Невробиология на дългосрочното пристрастяване.
Пристрастяването към наркотици е наистина сложен и дълготраен патологичен процес, който възниква и продължава в мозъка и се регулира от различни генетични, епигенетични и екологични фактори. Най-важното възпроизводимо откритие при изучаването на наркоманиите е фактът, че злоупотребата с психоактивни вещества активира мезолимбичната допаминергична система, която усилва както фармакологичните, така и естествените източници на системата за възнаграждение. Мезолимбичната система се състои от следните структури: допаминергични неврони (вентрална тегментална зона), техните аксони (терминални области на съседните ядра и префронталната кора).
Психостимулантите, алкохолът, никотинът, опиатите, THC въздействат върху тази система, което води до повишаване на синаптичните концентрации на допамин. Тези вещества имат специфични рецептори в определени части на мозъка, като крайният ефект от действието им е повишаване на нивото на допамина в мезолимбичната система. Добре известен факт е, че основният механизъм на медиаторната система е рецепторно-медиираната активност. В този случай химичните медиатори са обикновени макромолекули (често протеини), които изпълняват две основни функции: разпознаване и преобразуване (трансдукция). Съответно всеки рецептор ще има два домейна: ефекторен и за свързване на лиганда, като върху последния има хидро - и липофилни места, а свързването на лиганда допринася за промяна в структурата на рецептора.
Най-често срещаните видове ефекторни механизми на рецепторите:
1. Рецептори, свързани с G-протеин (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Рецептори за йонни канали;
3. Каталитични рецептори;
4. Рецептори, които регулират генната експресия.
Едно от най-важните и като цяло значими постижения по отношение на изучаването на злоупотребата с психоактивни вещества е идентифицирането на мишените за основните видове наркотици, което е резултат от многобройните работи по разработването на методи за свързване на радиолиганди, изучаването на биохимичните характеристики на местата за свързване на наркотиците, молекулярно-биологичното клониране и идентифицирането на тези структури. В таблица 1 са посочени основните видове психоактивни вещества и техните прицелни рецептори.
Психоактивните вещества имат способността както да увеличават, така и да намаляват регулаторните свойства на рецепторите (таблица 2). Тези промени, които се осъществяват чрез генетични механизми, са свързани с развитието на толерантност към веществата и/или синдром на отнемане. Резултатите от предишни изследвания подкрепят идеята, че локализацията на директния клетъчен ефект на психоактивните вещества е изключително хомогенна. Към момента обаче са известни много видове взаимодействия между психоактивните вещества и рецептора. Например смяташе се, че никотинът има един-единствен клас центрове за свързване. Сега вече се знае за съществуването на много олигомерни рецептори, които се свързват и активират от никотина.
Както разнообразието на видовете рецептори, така и крос-модалността на взаимодействията между психоактивното вещество и рецептора стават все по-значими. По-рано се смяташе, че употребата на наркотици предизвиква промени в специфичните центрове на свързване, в механизмите на инактивиране или в нивата на ендогенните лиганди. В момента разнообразието от лекарствени рецептори ни подтиква да разберем дали има промени в структурата на рецепторната молекула или в броя на тези рецептори на повърхността на неврона. Злоупотребата с наркотици има и дългосрочни последици, дължащи се на активирането на генната експресия в резултат на действието на наркотиците.
Пристрастяване към опиоиди.
За обяснение на опиоидната зависимост са предложени няколко механизма.
Хипотезата за цАМФ. Активирането на опиоидните рецептори води до намаляване на активността на аденилатциклазата, което води до намаляване на нивото на вътреклетъчния цАМФ. Това е открито от Шрама (заедно с други изследователи), когато те демонстрират намаляване на вътреклетъчните нива на цАМФ след добавяне на морфин към клетъчна култура от невробластом. При продължително въздействие обаче нивото на цАМФ се връща към нормалното, а при свързване на антагонист на опиоидния рецептор концентрацията на цАМФ надхвърля контролните стойности. Това показва, че резистентността и зависимостта се формират на клетъчно ниво.
