Въведение
Дезоцин, продаван под търговското наименование Dalgan, е атипичен опиоиден аналгетик, който се използва при лечение на болка. Той се използва чрез интравенозна инфузия и интрамускулно инжектиране. Дезоцин е опиоиден рецепторен модулатор, действащ като частичен агонист на μ- и κ-опиоидните рецептори. Той има сходен профил на действие със сродните опиоиди, действащи на μ-опиоидния рецептор, включително аналгезия и еуфория. За разлика от други опиоиди, действащи на κ-опиоидния рецептор, обаче, дезоцин не предизвиква странични ефекти като дисфория или халюцинации при нито една терапевтично използвана доза.
Дезоцин е член на бензоморфната група опиоиди. Той е свързан с други бензоморфанни опиоиди, като например пентазоцин. Дезоцинът е необичаен сред опиоидите, тъй като е един от малкото първични амини, за които е известно, че са активни като опиоиди (заедно с биснортилидин, активен метаболит на тилидин).
Dezocine [(-)-13β-амино-5,6,7,8,9,10,11,12-октахидро-5α-метил-5,11-метанобензоциклодецен-31-ол, хидробромид] е бледобял кристален прах. Той няма видима миризма. Солта е разтворима в 20 mg/ml, а 2% разтвор има рН 4,6.
Синтезът на дезоцин започва с кондензация на 1-метил-7-метокси-2-тетралон с 1,5-дибромопентан чрез използване на NaH или калиев терц-бутоксид. Получава се 1-(5-бромопентил)-1-метил-7-метокси-2-тетралон, който след това се циклизира с NaH, за да се получи 5-метил-3-метокси-5,6,7,8,9,10,11,12-октахидро-5,11-метанобензоциклодецен-13-он. След това продуктът се третира с хидроксиламин хидрохлорид, за да се получи оксим. Реакцията на редукция в газообразен водород води до получаване на изомерна смес, от която крайният продукт се кристализира и разцепва с HBr.
Дезоцин е член на бензоморфната група опиоиди. Той е свързан с други бензоморфанни опиоиди, като например пентазоцин. Дезоцинът е необичаен сред опиоидите, тъй като е един от малкото първични амини, за които е известно, че са активни като опиоиди (заедно с биснортилидин, активен метаболит на тилидин).
Dezocine [(-)-13β-амино-5,6,7,8,9,10,11,12-октахидро-5α-метил-5,11-метанобензоциклодецен-31-ол, хидробромид] е бледобял кристален прах. Той няма видима миризма. Солта е разтворима в 20 mg/ml, а 2% разтвор има рН 4,6.
Синтезът на дезоцин започва с кондензация на 1-метил-7-метокси-2-тетралон с 1,5-дибромопентан чрез използване на NaH или калиев терц-бутоксид. Получава се 1-(5-бромопентил)-1-метил-7-метокси-2-тетралон, който след това се циклизира с NaH, за да се получи 5-метил-3-метокси-5,6,7,8,9,10,11,12-октахидро-5,11-метанобензоциклодецен-13-он. След това продуктът се третира с хидроксиламин хидрохлорид, за да се получи оксим. Реакцията на редукция в газообразен водород води до получаване на изомерна смес, от която крайният продукт се кристализира и разцепва с HBr.
Оборудване и стъклария.
- Кръглодънна колба (RBF) с обем 10 л или периодичен реактор;
- 2 L и 200 ml RBF;
- Магнитна или горна бъркалка;
- Лабораторен термометър (от 0 °C до 100 °C);
- Разделителна фуния от 2 L;
- ~50 L балон с азотен газ (1 бар);
- Апарат за вакуумна дестилация;
- Ротационна машина (голяма);
- Източник на вакуум;
- Стъклена пръчка и шпатула;
- Стойка за реторта и скоба за закрепване на апаратурата;
- Лабораторна везна (0,1 - 1000 g е подходяща);
- 2 L x2; 1 L x2; 500 ml x2; 100 ml x3 Чаши;
- Колба на Бюхнер и фуния, 2 L;
- Възвратен кондензатор;
- 200 ml апарат на Parr или 500 ml RBF;
- Източник на водороден газ (H2);
- комплект заTLC (по избор);
- Водна баня.
Реагенти.
- 238 g (2,14 mol) tert-BuOK;
- 366 g (1,91 mol) 7-methoxy-1-methyl-2-tetralone (1);
- 2,8 l терц-бутилов алкохол (tert-BuOH);
- 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-дибромопентан;
- 1,0 g натриев йодид (NaI);
- ~ 1,5 L дестилирана вода (H2O);
- ~300 mL бензол;
- 750 mL диметилформамид (DMF);
- 12,6 g, 0,299 mol Натриев хидрид (NaH) 57% дисперсия в минерално масло;
- ~500 mL диетил етер (Et2O);
- 14 g, 0,2 mol Хидроксиламин хидрохлорид (NH2OH*HCl);
- 16,5 g, 0,2 mol Натриев ацетат (AcONa);
- 450 mL Метанол (MeOH);
- ~ 500 g Магнезиев сулфат (MgSO4);
- 3 супени лъжици (14,8 ml) Ni/Raney;
- 100 ml етанол (EtOH);
- 50 ml концентриран разтвор на амониев хидроксид (NH4OH);
- 60 ml хидробромна киселина 48% (HBr);
- ~ 200 mL солна киселина (HCl) конц;
- ~ 50 g активен въглен;
- ~200 mL хексан.
Температура на кипене: 392,6 °C при 760 mm Hg;
Температура на топене: 269-270 °C;
Молекулно тегло: 245,36 g/мол;
Плътност: 1,082 g/mL;
CAS номер: 53648-55-8.
Процедура
1-(5-бромопентил)-7-метокси-1-метил-2-тетралон (2)
Разтвор на 238 g (2,14 mol) tert-BuOK и 366 g (1,91 mol) 7-метокси-1-метил-2-тетралон (1) в 1,3 L tert-BuOH под N2 се разбърква в продължение на 45 min. Този разтвор се прибавя за 30 min към разбъркания разтвор на 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-дибромопентан и 1,0 g NaI в 1,5 L tert-BuOH под N2 в 10 L колба с кръгло дъно или периодичен реактор. Сместа се разбърква 2 часа, концентрира се до 1,5 L и се разрежда с H2O, а органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с C6H6, а комбинираните органични части се промиват с разредена киселина, последвана от H2O, изсушават се (MgSO4), концентрират се и се дестилират, за да се получи 443 g 1-(5-бромопентил)-7-метокси-1-метил-2-тетралон, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
Разтвор на 238 g (2,14 mol) tert-BuOK и 366 g (1,91 mol) 7-метокси-1-метил-2-тетралон (1) в 1,3 L tert-BuOH под N2 се разбърква в продължение на 45 min. Този разтвор се прибавя за 30 min към разбъркания разтвор на 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-дибромопентан и 1,0 g NaI в 1,5 L tert-BuOH под N2 в 10 L колба с кръгло дъно или периодичен реактор. Сместа се разбърква 2 часа, концентрира се до 1,5 L и се разрежда с H2O, а органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с C6H6, а комбинираните органични части се промиват с разредена киселина, последвана от H2O, изсушават се (MgSO4), концентрират се и се дестилират, за да се получи 443 g 1-(5-бромопентил)-7-метокси-1-метил-2-тетралон, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)
При типична процедура разтвор на 92 g (0,271 mol) на 1-(5-бромопентил)-7-метокси-1-метил-2-тетралон (2) в 250 ml DMF се добавя бавно към разбъркана смес от NaH (12,6 g, 0,299 mol от 57% дисперсия в минерално масло), промита без минерално масло, и 500 ml DMF в 2L RBF с кондектор за обратен поток. Реакционната смес се загрява при 85 °С в продължение на 3 h. Разреждането на сместа с H2O, последвано от екстракция с Et2O, изсушаване с MgSO4 и дестилация, дава 45,6 g (65%) на 5,6,7,8,9,10,11,12-октахидро-3-метокси-5-метил-5,11-метанобензоциклодецен-13-он, b.p. 150-175 °С (0,5 mm Hg). Дестилатът се втвърдява. Една част е рекристализирала от n-хексан и е имала m.p. 68-76 °C.5,6,7,8,9,10,11,12-октахидро-3-метокси-5-метил-5,11-метанобензоциклодецен-13-он оксим (4)
Разтвор на NH2OH е приготвен чрез смесване на NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) и AcONa (16,5 g, 0,2 mol) в 450 ml MeOH. След 1 h сместа се филтрира и филтратът се третира с 10 g (0,04 mol) от 5,6,7,8,9,10,11,12-октахидро-3-метокси-5-метил-5,11-метанобензоциклодецен-13-он (3). След 5 часа рефлукс в 2 L RBF с обратен хладник разтворът се концентрира до 200 ml и след охлаждане и филтриране се получава 8,0 g оксим ( 4), m.p. 174-176 °C.
Разтвор на NH2OH е приготвен чрез смесване на NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) и AcONa (16,5 g, 0,2 mol) в 450 ml MeOH. След 1 h сместа се филтрира и филтратът се третира с 10 g (0,04 mol) от 5,6,7,8,9,10,11,12-октахидро-3-метокси-5-метил-5,11-метанобензоциклодецен-13-он (3). След 5 часа рефлукс в 2 L RBF с обратен хладник разтворът се концентрира до 200 ml и след охлаждане и филтриране се получава 8,0 g оксим ( 4), m.p. 174-176 °C.
5,6,7,8,9,10,11,12-октахидро-3-метокси-5а-метил-5,1-метанобензоциклодецен-13б-амин HCI (5)
Процедура за редукция. При типична редукция сместа от 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-октахидро-3-метокси-5-метил-5,11-метанобензоциклодецен-13-он оксим, 3 ч.л. (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH и 50 ml концентриран NH4OH се хидрогенира в апарат на Пар при 45 psi (3,1 bar) и 50 °С. Катализаторът е отстранен, а фитратът е концентриран и дестилиран, за да се получи 13,1 g масло, с температура 140-143 °С (0,2 mm Hg). GC-MS анализът показа два изомера (95:5). Следрекристализация от H2O се получава 9,5 g от 5,6,7,8,9,10,11,12-октахидро-3-метокси-5а-метил-5,1-метанобензоциклодецен-13б-амин HCl (5), м.р. 311-312 °С.
Процедура за редукция. При типична редукция сместа от 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-октахидро-3-метокси-5-метил-5,11-метанобензоциклодецен-13-он оксим, 3 ч.л. (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH и 50 ml концентриран NH4OH се хидрогенира в апарат на Пар при 45 psi (3,1 bar) и 50 °С. Катализаторът е отстранен, а фитратът е концентриран и дестилиран, за да се получи 13,1 g масло, с температура 140-143 °С (0,2 mm Hg). GC-MS анализът показа два изомера (95:5). Следрекристализация от H2O се получава 9,5 g от 5,6,7,8,9,10,11,12-октахидро-3-метокси-5а-метил-5,1-метанобензоциклодецен-13б-амин HCl (5), м.р. 311-312 °С.
[Бележка на Патън: можете да използвате хидрогениране без налягане чрез бълбукане на водороден газ (H2) през разтвора. Също така, в този случай трябва да добавите двойно или повече количество Ni/Re катализатор. Имайте предвид, че времето за реакция ще се увеличи 4 пъти или повече. Проверете реакцията чрез TLC.]
Дезоцин (6)
Разцепване на групата CH3O-. При типичната процедура 3,0 g от 5,6,7,8,9,10,11,12-октахидро-3-метокси-5а-метил-5,11-метанобензо-циклодецен-13p-амин (5) се рефлуксира 30 min в 60 ml 48% HBr под N2. Разтворът се концентрира, а остатъкът се рекристализира от H2O (третиран с активиран С), за да се получи фенолът Dezocine (6), m.p. 269-270°С.
Разцепване на групата CH3O-. При типичната процедура 3,0 g от 5,6,7,8,9,10,11,12-октахидро-3-метокси-5а-метил-5,11-метанобензо-циклодецен-13p-амин (5) се рефлуксира 30 min в 60 ml 48% HBr под N2. Разтворът се концентрира, а остатъкът се рекристализира от H2O (третиран с активиран С), за да се получи фенолът Dezocine (6), m.p. 269-270°С.
Last edited by a moderator: