Дали канабисът е панацея за храносмилателните заболявания? (ЧАСТ II)

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
264
Reaction score
292
Points
63
7xw5h6iWqC


Влияние на канабиса върху гаденето и повръщането
Канабиноидните рецептори се намират по пътищата на гълтането в периферната система и ЦНС, включително в области, свързани с генерирането на гадене и повръщане (особено в областите на пострема и дорзалния вагален комплекс). Канабиноидните агонисти вероятно потискат давещия рефлекс. Проучванията върху животни показват, че активирането на ECS потиска освобождаването на серотонин от ентерохромафиновите клетки и инхибира неврокининовите пътища, индуцирани от субстанция Р, като по този начин оказва антиеметичен ефект. Ензимите, които регулират ECS, като FAAH, диацилглицеролипаза и N-ацил-фосфатидилетаноламин-специфична фосфолипаза D, могат също да повлияят на процесите в ЦНС, въпреки че съответните данни досега са получени само в експеримент. Употребата на канабис и канабиноиди като антиеметици е изследвана главно при пациенти, получаващи химиотерапия, предизвикваща гадене и повръщане. В метаанализ на 28 проучвания, включващи набилон, дронабинол и левонантрадол, екстракт от канабис набиксимол и THC, употребата на канабиноиди е по-ефективна от плацебо и лекарствата за сравнение като ализаприд, хидроксизин, метоклопрамид и ондансетрон, въпреки че резултатите не са статистически значими. Важно е да се отбележи, че фармакодинамиката и фармакокинетиката на тези съединения може да повлияе на тяхната ефективност, тъй като по-новите лекарства показват по-добри резултати. Последните насоки за онкологията препоръчват дронабинол като "спасителна терапия" при гадене и повръщане, предизвикани от химиотерапия.
78sFdIXfVr

Проведени са по-малко проучвания върху канабиса като антиеметично средство по време на бременност. Употребата на канабис по време на бременност не се препоръчва, тъй като липсват доказателства за ползите и безопасността му. Въпреки това неотдавнашно телефонно проучване показва, че много доставчици на здравни услуги в някои щати в САЩ (напр. Колорадо) все още препоръчват канабис на бременни пациентки за намаляване на гаденето и предотвратяване на повръщането.

Синдром на прекомерно повръщане с канабис
Случаите на синдром на канабисова хиперемеза (CHS) са се увеличили след легализирането на медицинския канабис. Този синдром вече се разглежда като потенциален страничен ефект при някои пациенти. CHS се среща по-често при хора, които приемат марихуана от дълго време и доста често (ежедневно в продължение на 1 година или повече), както и при юноши и млади мъже. Механизмите на CHS все още не са изяснени. Хроничната употреба на канабис може да намали експресията на СВ1 при хора с определени генетични варианти, което понижава прага на гълтане. Възможно е значение да има и различният състав на продуктите от канабис (съотношението THC/CBD).

Пациентите с CHS имат симптоми, подобни на синдрома на цикличното повръщане (CVS), и е възможно CHS също да е подтип на CVS. За разлика от CHS обаче CVS се среща по-често при жени и обикновено е свързан с психологически съпътстващи заболявания като тревожност и дисфория, мигрена и главоболие. Важно е да се отбележи, че при някои пациенти със СВЅ се наблюдава подобрение след самолечение с канабис
.
Hn3xV5Rp2i


При пациентите с ХСН симптомите са епизодични и обикновено изчезват след вземане на горещ душ. Изчезването на симптомите след спиране на употребата на канабис показва поставяне на диагноза ХСН, така че първата линия на терапия е спиране на употребата на наркотика. Най-често предписваните лекарства за дългосрочно лечение са трицикличните антидепресанти - бензодиазепини, халоперидол и капсаицин - които могат да се използват при остри спешни случаи. Клиницистите не бива да забравят да питат за анамнезата за употреба на канабис, когато оценяват пациенти с епизодично повръщане, и да оценяват ефекта от различните лечения.

Ендоканабиноидната система при затлъстяване
ECS регулира енергийния прием и апетита, като влияе на централните и периферните метаболитни пътища. Активирането на ECS ускорява анаболните процеси, насърчава положителния енергиен баланс и запазването на енергията. В ЦНС се осъществява строг контрол на метаболизма чрез производство на ендоканабиноиди "при поискване", когато енергийните нужди се увеличават, повишаване и намаляване на нивата на ендоканабиноидите съответно по време на гладуване и състояния на консумация на храна. Ефектите на ЕСС върху метаболизма могат да се регулират чрез ретроградна невромодулация на пресинаптичния СВ1 във възбудни и инхибиторни пътища в отговор на енергийните нужди. ЕСС влияе и върху хомеостатичните пътища в хипоталамуса и мозъчния ствол чрез модифициране на анорексигенните (като лептин) и орексигенните хормони (като грелин). При хората с наднормено тегло производството на лептин е намалено, което води до намалено инхибиране на нивата на ендоканабиноидите, което допринася за инсулиновата резистентност.
LgcyI7OvmJ

ЦНС също оказва влияние върху енергийния прием чрез повлияване на пътищата за поведенческа регулация в мезолимбичната система. Например, нивата на ендоканабиноидите се повишават след консумация на вкусна храна. Смята се, че ЕСС инхибира ГАБАергичните неврони, което води до дезинхибиране на производството на допамин и активира необходимостта от допълнителен прием на храна. Свързаната с това оросензорна стимулация активира CB1-медиираните обоняние и вкус, като по този начин увеличава приема на храна, особено на сладка храна.

ECS също така модулира периферния метаболизъм и инсулиновата чувствителност, като въздейства върху храносмилателните органи и скелетните мускули. Стимулирането на ECS повишава инсулиновата резистентност, насърчава дислипидемията и увеличава телесното тегло.
Припациенти със затлъстяване се наблюдава допълнително активиране на ECS от аберантни плазмени и чревни ендоканабиноидни сигнали, което е съпроводено с инхибиране на чревните мозъчни сигнали за ситост и в крайна сметка допринася за хиперфагия и увеличаване на теглото.
XW6dEJr9La

Канабиноидната терапия при затлъстяване
CB1 може да бъде една от целите при лечението на разстройства, свързани с промени в телесното тегло. Установено е, че дронабинолът повишава стойностите на ИТМ при пациенти с кахексия, свързана с рак или синдром на придобитата имунна недостатъчност, вероятно чрез стимулиране на апетита. Въпреки че канабисът е от полза за тези пациенти, ефектът му варира поради ненадеждната дозировка и фармакокинетика.

Установено е, че CB1 антагонистите насърчават загубата на тегло при хора със затлъстяване, но са съпроводени с негативни странични ефекти. Мета-анализ на рандомизирани проучвания на римонабант показва, че пациентите са загубили средно 4,7 kg в сравнение с плацебо след 1 година употреба (95% доверителен интервал). За съжаление пациентите, получаващи римонабант, са имали високи нива на депресия и тревожност и е имало 1,4 пъти повишен риск от сериозни нежелани събития, включително суицидни идеи. Поради тази причина римонабантът вече е изтеглен от фармацевтичния пазар. Таранабант е имал подобни ефекти по отношение на промените в телесното тегло; най-високата доза (2 mg веднъж дневно) е довела до загуба на 6,7 kg след 52 седмици. Въпреки това подобни опасения относно страничните ефекти водят до прекратяване на проучванията. За да се намали рискът от странични ефекти, са синтезирани периферни СВ1 антагонисти.
Всравнение с римонабант, CB1 антагонистът от второ поколение TM-38837 има намалена способност да прониква в ЦНС, въпреки че периферната му активност също е по-ниска.
CcRFL75ybm

Употреба на канабис при пациенти със затлъстяване
Епидемиологични проучвания показват намалена честота на затлъстяване сред хронично употребяващите канабис. Това изглежда е свързано с ниската експресия на СВ1, дължаща се на продължителната употреба на канабис, или с разлики във фенотипните прояви при различните популации. Въпреки доказателствата, че CB1 допринася за енергийния метаболизъм, други все още неизследвани компоненти на ECS, като CB2, също могат да повлияят на метаболитните процеси, водещи до загуба на тегло. По-нататъшните изследвания на тези пътища биха могли да доведат до нови терапии.

Канабис и чернодробни заболявания
Дразненето на CB1 може да повлияе на липидния метаболизъм, инсулиновата чувствителност и развитието на чернодробна стеатоза. При мишки активирането на СВ1 в хепатоцитите увеличава синтеза на de novo мастни киселини и повишава експресията на липогенни ензими, като например синтеза на мастни киселини, което води до натрупване на липиди и стеатоза. Това се потвърждава в проучвания с деактивиране на CB1 при мишки, които не развиват чернодробна стеатоза след прилагане на диета с високо съдържание на мазнини. Проучванията с участието на хора също показват ролята на CB1 в развитието на NAFLD. Например в рандомизирано проучване пациентите, които са получавали римонабант в продължение на 48 седмици, са намалили чернодробната стеатоза.
Засъжаление, употребата на римонабант е преустановена поради психотропните му странични ефекти.

EypSYIwG19

Установено е, че хроничната употреба на канабис може да доведе до намаляване на телесното тегло и тежестта на чернодробната стеатоза. При проучване на тежко употребяващи канабис, които са били лекувани от наркотична зависимост, са установени нормални нива на чернодробните ензими, които не корелират с нивата на THC или неговите метаболити. В друго популационно проучване е установено, че употребяващите канабис имат по-ниска честота на NAFLD в сравнение с контролите. Сред хронично употребяващите канабис разпространението на NAFLD при зависимите пациенти е с 43% по-ниско в сравнение с епизодично употребяващите. По принцип тези констатации са в противоречие с физиологичните ефекти на ендоканабиноидите и тяхното действие върху канабиноидните рецептори. Една от потенциалните причини, предложени от Dibba и сътр. предполага, че продължителната употреба на канабис намалява толерантността към THC, както и плътността на CB1, придружена от последваща по-ниска обща активност на CB1. Друг потенциален механизъм включва така наречения "ефект на обкръжението", при който други съставки на канабиса, като THC и тетрахидроканабиварин, намаляват активирането на CB1, допринасяйки за намаляване на чернодробната стеатоза и възпаление. Тази теория се подкрепя от факта, че CBD и тетрахидроканабиваринът (във високи дози) са антагонисти на CB1 и CB2.

Интересно е, че екзоканабиноидите имат противовъзпалително действие и могат да предотвратят развитието на NAFLD чрез инхибиране на цитокините. Това вероятно се дължи на антагонистичните ефекти на CBD върху CB2. За съжаление проучването на ефектите на римонабант при пациенти с неалкохолен стеатохепатит е прекратено поради опасения за безопасността. Намацизумаб, който е отрицателно алостерично антитяло срещу СВ1, предназначено да го потиска, е първото периферно ограничено биологично средство, предназначено за лечение на NAFLD чрез въздействие върху ECS. В момента се провеждат клинични изпитвания с него.

Канабис и заболявания на панкреаса
Установено е, че CB1 и CB2 се експресират и в панкреаса, което привлича все по-голямо внимание към ролята на канабиса при остър панкреатит и хроничен панкреатит. Установено е, че острият панкреатит се характеризира с възпаление, в което употребата на канабис може да играе роля, въпреки че все още не е ясно дали канабисът е допринасящ или отслабващ фактор. Неотдавнашен систематичен преглед показа, че канабисът може да действа като една от причините за т.нар. идиопатичен панкреатит. Кохортно проучване на 460 пациенти с първи епизод на остър панкреатит показа високо разпространение на употребата на канабис при остър панкреатит с всякаква етиология (10 %), включително случаите, определени като идиопатични.
Vi4PMzjYsm

При мишки с остър церулеин-индуциран панкреатит инфузията на СВ1 агониста анандамид увеличава тежестта на панкреатита. Смята се, че СВ1 може да активира възпалителния отговор в панкреаса, като повишава производството на TNF-a, за разлика от анти-TNF ефектите си в други части на стомашно-чревния тракт. За разлика от това някои проучвания показват, че канабисът може да предпази от развитието на остър панкреатит. Според най-голямата досега база данни за хоспитализирани пациенти пациентите, които са употребявали канабис, са имали по-леко протичане на острия панкреатит и по-малко смъртни случаи и по-малко сериозни усложнения в сравнение с пациентите, които не са употребявали канабис.

Смята се, че висцералният възпалителен процес при панкреатит вероятно е свързан с активирането на ECS. Тези данни осигуряват основа за тестване на терапевтичната стойност на канабиноидите като допълнителни терапии в качеството им на аналгетици и противовъзпалителни средства. Несъответствието в наличните данни може да е резултат от различията в дозировката или начина на доставяне на канабиса и са необходими допълнителни изследвания.
LGB0LFwAsR

Канабисът и възпалителните заболявания на червата (ВЗЧ)
ECS може да модулира патогенезата на ВЗЧ, за което свидетелства корелацията между генотипите на канабиноидните рецептори и характера на ВЗЧ. Така CB2 полиморфизмът 188-189 GG/GG комплементарна ДНК е свързан с двукратно намаляване на индуцираното от ендоканабиноидите инхибиране на Т-клетъчната пролиферация. Вариантът CB2 R63 е бил значително свързан с наличието на IBD, особено с болестта на Крон. Полиморфизмът CB1 p.Thr453Thr изглежда модулира чувствителността към улцерозен колит и болест на Крон. Пациентите с болестта на Крон, които са хомозиготни за полиморфизма FAAH p.Pro129Th, е по-вероятно да имат тежко заболяване, свързано с фистули и екстраинтестинални прояви, а пациентите с улцерозен колит, които са хомозиготни за тази мутация, имат по-ранно начало на заболяването. Въпреки значителния напредък в терапията на IBD, много пациенти не отговарят на лечението, а някои се обръщат към алтернативни терапии, включително канабис, както се вижда от данните от проучванията.

Въпреки многото предклинични доказателства, че канабиноидните лекарства могат да намалят чревното възпаление, все още не са проведени много клинични изпитвания. Известни са два Кохренови прегледа на рандомизирани проучвания на пациенти с болестта на Крон (3 проучвания) и улцерозен колит (2 проучвания). В едно проучване на 21 пациенти с индекс на активност на болестта на Крон >200 те са разпределени на случаен принцип в групи, получаващи канабис, съдържащ THC, или плацебо. Пълна ремисия е постигната при 5 от 11 пациенти в групата с канабис (45%) и при 1 от 10 участници в групата с плацебо, които не са постигнали първичните крайни точки на проучването. Клиничен отговор обаче е наблюдаван при 10 от 11 субекта в групата с канабис. Пациентите съобщават също за подобрен апетит и качество на съня без значителни странични ефекти. По този начин тези проучвания потвърдиха предишни експериментални данни и заключиха, че препаратите от канабис могат да представляват интерес при лечението на болестта на Крон.
FKCzUX4T0y

Заключения
ECS играе съществена роля в поддържането на хомеостазата на стомашно-чревния тракт. Понастоящем има достатъчно доказателства за противовъзпалителните и антиноцицептивните ефекти на канабиса и канабиноидите, така че много пациенти със стомашно-чревна патология могат да се възползват от тяхната употреба. Няколко проучвания потвърждават полезността на канабиса или канабиноидите при пациенти с функционална гастроинтестинална патология, включително гастропареза и синдром на раздразнените черва, както и при възпалителни заболявания на червата, NAFLD и затлъстяване. Настоящите проучвания често дават противоречиви резултати, което още веднъж подчертава сложността и разнообразието на пътищата на взаимодействие на ECS с ГИ и други органи и системи. Бъдещите проучвания, оценяващи не само канабиноидните рецептори, но и синтеза и разграждането на различни ендоканабиноидни ензими, както и нови периферно ограничени терапевтични агенти, могат да доведат до нови терапевтични стратегии, които използват канабиса и неговите производни за лечение на стомашно-чревни заболявания. Разбира се, въпреки многото окуражаващи резултати от лечението, канабиноидите не трябва да се считат за нова панацея - необходими са още изследвания за изясняване на тяхната ефикасност и потенциални вредни ефекти
.
NdDexuoCT5
 
Top