Вероятно процесите на адаптация в сигналния път на цАМФ допринасят за появата на резистентност към опиоиди и зависимост от тях. Това е наречено cAMP хипотеза за опиоидната зависимост. Хроничната експозиция на опиоиди предизвиква индукция на аденилатциклаза и протеинкиназа А, но след оттеглянето на опиоидите се наблюдава драматично намаляване на концентрацията на тези ензими. Освен това е установено, че и трите вида опиоидни рецептори са претърпели развитие на резистентност. Установено е също така, че механизмът на развитие на резистентност към агонистите на капа рецепторите се състои в прекъсване на връзката на рецептора с G-протеина, опосредствано от бета-адренергичната рецепторна киназа.
Промени в проводимостта на йоните. Активирането на опиоидните рецептори може да промени пропускливостта на мембраните за калиеви йони. Активирането на протеин киназа С може да отслаби активността на опиоидните рецептори и да повлияе на йонната проводимост.
Промени в ендогенните лиганди. Хроничната употреба на морфин води до инхибиране на отговора на синтеза на ендогенните опиоиди, което допълнително води до опиоидна зависимост и абстинентен синдром. Установено е, че опиоидните агонисти намаляват експресията на проенцефалиновата мРНК.
Алкохолна зависимост.
ГАМКергична система. При изучаване на въздействието на алкохола върху GABA-медиираното улавяне на хлорни йони (CL-) в "микрочантите" на мозъка (изолирани слети мембрани на мозъчни клетки) е установено, че улавянето на CL- се увеличава. По този начин алкохолът може да засили GABA-медиираното инхибиране на невроните. Всеки GABA рецептор се състои от пет субединици, които образуват канал в центъра на комплекса. Хроничната консумация на алкохол намалява функцията на GABA рецептора, поради което са необходими по-малки дози GABA антагонисти, за да се предизвикат гърчове. Еднократният прием на алкохол увеличава индуцирания от GABA ток на CL-в микросхемите на мозъка при мишки, но подобен ефект не се наблюдава след редовен прием на алкохол. Резултатите от анализите показват, че редовният прием на алкохол от плъхове води до намаляване на нивото на мРНК на една от алфа субединиците на рецептора (т.е. алфа 1 субединица), както и до намаляване на нивото на алфа 1 протеина. Тези данни потвърждават хипотезата, че развитието на резистентност е свързано с намаляване на броя на GABA рецепторите.
Глутаматергичната система. Алкохолът намалява предаването на глутамат в NMDA рецепторите. Наблюдавано е, че експресията на определени NMDA рецепторни субединици в кората на главния мозък е повишена при хора с алкохолна зависимост. Отклоненията във функционирането на NMDA рецепторите (оценени чрез отговора към кетамин) могат да допринесат за субективния отговор към приема на етанол и да увеличат риска от развитие на алкохолизъм.
Серотонинергичната система. Ниските нива на 5-хидроксииндооцетна киселина (CSF HIAA) в ликвора се свързват с бързо развитие на алкохолизъм, агресивно поведение и висока импулсивност. Съществуват доказателства, че селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI) - циталопрам и флукостеин - намаляват консумацията на алкохол. Плътността на серотониновите транспортери е по-ниска в алкохолната кора (в периколеалния и предния цингуларен кортекс).
Допаминергичната система. Хроничната консумация на алкохол е свързана с намаляване на активността на мезостриалната допаминергична система при гризачи и на концентрацията на допамин и неговите метаболити при пациенти с алкохолна зависимост. Намаляването на функцията на допаминергичната система води до компенсаторни адаптивни промени в D2 рецепторите (свръхчувствителност и увеличаване на броя им). Пациентите с алкохолна зависимост, които са имали ранен рецидив, са имали ниски нива на допамин и увеличен брой D2 рецептори. Беше предложено този показател да се използва като биологичен маркер за риск от ранен рецидив при пациенти, страдащи от хроничен алкохолизъм. Общогеномното търсене на асоциации за полиморфизъм на невротрансмитерни гени при европейски алкохолици показа значителен превес на полиморфизма на D2-рецепторния ген (DRD2 TaqI B1 алел).
Ендоканабиноидната система. Хроничният алкохолизъм води до намаляване на броя на СВ1 рецепторите на ендоканабиноидната система и на тяхната сигнално-проводникова система, а също така предизвиква увеличаване на ендогенните канабиноиди: арахидонилетаноламид и 2-арахидоноилглицерол. Отстраняването на СВ1 рецептора блокира доброволната консумация на алкохол при плъхове. Също така антагонистът на СВ1, SR141716, намалява консумацията на алкохол сред гризачите.
Глициновата система. Глициновите рецептори (GlyR) в nucleus accumbens могат да действат като мишени за алкохола, когато той въздейства върху мезолимбичната допаминергична система. Глицинът и стрихнинът променят извънклетъчната концентрация на допамин в nucleus accumbens, вероятно чрез активиране и инхибиране на GlyR. Глицинът и стрихнинът взаимно влияят върху консумацията на алкохол сред мъжките плъхове Wistar, които предпочитат алкохола в по-голяма степен.
Протеомика на алкохолизма. Пероксиреоксин, креатинкиназа, свързващи мастните киселини протеини са протеини, чиято експресия е повишена при хронични алкохолици. Експресията на синуклеин, тубулин, енолаза, напротив, е намалена. Тези белтъци се свързват с невродегенерацията при хроничния алкохолизъм, а някои от тях съвпадат с промените при болестта на Алцхаймер.
Пристрастяване към никотина.
Холинергичната система. Никотинът въздейства върху никотин-зависимите холинергични рецептори. Различните комбинации от алфа и бета субединици образуват рецептори с различен отговор към агонисти и антагонисти. Чувствителността на рецептора към агонисти и антагонисти зависи от субединиците, които изграждат рецептора. Когато рецепторите се стимулират от никотин, те стават неактивни. Така допаминергичната стимулация на невроните на мезолимбичната система спира доста бързо след излагане на ниска концентрация на никотин. Следователно ефектите на никотина са саморегулиращи се и въздействието му върху поведението не е толкова силно изразено, колкото това на кокаина. Броят на местата за свързване се променя при постоянна употреба на никотин. При прекратяване на излагането на никотин при плъхове се активира аденилатциклазата в амигдалата. Активността на аденилатциклазата се стимулира от калциево-калмодулиновата система (същата като при абстиненцията от опиоиди и канабиноиди).
GABA и метаботропни глутаматни рецептори. 2-метил-6-(фенилетинил)-пиридин (MPEP), антагонист на метаботропния глутаматен рецептор подтип 5 (mGluR5), намалява приема на никотин при плъхове. По този начин антагонистите на mGluR5 глутаматните рецептори и съединенията, които увеличават габаергичното предаване, могат да се използват като лекарства срещу тютюнопушене.
Опиоидергичната система. 24-часовото въздържание от прием на никотин предизвиква значително повишаване на нивото на мРНК на препенцефалина в хипокампуса и стриатума. При предварително прилагане на мекамиламин на плъхове тези ефекти се блокират. Предполага се, че опиоидната система на мозъка участва в предаването на никотиновия сигнал и във възникването на абстинентния синдром.
Пристрастяване към кокаин.
Моноаминергична система. Кокаинът е инхибитор на моноаминовите транспортери, особено на допамина, а също така слабо повлиява транспортерите на серотонина и норепинефрина. Hall (2004 г.) в свое проучване описва, че мишки с нокаут на гена на допаминовия транспортер продължават да се наслаждават на употребата на кокаин. Затова са създадени мишки с нокаут на гените за пренос на серотонин и норепинефрин. Когато са нокаутирани и двата гена за допаминов и серотонинов транспортер, системата за възнаграждение не се активира от приема на кокаин. Когато обаче бяха нокаутирани гените на серотониновия и норепинефриновия транспортер, се наблюдаваше засилено активиране на системата за възнаграждение.
Ролята на канабиноидите при употребата на кокаин. Канабиноидните агонисти, HU210, провокират повторна употреба на кокаин след отнемане на наркотици. Антагонистите на канабиноидните рецептори предотвратяват рецидива. Селективният антагонист на СВ1 рецептора, SR141716A, отслабва рецидива, предизвикан от многократно излагане на стимули, свързани с кокаин, или прием на кокаин.
Влияние върху транскрипционния фактор FosB. Свръхекспресията на FosB повишава чувствителността към локомоторния ефект на кокаина и морфина, както и към системата за възнаграждение. Освен това се увеличава спонтанната употреба на кокаин и се увеличава стимулът за търсенето му.
Канабиноидна активност
Канабисът въздейства върху канабиноидните рецептори СВ1 (централни) и СВ2 (имунни клетки). Рецепторите СВ1 инхибират аденилатциклазата и калциевите канали, активират калиевите канали и митоген-активираната протеинкиназа. Острите ефекти на канабиноидите и развитието на резистентност се медиират от рецептори, свързани с G-протеини. За да се изследва чернодробният метаболизъм при резистентност към делта-9-тетрахидроканабинол, пред лабораторни животни са прилагани SKF-525A (инхибитор на микрозомалните ензими) или фенобарбитал (усилвател на микрозомалните ензими). Получените данни ни позволиха да предположим (но не и да докажем окончателно) метаболитния механизъм на развитие на резистентност. Установено бе, че литият предотвратява синдрома на отнемане на канабис (повишена експресия на Fos протеини в окситоцин-имунореактивните неврони, както и повишаване на експресията на окситоцин мРНК и концентрацията на окситоцин в периферната кръв). Ефектът на лития отслабва при системно превантивно прилагане на окситоцинови антагонисти. Откриването на молекулярните механизми на лекарствената зависимост доведе до идентифицирането на лиганди, които могат да бъдат надеждни варианти за лечение (таблица 3).
Заключение.
Основният краен механизъм на действие на наркотичните вещества е свързан с допамина в лимбичната система. Постоянната употреба на наркотици води до молекулярни промени в много невротрансмитерни системи и по този начин различни невротрансмитерни системи участват в развитието на пристрастяване към даден наркотик. Проучването на невробиологичната основа на процесите на пристрастяване ни позволява да разберем по-добре съществуващата фармакотерапия и ще доведе до разработването на нови и по-ефективни методи на лечение в бъдеще.
Пристрастяването към наркотици е наистина сложен и дълготраен патологичен процес, който възниква и продължава в мозъка и се регулира от различни генетични, епигенетични и екологични фактори. Най-важното възпроизводимо откритие при изучаването на наркоманиите е фактът, че злоупотребата с психоактивни вещества активира мезолимбичната допаминергична система, която усилва както фармакологичните, така и естествените източници на системата за възнаграждение. Мезолимбичната система се състои от следните структури: допаминергични неврони (вентрална тегментална зона), техните аксони (терминални области на съседните ядра и префронталната кора).
Психостимулантите, алкохолът, никотинът, опиатите, THC въздействат върху тази система, което води до повишаване на синаптичните концентрации на допамин. Тези вещества имат специфични рецептори в определени части на мозъка, като крайният ефект от действието им е повишаване на нивото на допамина в мезолимбичната система. Добре известен факт е, че основният механизъм на медиаторната система е рецепторно-медиираната активност. В този случай химичните медиатори са обикновени макромолекули (често протеини), които изпълняват две основни функции: разпознаване и преобразуване (трансдукция). Съответно всеки рецептор ще има два домейна: ефекторен и за свързване на лиганда, като върху последния има хидро - и липофилни места, а свързването на лиганда допринася за промяна в структурата на рецептора.
Най-често срещаните видове ефекторни механизми на рецепторите:
1. Рецептори, свързани с G-протеин (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Рецептори за йонни канали;
3. Каталитични рецептори;
4. Рецептори, които регулират генната експресия.
Едно от най-важните и като цяло значими постижения по отношение на изучаването на злоупотребата с психоактивни вещества е идентифицирането на мишените за основните видове наркотици, което е резултат от многобройните работи по разработването на методи за свързване на радиолиганди, изучаването на биохимичните характеристики на местата за свързване на наркотиците, молекулярно-биологичното клониране и идентифицирането на тези структури. В таблица 1 са посочени основните видове психоактивни вещества и техните прицелни рецептори.
Психоактивните вещества имат способността както да увеличават, така и да намаляват регулаторните свойства на рецепторите (таблица 2). Тези промени, които се осъществяват чрез генетични механизми, са свързани с развитието на толерантност към веществата и/или синдром на отнемане. Резултатите от предишни изследвания подкрепят идеята, че локализацията на директния клетъчен ефект на психоактивните вещества е изключително хомогенна. Към момента обаче са известни много видове взаимодействия между психоактивните вещества и рецептора. Например смяташе се, че никотинът има един-единствен клас центрове за свързване. Сега вече се знае за съществуването на много олигомерни рецептори, които се свързват и активират от никотина.
Както разнообразието на видовете рецептори, така и крос-модалността на взаимодействията между психоактивното вещество и рецептора стават все по-значими. По-рано се смяташе, че употребата на наркотици предизвиква промени в специфичните центрове на свързване, в механизмите на инактивиране или в нивата на ендогенните лиганди. В момента разнообразието от лекарствени рецептори ни подтиква да разберем дали има промени в структурата на рецепторната молекула или в броя на тези рецептори на повърхността на неврона. Злоупотребата с наркотици има и дългосрочни последици, дължащи се на активирането на генната експресия в резултат на действието на наркотиците.
Пристрастяване към опиоиди.
За обяснение на опиоидната зависимост са предложени няколко механизма.
Хипотезата за цАМФ. Активирането на опиоидните рецептори води до намаляване на активността на аденилатциклазата, което води до намаляване на нивото на вътреклетъчния цАМФ. Това е открито от Шрама (заедно с други изследователи), когато те демонстрират намаляване на вътреклетъчните нива на цАМФ след добавяне на морфин към клетъчна култура от невробластом. При продължително въздействие обаче нивото на цАМФ се връща към нормалното, а при свързване на антагонист на опиоидния рецептор концентрацията на цАМФ надхвърля контролните стойности. Това показва, че резистентността и зависимостта се формират на клетъчно ниво.
Вероятно процесите на адаптация в сигналния път на цАМФ допринасят за появата на резистентност към опиоиди и зависимост от тях. Това е наречено cAMP хипотеза за опиоидната зависимост. Хроничната експозиция на опиоиди предизвиква индукция на аденилатциклаза и протеинкиназа А, но след оттеглянето на опиоидите се наблюдава драматично намаляване на концентрацията на тези ензими. Освен това е установено, че и трите вида опиоидни рецептори са претърпели развитие на резистентност. Установено е също така, че механизмът на развитие на резистентност към агонистите на капа рецепторите се състои в прекъсване на връзката на рецептора с G-протеина, опосредствано от бета-адренергичната рецепторна киназа.
Промени в проводимостта на йоните. Активирането на опиоидните рецептори може да промени пропускливостта на мембраните за калиеви йони. Активирането на протеин киназа С може да отслаби активността на опиоидните рецептори и да повлияе на йонната проводимост.
Промени в ендогенните лиганди. Хроничната употреба на морфин води до инхибиране на отговора на синтеза на ендогенните опиоиди, което допълнително води до опиоидна зависимост и абстинентен синдром. Установено е, че опиоидните агонисти намаляват експресията на проенцефалиновата мРНК.
Алкохолна зависимост.
ГАМКергична система. При изучаване на въздействието на алкохола върху GABA-медиираното улавяне на хлорни йони (CL-) в "микрочантите" на мозъка (изолирани слети мембрани на мозъчни клетки) е установено, че улавянето на CL- се увеличава. По този начин алкохолът може да засили GABA-медиираното инхибиране на невроните. Всеки GABA рецептор се състои от пет субединици, които образуват канал в центъра на комплекса. Хроничната консумация на алкохол намалява функцията на GABA рецептора, поради което са необходими по-малки дози GABA антагонисти, за да се предизвикат гърчове. Еднократният прием на алкохол увеличава индуцирания от GABA ток на CL-в микросхемите на мозъка при мишки, но подобен ефект не се наблюдава след редовен прием на алкохол. Резултатите от анализите показват, че редовният прием на алкохол от плъхове води до намаляване на нивото на мРНК на една от алфа субединиците на рецептора (т.е. алфа 1 субединица), както и до намаляване на нивото на алфа 1 протеина. Тези данни потвърждават хипотезата, че развитието на резистентност е свързано с намаляване на броя на GABA рецепторите.
Глутаматергичната система. Алкохолът намалява предаването на глутамат в NMDA рецепторите. Наблюдавано е, че експресията на определени NMDA рецепторни субединици в кората на главния мозък е повишена при хора с алкохолна зависимост. Отклоненията във функционирането на NMDA рецепторите (оценени чрез отговора към кетамин) могат да допринесат за субективния отговор към приема на етанол и да увеличат риска от развитие на алкохолизъм.
Серотонинергичната система. Ниските нива на 5-хидроксииндооцетна киселина (CSF HIAA) в ликвора се свързват с бързо развитие на алкохолизъм, агресивно поведение и висока импулсивност. Съществуват доказателства, че селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI) - циталопрам и флукостеин - намаляват консумацията на алкохол. Плътността на серотониновите транспортери е по-ниска в алкохолната кора (в периколеалния и предния цингуларен кортекс).
Допаминергичната система. Хроничната консумация на алкохол е свързана с намаляване на активността на мезостриалната допаминергична система при гризачи и на концентрацията на допамин и неговите метаболити при пациенти с алкохолна зависимост. Намаляването на функцията на допаминергичната система води до компенсаторни адаптивни промени в D2 рецепторите (свръхчувствителност и увеличаване на броя им). Пациентите с алкохолна зависимост, които са имали ранен рецидив, са имали ниски нива на допамин и увеличен брой D2 рецептори. Беше предложено този показател да се използва като биологичен маркер за риск от ранен рецидив при пациенти, страдащи от хроничен алкохолизъм. Общогеномното търсене на асоциации за полиморфизъм на невротрансмитерни гени при европейски алкохолици показа значителен превес на полиморфизма на D2-рецепторния ген (DRD2 TaqI B1 алел).
Ендоканабиноидната система. Хроничният алкохолизъм води до намаляване на броя на СВ1 рецепторите на ендоканабиноидната система и на тяхната сигнално-проводникова система, а също така предизвиква увеличаване на ендогенните канабиноиди: арахидонилетаноламид и 2-арахидоноилглицерол. Отстраняването на СВ1 рецептора блокира доброволната консумация на алкохол при плъхове. Също така антагонистът на СВ1, SR141716, намалява консумацията на алкохол сред гризачите.
Глициновата система. Глициновите рецептори (GlyR) в nucleus accumbens могат да действат като мишени за алкохола, когато той въздейства върху мезолимбичната допаминергична система. Глицинът и стрихнинът променят извънклетъчната концентрация на допамин в nucleus accumbens, вероятно чрез активиране и инхибиране на GlyR. Глицинът и стрихнинът взаимно влияят върху консумацията на алкохол сред мъжките плъхове Wistar, които предпочитат алкохола в по-голяма степен.
Протеомика на алкохолизма. Пероксиреоксин, креатинкиназа, свързващи мастните киселини протеини са протеини, чиято експресия е повишена при хронични алкохолици. Експресията на синуклеин, тубулин, енолаза, напротив, е намалена. Тези белтъци се свързват с невродегенерацията при хроничния алкохолизъм, а някои от тях съвпадат с промените при болестта на Алцхаймер.
Пристрастяване към никотина.
Холинергичната система. Никотинът въздейства върху никотин-зависимите холинергични рецептори. Различните комбинации от алфа и бета субединици образуват рецептори с различен отговор към агонисти и антагонисти. Чувствителността на рецептора към агонисти и антагонисти зависи от субединиците, които изграждат рецептора. Когато рецепторите се стимулират от никотин, те стават неактивни. Така допаминергичната стимулация на невроните на мезолимбичната система спира доста бързо след излагане на ниска концентрация на никотин. Следователно ефектите на никотина са саморегулиращи се и въздействието му върху поведението не е толкова силно изразено, колкото това на кокаина. Броят на местата за свързване се променя при постоянна употреба на никотин. При прекратяване на излагането на никотин при плъхове се активира аденилатциклазата в амигдалата. Активността на аденилатциклазата се стимулира от калциево-калмодулиновата система (същата като при абстиненцията от опиоиди и канабиноиди).
GABA и метаботропни глутаматни рецептори. 2-метил-6-(фенилетинил)-пиридин (MPEP), антагонист на метаботропния глутаматен рецептор подтип 5 (mGluR5), намалява приема на никотин при плъхове. По този начин антагонистите на mGluR5 глутаматните рецептори и съединенията, които увеличават габаергичното предаване, могат да се използват като лекарства срещу тютюнопушене.
Опиоидергичната система. 24-часовото въздържание от прием на никотин предизвиква значително повишаване на нивото на мРНК на препенцефалина в хипокампуса и стриатума. При предварително прилагане на мекамиламин на плъхове тези ефекти се блокират. Предполага се, че опиоидната система на мозъка участва в предаването на никотиновия сигнал и във възникването на абстинентния синдром.
Пристрастяване към кокаин.
Моноаминергична система. Кокаинът е инхибитор на моноаминовите транспортери, особено на допамина, а също така слабо повлиява транспортерите на серотонина и норепинефрина. Hall (2004 г.) в свое проучване описва, че мишки с нокаут на гена на допаминовия транспортер продължават да се наслаждават на употребата на кокаин. Затова са създадени мишки с нокаут на гените за пренос на серотонин и норепинефрин. Когато са нокаутирани и двата гена за допаминов и серотонинов транспортер, системата за възнаграждение не се активира от приема на кокаин. Когато обаче бяха нокаутирани гените на серотониновия и норепинефриновия транспортер, се наблюдаваше засилено активиране на системата за възнаграждение.
Ролята на канабиноидите при употребата на кокаин. Канабиноидните агонисти, HU210, провокират повторна употреба на кокаин след отнемане на наркотици. Антагонистите на канабиноидните рецептори предотвратяват рецидива. Селективният антагонист на СВ1 рецептора, SR141716A, отслабва рецидива, предизвикан от многократно излагане на стимули, свързани с кокаин, или прием на кокаин.
Влияние върху транскрипционния фактор FosB. Свръхекспресията на FosB повишава чувствителността към локомоторния ефект на кокаина и морфина, както и към системата за възнаграждение. Освен това се увеличава спонтанната употреба на кокаин и се увеличава стимулът за търсенето му.
Канабиноидна активност
Канабисът въздейства върху канабиноидните рецептори СВ1 (централни) и СВ2 (имунни клетки). Рецепторите СВ1 инхибират аденилатциклазата и калциевите канали, активират калиевите канали и митоген-активираната протеинкиназа. Острите ефекти на канабиноидите и развитието на резистентност се медиират от рецептори, свързани с G-протеини. За да се изследва чернодробният метаболизъм при резистентност към делта-9-тетрахидроканабинол, пред лабораторни животни са прилагани SKF-525A (инхибитор на микрозомалните ензими) или фенобарбитал (усилвател на микрозомалните ензими). Получените данни ни позволиха да предположим (но не и да докажем окончателно) метаболитния механизъм на развитие на резистентност. Установено бе, че литият предотвратява синдрома на отнемане на канабис (повишена експресия на Fos протеини в окситоцин-имунореактивните неврони, както и повишаване на експресията на окситоцин мРНК и концентрацията на окситоцин в периферната кръв). Ефектът на лития отслабва при системно превантивно прилагане на окситоцинови антагонисти. Откриването на молекулярните механизми на лекарствената зависимост доведе до идентифицирането на лиганди, които могат да бъдат надеждни варианти за лечение (таблица 3).
Заключение.
Основният краен механизъм на действие на наркотичните вещества е свързан с допамина в лимбичната система. Постоянната употреба на наркотици води до молекулярни промени в много невротрансмитерни системи и по този начин различни невротрансмитерни системи участват в развитието на пристрастяване към даден наркотик. Проучването на невробиологичната основа на процесите на пристрастяване ни позволява да разберем по-добре съществуващата фармакотерапия и ще доведе до разработването на нови и по-ефективни методи на лечение в бъдеще.
Last edited by a moderator:
