4-хидроксибутанова киселина (GHB или γ-хидроксибутанова киселина) - е естествен невротрансмитер на централната нервна система, а също и психоактивно вещество, което има депресивни, седативни и еуфогенни свойства. Това вещество е познато от края на XIX век, но първото обединено проучване е публикувано от Анри Лаборти в началото на 1960 г., което се състои в изследване на GABA рецепторите в опит да се създаде аналог на тотално инхибиращ невротрансмитер, който да може да преминава през кръвно-мозъчната бариера. През май 1990 г. GHB е представен като хранителна добавка и се продава на бодибилдъри като средство за контрол на теглото и като сънотворно, а също и като заместител на L-триптофана. През ноември 1990 г. FDA публикува изявление, в което предупреждава за незаконния статут на реализацията на GHB. През 2001 г. това вещество е включено в Списък IV на Конвенцията от 1971 г. и е поставено под международен контрол от Комисията по наркотични вещества на ООН. В Съединените щати GHB е включен в Списък I на Закона за контролираните вещества през март 2000 г. Въпреки това, използван в натриевия оксибат съгласно IND или NDA от американската FDA, той се счита за вещество от Списък III, но с наказания за трафик от Списък I, едно от няколкото лекарства, които са включени в няколко списъка. GHB може да се образува и в резултат на ферментация, ето защо може да бъде открит в малки количества в някои видове бира и лоза, по-специално плодова лоза. Количеството на веществото, присъстващо в лозата, е фармакологично незначително, за да предизвика психоактивни ефекти.
GHB обикновено се използва под формата на сол като натриев γ-хидроксибутират (NaGHB, натриев оксибат или Xyrem) или калиев γ-хидроксибутират. Веществото има молекулна формула C4H8O3, молекулно тегло 104,11 g/mol за киселина и 126,09 g/mol за солен разтвор. Температурата му на топене е 145-146 °C. Веществото е добре разтворимо във вода, алкохол и етер. Температурата на кипене е около 180 °C, log Kow=(-0,40) при 25 °C, константа на скоростта на реакцията на хидроксилния радикал = 7,0X10-12 куб. см/молекула-сек при 25 °C. GHB е естествено срещаща се късоверижна мастна киселина, която се намира в тъканите на бозайниците. GHB е хидроксикарбоксилна киселина, чиито соли във фармацията са известни и като оксибати. GHB и GBL са обект на взаимно превръщане във водна среда. GBL се превръща в GHB чрез хидролиза, докато GHB се превръща в GBL чрез вътрешномолекулна естерификация в зависимост от рН и температурата на разтвора. Солите на GHB са без мирис и частично хигроскопични. Натриевият оксибат има характерен солен вкус. Процесът на синтез на GHB е описан за първи път през 1874 г. от Александър Зайцев. Според стандартния алгоритъм GHB се синтезира от γ-бутиролактон (GBL) чрез добавяне на натриев хидроксид към етанол или вода. Напоследък GHB е под контрол в някои страни, поради което се използват по-сложни начини за синтез, например като се започне от тетрахидрофуран (THF). GHB се синтезира в нелегални лаборатории по редица различни методи, например чрез превръщане на GBL в GHB при алкално рН. Това изисква добавяне на натриев хлорид или калиев хлорид. Съществуват редица опасни фактори, които са свързани с тази реакция, особено защото тя е екзотермична, а GBL е силно запалим. Освен това наличните в търговската мрежа домакински или промишлени продукти, използвани за синтеза, не са предназначени за консумация и съдържат други потенциално токсични вещества, включително тежки метали и други органични разтворители, като ацетон и толиол. Използването на тези продукти като реактиви може да доведе до сериозна токсичност, ако полученият продукт е нечист.
Фармакокинетика и фармакодинамика.
GHB може да премине през бариерата мозък-кръв и да се синтезира in vivo като продукт на метаболизма на GABA след приложение на GBL или 1,4-БД. Това вещество се метаболизира чрез цикъла на лимонената киселина с образуване на въглероден диоксид и вода. То може също така да активира пентозофосфатния път. GHB се абсорбира и метаболизира бързо, периодът на полуживот в плазмата е около 20 минути (след перорална доза от 12,5 mg/kg) и има стръмна крива "доза-отговор". През 1969 г. Рот и Гиарман откриват, че [3H]GABA се превръща в [3H]GHB чрез образуване на кехлибарен полуалдехид (междинно съединение) в мозъчната тъкан. Това е потвърдено от Anderson et al. Превръщането се осъществява с помощта на ензимите GABA аминотрансфераза и кехлибарен полуалдехид редуктаза. В човешкия и свинския мозък този ензим е димерен (MR между 82 000 и 110 000 Da), докато в мозъка на плъхове и говеда той присъства като мономерен протеин. Ензимът също е локализиран в митохондриите, поради което се предполага, че митохондриите са първоначалното място на синтез на GHB, с последващ трансфер към цитозола. GHB се синтезира и след прилагане на γ-бутиролактон (GBL). Хидролизата на GBL в GHB се осъществява с помощта на лактоназа in vivo. В пълната кръв на плъхове полуживотът на GBL е само една минута, освен това серумът е по-активен от плазмата. Установено е, че черният дроб на плъховете има значителна активност на лактоназа. Тя обаче отсъства в човешката цереброспинална течност. Мускулната тъкан може да свърже по-голямата част от началната доза GBL, като забави превръщането му в GHB и увеличи продължителността на действие. Също така 1,4-БД бързо се метаболизира в GHB в естествени условия в реакция, медиирана от алкохолдехидрогеназата (ADH).
Предполага се, че GHB се метаболизира чрез образуване на кехлибарена киселина и цикъла на лимонената киселина (цикъл на ТСА/цикъл на Кребс), като в крайна сметка се получават въглероден диоксид и вода. GHB "насочва" глюкозо-6-фосфата (G6P) към пентозо-фосфатния път (произвежда рибоза за синтеза на нуклеинови киселини и NADPH). В киселинна среда GHB може да се превърне в лактон, GBL, и този процес е използван за газово-хроматографски анализ на веществото. GBL не е открит в плазмата или урината, поради което се предполага, че в естествени условия тази трансформация не се случва. GHB се абсорбира бързо при хората, като пикът на концентрацията (Cmax) се достига след 20-60 минути след приложението (tmax = 20-60 min). С увеличаване на дозите се наблюдава значително увеличаване на tmax при незначителна промяна на пиковата плазмена концентрация (Сmax). След прилагане на доза от 12,5 mg/kg, елиминационният полуживот е 20 минути. Само 2-5% се екскретират в урината в непроменен вид. В двойно сляпо, рандомизирано, кръстосано контролирано проучване "доза-отговор" е установено, че средните пикови концентрации на GHB в плазмата са 79,1, 83,1, 113,5 и 130,1 mg/l след перорално приложение съответно на 40, 50, 60 и 72 mg/kg. Физиологичните и субективните ефекти, предизвикани от GHB, са зависими от дозата, както и от концентрацията на GHB в плазмата. След прилагане на 1,4-БД в доза 25 mg/kg максималната плазмена концентрация е 45,6 mg/l и е достигната за 39,4 минути от приема на 1,4-БД, като елиминационният полуживот е средно 32 минути.
Както беше споменато по-рано, GHB е синтезиран за първи път през 1960 г. в опит да се изследват ефектите на GABA и маслената киселина и да се синтезира съединение, което може да предотврати окислението и да премине през кръвно-мозъчната бариера. По-късно Bessman и Fishbein установяват, че GHB е ендогенно съединение, което съществува като метаболит на GABA. В хода на тези изследвания GHB е изолиран от мозъка на плъхове и хора. Проведени са множество изследвания на въздействието му върху различни невротрансмитерни системи. Въпреки че тези изследвания дадоха различни резултати, основните данни сочат факта, че GHB влияе предимно върху допаминергичната система. Също така може да има съпътстващо увеличаване на освобождаването на ендогенни опиоиди, например динорфин. При относително високи дози GHB нивото на ACh се увеличава в определени области на мозъка. В работите на Gessa GHB е прилаган на зайци интравенозно и на плъхове интраперитонеално (от 250 до 2000 mg/kg). Резултатите от изследването показват, че се наблюдава леко увеличение на 5-HT и NA, а също и значително увеличение на нивото на DA в мозъчната тъкан (главно в каудатовото ядро). Максимално увеличение на концентрацията на DA е регистрирано след 1-2 часа след прилагането на 2000 mg/kg с последващ постепенен спад. DOPA предизвиква по-значително увеличение на началната концентрация на DA в мозъка на плъхове, а GHB - по-стабилно увеличение. Съвместното прилагане на тези вещества (DOPA 50 mg/kg i.v. и GHB 2000 mg/kg i.p.) води до по-нататъшно повишаване. GHB не влияе на DOPA-декарбоксилазата. С оглед на горното може да се заключи, че GHB очевидно не е индуктор на МАО. GHB също така косвено намалява експресията на NDMA-рецепторите в кората на главния мозък, което определя потенциалната му невротоксичност, която причинява увреждане на пространствената памет при продължителна употреба. Що се отнася до кривата на изменение на концентрацията на DA в синапса при употребата на GHB, първоначално се наблюдава инхибиране на освобождаването на DA в синапса, а също и увеличаване на производството на DA в невроните. След това се наблюдава дозозависимо стимулиране на освобождаването на DA. GHB няма афинитет към GABA рецепторите. При проучвания на ефектите на GHB върху специфични GABA рецептори, с помощта на NCS-382 е установено, че най-високата концентрация на местата за свързване на GHB е в обонятелните луковици, хипокампуса и мозъчната кора. Самият рецептор е свързан с фамилията Gi- и Go-протеини. Когато той се активира, се наблюдава повишаване на спонтанната възбуда в невроните на префронталната кора. Като се има предвид фактът, че NCS-382 потиска този ефект, може да се предположи, че GHB се свързва с GHB-специфичния рецептор, предизвиквайки този отговор. Като се има предвид, че DA забавя активността на префронталните неврони, може да се предположи, че GHB намалява нивата на DA, предотвратявайки инхибирането на екзипитацията на невроните на префронталната кора. При проучвания с използване на CGP-35348 е установено, че активирането на GABA рецептора с GHB води до хиперполяризация. Открит е Na-зависим транспортер на GHB, който го елиминира от синаптичния клифт след освобождаването на неврона.
Що се отнася до невроендокринните свойства на GHB, известно е, че той значително повишава нивата на пролактина и растежния хормон. Като се има предвид, че DA потиска производството на пролактин, се наблюдава опосредствано от GHB намаляване на нивата на DA и се прави предположението, че увеличаването на растежния хормон не е пряко свързано с потискането. От друга страна, 5-HT стимулира секрецията на пролактин и растежен хормон при плъхове и хора, ето защо GHB може да предизвика отделянето на пролактин и растежен хормон чрез промяна на освобождаването на 5-HT от нервните терминали. Също така GHB има директен ефект върху невроните на хипоталамуса и стимулира секрецията на GH-освобождаващ хормон. Сънят с бавни вълни и бързи очни движения (REM), предизвикан от GHB, се счита за период, в който производството на GH е най-високо. GHB също така повишава прага на чувствителност на рецепторите за налягане, без да влияе пряко на хеморецепторите. Той има и силен чернодробен и бъбречен вазодилатативен ефект, което показва факта, че GHB има "противошокова активност". При последните проучвания е установено, че това вещество няма никакви негативни ефекти по време на анестезия дори при липса на адекватна невролептаналгетична премедикация. Понякога обаче се наблюдава прогресиращ хипертоничен епизод и намаляване на амплитудата на Т-вълната (което е свързано с намаляване на нивото на калия в кръвния серум). Доказано е при експеримент, че GHB намалява нивото на холестерола в кръвта. Резултатите от изследванията на GHB по отношение на влиянието му върху електрическата активност чрез електроенцефалограма (ЕЕГ) показват, че употребата на GHB предизвиква очевидни епилептиформени промени в ЕЕГ (при животни), които не се наблюдават при изследвания върху доброволци. Освен това GHB контролира конвулсиите, предизвикани от химически вещества (амониев хлорид, стрихнин, кардиазол и изониазид). Въз основа на поведенчески и електроенцефалографски критерии е установено, че сънят, предизвикан от GHB, се описва като неразличим от естествения сън, за разлика от комата, при която се нарушават 1-2-3-4-REM фазите на съня. GHB засилва 3-4 фази (делта/бавно-вълнов сън), които са последвани от REM-сън. Ефектът на съня, засилен от GHB, изчезва за 3-4 часа при нормални дози, без никакви странични ефекти.
Клинични ефекти и дозировка.
Субективните желани положителни ефекти на GHB включват: психостимулация при ниски дози, седация при по-високи дози; мускулна релаксация; когнитивна еуфория, сравнима с тази на кокаина, MDMA и малки дози агонисти на опиоидните рецептори; ефект на "дезинхибиране", характеризиращ се със склонност на употребяващия към различни видове "грандиозни" действия, рискови действия; повлияни сънища (увеличаване на продължителността на визуалния сън, яркостта и запомнянето на съня); повишена емпатия, привързаност и общителност; повишено либидо и музикална оценка; повишаване на нивото на интроспекция и проницателност; ускоряване на мисленето в малки дози; зрително изкривяване на перспективата (ефект, зависещ от дозата), изкривяване на дълбочинното възприятие; слухови илюзии и халюцинации. Що се отнася до нежеланите отрицателни ефекти, те включват: дозозависимо потискане на дишането (до патологичен тип дишане на Шейн-Стокс), дехидратация, гадене, повръщане, хиперсаливация, функционални нарушения на стомашно-чревния тракт, главоболие, разширяване на зениците, спазми и конвулсии, разширяване на кръвоносните съдове, разстройство на еякулацията и оргазма, намаляване на обективния анализ, възбуда и тревожност, увреждане на краткосрочната памет до амнезия (при високи дози абсолютна ретроградна амнезия), слухови халюцинации. За да се избегне предозиране с цел предотвратяване на появата на нежелани реакции, се препоръчва да се започне с минимална доза, като постепенно се увеличава с 10%.
Обикновено GHB се използва перорално или интраназално чрез вдишване на прахообразна форма на веществото. Категорично не се препоръчва интравенозно приложение под формата на разтвор. Началната доза, свързана с леки осезаеми ефекти, варира от 10-15 mg/kg. Потребителят усеща съпричастност, общо когнитивно натоварване с положителни ефекти, психостимулация, подобряване на настроението. Средните дози варират от 15-20 mg/kg, а горната граница на средните дози е около 30 mg/kg. Дози от 40 mg/kg и по-високи се считат за високи. Те са свързани с изразени странични ефекти. Дози, надвишаващи 60 mg/kg, предизвикват преходно коматозно състояние, свързано с GHB, което може да продължи до няколко часа. Времето на настъпване на ефекта при перорално приложение варира средно от 10 до 20 минути и достига своя пик на 60-та минута. Общата продължителност на действие е около 3 часа. В случай на предозиране, с появата на лекарствено-индуциран сън, тя може да продължи до 6-7 часа в зависимост от дозата. В днешно време съществува медикамент под името "Xyrem", който се приема преди сън, като дозата се титрира в зависимост от желания ефект. Обикновено се приема в доза от 4,5 грама половин час преди сън, като дозата се разделя на 2,25 грама. GHB се използва и за лечение на алкохолизъм в доза 5 50-100 mg/kg дневно (в 3 или повече дози), а също и за лечение на алкохолна абстиненция.
Специални инструкции и други.
Проучванията върху токсичността на GHB показват, че той може да предизвика кома, хаотични клонични движения, понижена телесна температура, хипотония, халюцинации, гадене, повръщане, брадикардия, респираторна депресия и апнея. Други психоактивни вещества могат да влошат тези токсични ефекти. Проучванията върху острата токсичност при хора показват, че пероралното приложение на GHB в доза 10 mg/kg не предизвиква амнезия и хипотензия. REM-сън се предизвиква от дози 20-30 mg/kg, като тази доза може да предизвика и дишане на Чейн-Стокс. След стандартна доза GHB от 60 mg/kg след 5 минути настъпва сънливост, след това коматозно състояние, което продължава 1-2 часа, след което, внезапно събуждане. Продължителността на комата може да бъде до 4-6 часа. В изследванията на Хелрих е установено, че концентрацията на веществото в плазмата, надвишаваща 260 mg/L, се свързва с дълбок сън, 52-160 mg/L с лек сън, а концентрация, по-малка от 52 mg/L, с бодърстване. Срещу клиничните ефекти на GHB са изпробвани много средства. Общоприетите медикаменти за лечение на коматозни състояния (например налоксон или флумазенил) не са били ефективни. Освен това различни антиконвулсивни средства (например етосуксимид, натриев валпроат, клоназепам, диазепам, L-допа, фенобарбитал) нямат никакъв ефект, както и стомашната промивка, активният въглен и други абсорбенти. Ето защо лечението на токсичността на GHB включва главно поддържащи и симптоматични мерки, като понякога се използва изкуствена вентилация на белите дробове чрез интубационна тръба. Въпреки това потребителят обикновено идва в съзнание след около седем часа.
Last edited by a moderator: