазмения d-amphetamine е настъпила значително по-късно - след 2,0 h. И двете съединения са дали еквивалентни стойности на AUC0-24h, но в сравнение с еквивалентната доза IR d-amphetamine, Cmax за плазмения d-amphetamine е три пъти по-малка за lisdexamfetamine, а tmax е три пъти по-голяма.
Първа помощ в случай на предозиране.
Механизмът на токсичност е свързан предимно с прекомерното количество извънклетъчен допамин, норепинефрин и серотонин. Първичният клиничен синдром включва изявени неврологични и сърдечно-съдови ефекти, но вторичните усложнения могат да включват бъбречни, мускулни, белодробни и стомашно-чревни ефекти. Хиперактивност, хипертермия, тахикардия, тахипнея, мидриаза, тремор, гърчове и променен психичен статус са някои от най-честите признаци и симптоми на амфетаминова интоксикация. Диагнозата може да бъде потвърдена чрез откриване на амфетамин в стомашното съдържимо или повръщаното или чрез положителна токсикологична проба на урината за забранени наркотици. Фалшиво положителен тест за амфетамин може да се появи след предозиране с тразодон или бупропион. Не съществува антидот за амфетаминова токсичност; въпреки това активният въглен е средство за спешно лечение. При пациенти, които могат да пият безопасно, препоръката е да се прилага активен въглен, 1 до 2 g/kg до 100 g през устата, ако поглъщането е станало в рамките на предходния час. Свързаната с амфетамин токсичност изисква лечение чрез контролиране на животозастрашаващите признаци на централната нервна система и сърдечно-съдовата система в спокойна среда.
Показания за отиване в болница или за повикване на линейка: нарушено или липсващо съзнание, нарушен говор, двигателна активност, липса на ориентация в пространството и времето, силна болка зад гръдната кост, продължаваща повече от половин час, повишаване на телесната температура с повече от 38,0 С или хипертермия, продължаваща повече от половин час, повишаване на кръвното налягане с повече от 180/110 mmHg без ефект от хипотензивна терапия.
1. Лечението на пациенти с кръвно налягане, по-високо от 140/95 mm Hg, включва една таблетка бета-блокер без вътрешна симпатикомиметична активност, една таблетка АСЕ-инхибитор, след 30 минути - една таблетка транквилизатор (0,25 mg алпразолам).
2. При пациенти със силна тревожност, паническа атака, психоза: една таблетка транквилизатор и една таблетка невролептик със седативен ефект, психологическа помощ, спешна психотерапия.
3. При пациенти с болка в гръдната кост, дискомфорт в гърдите: една таблетка блокери на бавните калциеви канали от трето поколение, рефлекторно намаляване на сърдечната честота, една таблетка АСЕ инхибитор от трето поколение ИЛИ една таблетка агонист с имидазолинов ефект ИЛИ една таблетка ; ако болковият синдром не стане по-малко интензивен в рамките на 20 минути, се препоръчва да се отиде в болница.
4. Когато има повишаване на телесната температура с не повече от 37,5 С, се назначава динамично наблюдение в продължение на половин час. Не се изисква фармакологично лечение. Ако хипертермията продължава повече от половин час (при липса на външни причини), тогава се препоръчва да се отиде в болница.
5. При пациенти с интензивно главоболие се препоръчва използването на спазмолитици в комбинация със седативни билкови средства или транквилизатори в ниски дози. Ако главоболието е свързано с повръщане, се препоръчва интрамускулно инжектиране на метоклопрамид 2,0 ml. Изолираното гадене и функционалната диспепсия не изискват фармакологично лечение.
6. При тремор, умерени конвулсии или лека психомоторна възбуда се препоръчват транквилизатори. Силно се препоръчва в тези случаи да не се използват невролептици.
Бета-блокер като пропранолол може да помогне за овладяване на сърдечните тахиаритмии. При тежка хипертония обмислете интравенозен нитропрусид (започнете с 0,5 до 1 mcg/kg в минута и титрирайте според нуждите). Трябва да се дава интравенозна течност, тъй като тя противодейства на хипертермията, подпомага поддържането на бъбречната функция и спомага за елиминирането на амфетамина и неговите аналози. В случаи на тежка възбуда клиницистите трябва да обмислят агресивно лечение, за да избегнат злокачествена хипертония, рабдомиолиза, хипертермия и гърчове. Данните подкрепят използването на големи дози бензодиазепини за лечение на психоза и възбуда, свързани с предозиране на амфетамин. В случаите, когато възбудата, делириумът и двигателните нарушения не реагират на бензодиазепини, терапиите от втора линия включват антипсихотици като ципрасидон или халоперидол, централни алфа-адренорецепторни агонисти като дексмедетомидин или може да се приложи пропофол. В тежки случаи може да се наложи нервно-мускулна парализа, интубация и активни мерки за охлаждане. При пациенти с тахикардия направете ЕКГ и помислете за телеметрия. Използвайте интравенозна течност и седация за овладяване на сърдечните симптоми. В случаи на тежка хипертония, помислете за интравенозен нитропрусид. Започването на лечение с 0,9% нормален физиологичен разтвор и проследяването на креатинкиназата (CK), електролитите и креатинина е най-добрият начин за овладяване на рабдомиолизата.
Съществуват съобщения за случаи относно кардиомиопатията Такоцубо (TTC), известна още като стрес-индуцирана кардиомиопатия, която се предизвиква от предозиране с амфетамин. В един от случаите пациентът се явява в спешното отделение след поглъщане на 30 таблетки амфетаминова сол със симптоми на болка в гърдите и задух. По време на представянето сърдечните ензими са били повишени, електрокардиограмата е била без забележки, а фракцията на изтласкване (ФИ) е била 25-30 % с тежка хипокинеза. Въпреки това, 24 часа по-късно симптомите са отшумели, а повторната ехокардиограма, направена три дни по-късно, показва EF от 60% без регионални аномалии в движението на стената.
Условия за откриване и правила за съхранение.
По правило съхранението на амфетаминовия рацемат, както и на d-енантиомера, трябва да се извършва на място, защитено от светлина и влага, за предпочитане при стайна температура или при температура най-малко 5 С и не повече от 40 С. Може да се съхранява в хранителна хартия или в опаковки от полиетилен терефталат без метално съдържание.
След еднократна интраназална употреба на декстроамфетамин периодът на откриване в урината при използване на експресни методи на изследване е приблизително 46-72 часа, при перорална употреба до 120-220 часа. Продължителната системна употреба на декстроамфетамин не е проучвана в контекста на идентифицирането на метаболитите, въпреки че теоретично е известно, че има голяма вероятност да се открият основните метаболити чрез PFIA или хроматографско-масспектрометрия в продължение на 1,5-2 месеца след последната употреба на амфетамин (което е по-малко от това на амфетаминовия рацемат). Периодът на откриване на метаболитите на декстроамфетамин в косата е до 2,5-3 месеца.
Синтез на декстроамфетамин от P2P
Физико-химични свойства и форми на веществото.
В основни линии декстроамфетаминът, както и амфетаминовият рацемат, има вид на безцветна летлива маслена течност с характерна "рибена" миризма и е добре разтворим в органични разтворители. Температурата му на кипене е 200-203 °C. Енантиомерът може да има прахообразен вид с образуване на малки "камъчета" с бял или светложълт/кремав цвят, със слаба миризма, слабо хигроскопичен, частично разтворим във вода, когато е под формата на таблетка. Най-често се среща под формата на сулфат, хидрохлорид, сукрат и много рядко под формата на фосфат. По правило декстроамфетаминът е част от различни лекарства като "Адерал" и "Декседрин", където се намира под формата на сукрат и сулфат в концентрации от 25% от общия обем. Също така е част от "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", където е в проактивно състояние на димезилат лиздекс амфетамин; ферментацията с л-лизин го метаболизира в активната форма на d-амфетамин; "Dexedrine". Други търговски наименования на лекарствата включват: Декседрин сулфат, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betaphedrine, Diocurb, Dextrostat.
Фармакокинетика.
При приложение амфетаминът се метаболизира чрез хидроксилиране, където основният цитохром е CYP2D6, бета-хидроксилиране (DBH) и оксидативно деаминиране (FMO3); има и други ензими, които участват в по-малка степен в метаболизма на амфетамина, като бутират-КоА лигаза и глицин-N-ацилтрансфераза. Бионаличността (при непроменено стомашно-чревно рН) достига 70-75% за рацемата и до 80-83% за декстроамфетамина. Свързването с плазмените протеини достига 15-30% според различни източници при здрави хора, обемът на разпределение е умерен, веществото активно преминава през кръвно-мозъчната бариера с променлив коефициент 17р. Т1/2 е около 7-15 часа, в зависимост от много фактори, включително рН на урината (с ускоряване на полуживота при по-ниски стойности). Imax - 15-70 минути. Смъртоносната доза на d-изомера на амфетамина не е изследвана; въпреки това съществуват теоретични заключения за големи стойности на LD 50 от 5-10% от наличните екстраполирани данни за стандартния рацемат на амфетамин сулфат (98-130 mg/kg). Амфетаминът се елиминира при почти същите качествени показатели на известните метаболити, обаче обемът на хипуровата киселина, бензоилгликуронида и норефедрина е значително по-малък (60 % от общите данни), което се дължи на спецификата на този рацемат в контекста на метаболизма на ниво деаминиране. При изследвания върху гризачи е доказано изразено намаляване на генотоксичността за разлика от стандартния амфетаминов рацемат в доза 4600 mg/ml.
Механизъм на действие.
Фармакодинамичният механизъм на действие почти не се различава от основната форма на амфетамина. Чрез инхибиране и реверсия на транспортерите на серотонин, норепинефрин и допамин, взаимодействие с TAAR1, което в крайна сметка води до повишаване на концентрацията на моноамини и катехоламини едновременно в синаптичния клифт (пролуката е широка 10-50 nm между мембраните, краищата са укрепени от междуклетъчни контакти). Важна особеност конкретно на декстроамфетамина е фактът, че афинитетът на десния енантиомер към TAAR1 е много по-голям (с 15-30% според различни източници), а VMAT2 улавя по-малко количество от този енантиомер и минимален афинитет към серотониновия транспортер, за разлика от левия, а натоварването на такива системи като CDK5R1, DLG1 и CAMKIIAA е значително по-малко при еквивалентни клинични ефекти.
Не по-малко важен е научният факт, установен от Novascreen BioSciences Corporation, че поради по-ниския афинитет към редица рецептори (а1, а2, b-адренорецептори, му-опиоидни, хистаминови, CCK, NK, GABA, ETeA и други) тежестта както на нежеланите странични клинични ефекти, така и на други негативни последици на молекулярно ниво са значително по-ниски, което определя приоритета на тази конкретна форма на веществото със запазване на съответните желани клинични ефекти. Нетният ефект от тези свойства на множественото действие е, че d-амфетаминът повишава "наличността" или способността за концентрация на катехоламини в извънклетъчното пространство чрез обръщане на транспорта на катехоламини от терминалния край на неврона, което е и една от характеристиките на дясновъртящия се енантиомер. Показателите за инхибиране на поглъщането на [3 Н] от синаптозомите на мозъка на плъхове от d-ентиомера варират и се различават значително от амфетаминовия рацемат. За норепинефрин Ki = nM при стойност 45-50, за допамин 82-200, за 5-HT показателите варират от 1840 до 3830 в модели на мозък на плъхове. По-"мекият" ефект на цикъла на пристрастяване от тази форма на амфетамина е следствие от относително по-ниската свръхекспресия на FosB в nucleus accumbens, наличието на положителни ефекти и липсата на инхибиране на CREB от протеинови и серинови фосфотази именно поради по-ниския афинитет и влияние върху глутаматергичната и серотонин-ергичната система. Неврохимичните ефекти в сравнение с тях също имат отличителна способност; в проучванията на Хил и Уикенс са установени промени в двигателната активност, където максималната ѝ стойност е 3-4 пъти по-малка, отколкото при прием на амфетамин хидрохлорид или сулфат, което е пряко свързано със скоростта и молекулярната корекция на допаминовия поток в стриатума на мозъка.
Въпреки че експериментите in vitro дават добра представа за отделните механизми, ефикасността на амфетамина спрямо други индиректни моноаминови агонисти, например класическите инхибитори на обратното захващане, може да се оцени само от експерименти in vivo. Ние използвахме интрацеребрална микродиализа с две сонди, за да изследваме in vivo ефектите на d- и l-амфетамин при спонтанно хипертоничен плъх (SHR), който е предложен като модел на СДВХ при гризачи. И двата изомера на амфетамина дозозависимо повишават извънклетъчните концентрации на норадреналин в префронталната кора (PFC) и допамин в стриатума. Фармакодинамиката на ефектите им е типична за тази, която се съобщава за моноаминоосвобождаващи агенти, т.е. бързо начало на действието с пиково увеличение на норадреналина и допамина, настъпващо на 30-45 мин, големи ефекти (400-450 % от изходното ниво за норадреналина и 700-1500 % от изходното ниво за допамина), със сравнително бърз спад след максимума. Въпреки че в този преглед не са включени сравнителни резултати, размерът на увеличенията, предизвикани от изомерите на амфетамина, е по-голям от тези, докладвани за класическите инхибитори на обратното захващане като атомоксетин или бупропион, и не е налице таван на действието на амфетамина по отношение на доза-ефект.
Когато се сравняват ефектите на лекарствата върху изтичането на катехоламини в PFC, е важно да се вземе предвид изключително необичайната невроанатомия на тази мозъчна област. Плътността на местата на DAT върху допаминергичните неврони на PFC е много ниска и в резултат на това по-голямата част от освободения допамин се секвестира чрез NET в норадренергичните неврони. Въпреки че има малко места на DAT върху допаминергичните неврони на PFC, капацитетът им за обратно захващане е достатъчен, за да може амфетаминът да предизвика значително освобождаване на допамин от тях, въпреки че се предполага, че голяма част от освобождаването на допамин в PFC идва от норадренергичните неврони. В проучванията на Shire Development върху in vivo модели е доказана статистически значима разлика. D-AMP повлиява по различен начин когнитивните компоненти на импулсивния контрол: делът на импулсивния избор намалява при едно и също ниво на възнаграждение, което също потвърждава ефективността на този енантиомер.
Методи на употреба и дози.
Рекреационната доза на d-енантиомера на амфетамина започва от 40-60 mg при перорална употреба, като в случаите на наличен толеранс началната доза може да се увеличи до 120-160 mg при еднократна перорална употреба. При интраназално приложение се препоръчва да се използва начална доза от 30-50 mg. Парентералното приложение на тази форма се допуска само в случай на получаване на чист разтвор. Всички таблетки или прахове се препоръчват за употреба само чрез перорално и интраназално приложение. При парентерално приложение началната доза е 0,15-0,24 mg/kg.
Клинична картина на амфетаминова интоксикация.
Горепосочените симптоми са "леки", тяхната тежест е до 40% по-малка от тази на комбинираната форма. Поради това такива негативни нежелани ефекти като затруднено уриниране, нарушения на сърдечния ритъм, ускорена сърдечна честота, повишено кръвно налягане, повишено изпотяване, висока телесна температура, гадене, разширяване на зениците се проявяват изключително при високи дози и са пропорционално различни в сравнение с рацемата.
1. Еуфория и усещане за повишена енергия;
2. Продължително бодърстване;
3. Грандиозни идеи или действия;
4. Насилническо или агресивно поведение;
5. Пристрастие към потвърждение;
6. Лабилност на настроението;
7. Поведение, характеризиращо се с повтарящи се стереотипи;
8. Слухови, зрителни или тактилни илюзии;
9. Изкривяване на личността;
10. Потискане на апетита.
Също така, за да бъдат диагностицирани, хората, които употребяват D-AMP, трябва да имат поне два от следните признаци:
1. Тахикардия;
2. Артериална хипертония;
3. Потене и трескави тръпки;
4. Гадене или повръщане;
5. Мускулна слабост;
6. Болка или дискомфорт зад гръдната кост;
7. Психомоторна възбуда;
8. Разширяване на зеницата.
Симптомите на интоксикация с D-AMP включват главно признаци на усложнения на сърдечносъдовата и нервната система. По-рядко се развиват респираторни нарушения.
Сърдечни нарушения: хипертония и тахикардия са най-честите, при прием на ниски дози. Възможна е и начална брадикардия поради повишаване на парасимпатиковия тонус. Аритмиите (надкамерните са чести) могат да бъдат причинени от симпатикова криза или блокада на бързите натриеви канали. Исхемията и инфарктът на миокарда се причиняват от коронарен спазъм, който достига максимум 30 минути след интраназалната употреба на D-AMP и съвпада с пиковата концентрация на лекарството в кръвта. Допълнителен коронарен спазъм може да се развие след 90 минути, което е свързано с натрупването на метаболити на D-AMP. Повишаването на тромбоцитната агрегация води до образуване на кръвни съсиреци в коронарните съдове. Освен това се увеличава потребността на миокарда от кислород. Рядко срещано усложнение е руптурата на аортата.
Специални инструкции, взаимодействия с други вещества.
Абсолютните противопоказания за употреба на каквато и да е форма на амфетамин са: тежка съдова атеросклероза, всякакви симптоматични сърдечно-съдови заболявания, прием на МАО (и 14 дни след последния акт на употреба на лекарство от тази група), глаукома, хипертиреоидизъм.
Правилото "не-Адиос":
Неалкохолно - не се препоръчва употребата му с алкохол.
Недисоциативни лекарства - не се препоръчва употребата с дисоциативни лекарства.
Non-iMAO - не се препоръчва употребата с инхибитори на моноаминооксидазата.
Non-Opiates - не се препоръчва употребата му с агонисти на опиоидните рецептори.
Non-Stimulators - не се препоръчва употребата му със стимуланти.
1. При съвместна употреба на D-AMP с лекарства от групата на инхибиторите на PDE-5 се увеличава рискът от развитие на странични ефекти на двете вещества. Най-често срещани нежелани реакции: силно главоболие със спастичен характер, гадене. Честотата на развитие на тежки критични състояния е ниска.
2. При употреба на D-AMP заедно с марихуана съществува риск от поява на повишено кръвно налягане, главоболие, фин тремор, сухота в устата. Вероятността за развитие на тежки критични състояния е ниска.
3. При употреба на D-AMP с невролептици/транквилизатори съществува висок риск от изравняване на основните ефекти на D-AMP. Вероятността за развитие на тежки критични състояния е ниска (в случаите, когато няма противопоказания за прием на невролептици).
4. Не се препоръчва употребата на D-AMP по време на лечение с антибактериални, антивирусни и противогъбични лекарства, хормони, антикоагуланти.
5. Не се препоръчва употребата на D-AMP по време на каквито и да било хирургични манипулации и във времето преди и след това за определен период от време (периодът се определя индивидуално).
6. Не се препоръчва употребата на D-AMP, ако е диагностицирано каквото и да е нарушение на сърдечно-съдовата система, бъбреците, черния дроб, белите дробове, централната нервна система.
7. Не се препоръчва употребата на D-AMP по време на бременност и кърмене.
В две по-рано публикувани проучвания Ясински и Кришнан сравняват субективните ефекти на IR d-амфетамин при опитни в употребата на наркотици човешки доброволци, когато тези съединения са прилагани интравенозно и перорално. В проучването, в което те сравняват тези съединения след перорално приложение, IR d-амфетаминът (40 mg (29,6 mg d-амфетаминова база)) предизвиква статистически значимо увеличение спрямо плацебо на "харесването на наркотици" по скалата на Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS), докато еквивалентната доза d-амфетамин (100 mg, перорално) не предизвиква такова. Освен това времето на пиковия фармакологичен ефект на d-амфетамина е значително забавено в сравнение с IR d-амфетамина - 3,0 h спрямо 1,5-2,0 h. Когато d-амфетаминът е приложен в увеличена доза от 150 mg, той значително повишава оценката на DQRS "Drug likeing" в степен, еквивалентна на IR d-амфетамина (40 mg перорално). Пиковият ефект на по-високата доза d-амфетамин обаче е още по-закъснял - 4,0 h. Когато е изследван интравенозният път, IR d-амфетаминът (20 mg интравенозно) предизвиква пиков резултат "харесване на лекарството" 20 min след дозиране, който съвпада с плазмената Cmax. За разлика от това, еквивалентната доза d-amph (50 mg интравенозно) не е увеличила значително "Dug likeing" спрямо плацебо, а Cmax на плазмения d-amphetamine е настъпила значително по-късно - след 2,0 h. И двете съединения са дали еквивалентни стойности на AUC0-24h, но в сравнение с еквивалентната доза IR d-amphetamine, Cmax за плазмения d-amphetamine е три пъти по-малка за lisdexamfetamine, а tmax е три пъти по-голяма.
Първа помощ в случай на предозиране.
Механизмът на токсичност е свързан предимно с прекомерното количество извънклетъчен допамин, норепинефрин и серотонин. Първичният клиничен синдром включва изявени неврологични и сърдечно-съдови ефекти, но вторичните усложнения могат да включват бъбречни, мускулни, белодробни и стомашно-чревни ефекти. Хиперактивност, хипертермия, тахикардия, тахипнея, мидриаза, тремор, гърчове и променен психичен статус са някои от най-честите признаци и симптоми на амфетаминова интоксикация. Диагнозата може да бъде потвърдена чрез откриване на амфетамин в стомашното съдържимо или повръщаното или чрез положителна токсикологична проба на урината за забранени наркотици. Фалшиво положителен тест за амфетамин може да се появи след предозиране с тразодон или бупропион. Не съществува антидот за амфетаминова токсичност; въпреки това активният въглен е средство за спешно лечение. При пациенти, които могат да пият безопасно, препоръката е да се прилага активен въглен, 1 до 2 g/kg до 100 g през устата, ако поглъщането е станало в рамките на предходния час. Свързаната с амфетамин токсичност изисква лечение чрез контролиране на животозастрашаващите признаци на централната нервна система и сърдечно-съдовата система в спокойна среда.
Показания за отиване в болница или за повикване на линейка: нарушено или липсващо съзнание, нарушен говор, двигателна активност, липса на ориентация в пространството и времето, силна болка зад гръдната кост, продължаваща повече от половин час, повишаване на телесната температура с повече от 38,0 С или хипертермия, продължаваща повече от половин час, повишаване на кръвното налягане с повече от 180/110 mmHg без ефект от хипотензивна терапия.
1. Лечението на пациенти с кръвно налягане, по-високо от 140/95 mm Hg, включва една таблетка бета-блокер без вътрешна симпатикомиметична активност, една таблетка АСЕ-инхибитор, след 30 минути - една таблетка транквилизатор (0,25 mg алпразолам).
2. При пациенти със силна тревожност, паническа атака, психоза: една таблетка транквилизатор и една таблетка невролептик със седативен ефект, психологическа помощ, спешна психотерапия.
3. При пациенти с болка в гръдната кост, дискомфорт в гърдите: една таблетка блокери на бавните калциеви канали от трето поколение, рефлекторно намаляване на сърдечната честота, една таблетка АСЕ инхибитор от трето поколение ИЛИ една таблетка агонист с имидазолинов ефект ИЛИ една таблетка ; ако болковият синдром не стане по-малко интензивен в рамките на 20 минути, се препоръчва да се отиде в болница.
4. Когато има повишаване на телесната температура с не повече от 37,5 С, се назначава динамично наблюдение в продължение на половин час. Не се изисква фармакологично лечение. Ако хипертермията продължава повече от половин час (при липса на външни причини), тогава се препоръчва да се отиде в болница.
5. При пациенти с интензивно главоболие се препоръчва използването на спазмолитици в комбинация със седативни билкови средства или транквилизатори в ниски дози. Ако главоболието е свързано с повръщане, се препоръчва интрамускулно инжектиране на метоклопрамид 2,0 ml. Изолираното гадене и функционалната диспепсия не изискват фармакологично лечение.
6. При тремор, умерени конвулсии или лека психомоторна възбуда се препоръчват транквилизатори. Силно се препоръчва в тези случаи да не се използват невролептици.
Бета-блокер като пропранолол може да помогне за овладяване на сърдечните тахиаритмии. При тежка хипертония обмислете интравенозен нитропрусид (започнете с 0,5 до 1 mcg/kg в минута и титрирайте според нуждите). Трябва да се дава интравенозна течност, тъй като тя противодейства на хипертермията, подпомага поддържането на бъбречната функция и спомага за елиминирането на амфетамина и неговите аналози. В случаи на тежка възбуда клиницистите трябва да обмислят агресивно лечение, за да избегнат злокачествена хипертония, рабдомиолиза, хипертермия и гърчове. Данните подкрепят използването на големи дози бензодиазепини за лечение на психоза и възбуда, свързани с предозиране на амфетамин. В случаите, когато възбудата, делириумът и двигателните нарушения не реагират на бензодиазепини, терапиите от втора линия включват антипсихотици като ципрасидон или халоперидол, централни алфа-адренорецепторни агонисти като дексмедетомидин или може да се приложи пропофол. В тежки случаи може да се наложи нервно-мускулна парализа, интубация и активни мерки за охлаждане. При пациенти с тахикардия направете ЕКГ и помислете за телеметрия. Използвайте интравенозна течност и седация за овладяване на сърдечните симптоми. В случаи на тежка хипертония, помислете за интравенозен нитропрусид. Започването на лечение с 0,9% нормален физиологичен разтвор и проследяването на креатинкиназата (CK), електролитите и креатинина е най-добрият начин за овладяване на рабдомиолизата.
Съществуват съобщения за случаи относно кардиомиопатията Такоцубо (TTC), известна още като стрес-индуцирана кардиомиопатия, която се предизвиква от предозиране с амфетамин. В един от случаите пациентът се явява в спешното отделение след поглъщане на 30 таблетки амфетаминова сол със симптоми на болка в гърдите и задух. По време на представянето сърдечните ензими са били повишени, електрокардиограмата е била без забележки, а фракцията на изтласкване (ФИ) е била 25-30 % с тежка хипокинеза. Въпреки това, 24 часа по-късно симптомите са отшумели, а повторната ехокардиограма, направена три дни по-късно, показва EF от 60% без регионални аномалии в движението на стената.
Условия за откриване и правила за съхранение.
По правило съхранението на амфетаминовия рацемат, както и на d-енантиомера, трябва да се извършва на място, защитено от светлина и влага, за предпочитане при стайна температура или при температура най-малко 5 С и не повече от 40 С. Може да се съхранява в хранителна хартия или в опаковки от полиетилен терефталат без метално съдържание.
След еднократна интраназална употреба на декстроамфетамин периодът на откриване в урината при използване на експресни методи на изследване е приблизително 46-72 часа, при перорална употреба до 120-220 часа. Продължителната системна употреба на декстроамфетамин не е проучвана в контекста на идентифицирането на метаболитите, въпреки че теоретично е известно, че има голяма вероятност да се открият основните метаболити чрез PFIA или хроматографско-масспектрометрия в продължение на 1,5-2 месеца след последната употреба на амфетамин (което е по-малко от това на амфетаминовия рацемат). Периодът на откриване на метаболитите на декстроамфетамин в косата е до 2,5-3 месеца.
Last edited:
