Кетамин 2-(2-хлорофенил)-2-(метиламино)циклохексан-1-он, познат още като special K, lady k, super k, vitamin K, cat tranquilizer, ket, ketaset, ketalar, kittens, kitkat, е дисоциативен наркотик от класа на арилциклохексиламините. В медицината се използва като анестетично средство, предизвиква дисоциативна анестезия, седация и амнезия. Отличителна черта на кетамин е запазването на дихателните рефлекси и стимулирането на сърдечната дейност. Кетаминът е рацемична смес, състояща се от S- и R-енантиомери, и се използва в клиничната практика от 1970 г. насам. Той е водоразтворим арилциклохексиламин с молекулно тегло 238 g/mol и pKa 7,5. Кетаминът, използван като хидрохлорид в леко кисел воден разтвор, понякога включва бензетониев хлорид или хлорбутанол като консерванти. Вторият въглерод на циклохексановия радикал е асиметричен. Активният енантиомер е S-кетамин. Той е 3-4 пъти по-активен от десностранния си изомер.
Най-често се предлага като разтвор за парентерално приложение в концентрации 500 mg/10 ml, 500 mg/5 ml, 100 mg/10 ml, 10 mg/1 ml, 1000 mg/10 ml, 2 mg/1 ml или под формата на малки кристали с бял или леко жълтеникав цвят. На черния пазар се продава под формата на прах, капсули с кетамин на прах или бленди, напоени с разтвор на кетамин с определена концентрация. Има вид на бял или почти бял кристален прах със слаба характерна миризма, разтворим във вода. Температурата на топене е 262-263 градуса по Целзий. Разтворим е във вода при концентрация 20 g/100 ml, лесно разтворим в метанол, алкохол, умерено разтворим в хлороформ. Може да промени цвета си до жълт и да образува утайка след продължително излагане на светлина. При нагряване отделя токсични пари от хлориди и азотни оксиди. Кетаминът не трябва да се смесва с бензодиазепини и барбитурати в една спринцовка. Той трябва да се съхранява на място, защитено от светлина, с температура на въздуха не по-висока от 25 градуса. Разтворът на кетамин обикновено се счита за с изтекъл срок на годност след 3 години.
Фармакокинетика и фармакодинамика.
Кетаминът претърпява обширен метаболизъм и първоначално се деметилира до норкетамин - реакция, която се катализира от чернодробните ензими CYPB6 и CYP3A4 на цитохром p450. Деметилирането протича по стереоселективен начин, тъй като 3A4 деметилира S-енантиомера по-бързо от десностранната форма, докато 2B6 деметилира и двата енантиомера с еднаква ефективност и скорост. След това норкетаминът се метаболизира в хидроксиноркетамин дехидроноркетамин (съответно NHK и DHNK). CYP3A4 и CYP3A5 са отговорни за образуването на 2S; 4S; 2R; 4R. Алфа-фазата продължава около 45 минути с полуживот от 10 до 15 минути и съответства на анестетичния ефект на лекарството. При интрамускулно приложение бионаличността достига 93%, а пиковите плазмени концентрации се достигат в рамките на 5-30 минути след приложението.
Пероралната бионаличност на кетамин е само 16-29%, а пиковите концентрации се достигат в рамките на 20-120 минути, което е свързано с интензивен чернодробен метаболизъм по време на първото преминаване на веществото. Интраназалната и интраректалната бионаличност варира от 25% до 45%. Кетаминът се разпределя бързо в тъканите с висок перфузионен капацитет, включително в мозъка, и се свързва с плазмените протеини от 10 % до 50 %, което обяснява големия обем на разпределение от 3-5 l/kg. Еднократна интравенозна болус инжекция на кетамин в доза от 2 mg/kg води до еднакви концентрации на енантиомерите в плазмата след 1 минута с максимална концентрация от 1800 ng/ml.
Елиминационният полуживот е 186 минути при интравенозно приложение (с общ клирънс от 19,1 ml/min) и 155 минути при интрамускулно приложение, с общ клирънс от 23,2 ml/min. Около 85-95% от метаболитните продукти на кетамин се екскретират в урината, ниски концентрации на кетамин се екскретират в жлъчката и изпражненията. След интравенозно приложение 91% от приложената доза след разпределението се екскретира в урината и 3% във фекалиите. В централната нервна система и цереброспиналната течност максималната концентрация се достига по-бързо, отколкото в кръвната плазма. Там кетаминът се разпределя главно в мозъчния ствол, докато норкетаминът и дехидроноркетаминът се разпределят главно в малкия мозък и бъбреците. Средната летална доза при интравенозно приложение при мишки е 224 mg/kg, при интраперитонеално приложение е 400 mg/kg.
Кетаминът се свързва с алостеричното фенциклидиново място, което се намира във вътрешността на NMDAR канала, и по този начин неконкурентно блокира рецептора. Кетамин има сравнително висок капацитет на свързване на този рецептор (около 86%), а афинитетът е в диапазона от 0,18 до 3,1 в присъствие на магнезиеви йони. Именно тази блокада е в основата на дисоциативните анестетични и амнестични ефекти на веществото, както и на неговите антидепресивни, аналгетични и психосоматични ефекти. Доказано е, че когнитивните дефицити също са свързани с инхибирането на този тип рецептори. S-кетаминът има по-висок капацитет на свързване с NMDA-рецептора, отколкото десният изомер (2,5-3 пъти по-висок). В мембранните фракции на хомогенати от мозъчни клетки IC50 = 1,6-1,9. В проучвания, използващи електрофизиологични записи на цели клетки от човешки ембрионални бъбреци (HEK) 293T, трансфиксирани с различни NMDAR субединици, е показано, че в отсъствие на вътреклетъчен магнезий кетаминът инхибира рецепторите, състоящи се от GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND и GluN2C. Ето защо инхибирането на всеки конкретен подтип рецептори зависи от концентрацията на вътреклетъчен магнезий. Също така кетаминът инхибира HCN1 и HCN2 каналите с ЕС50 = 8,2, което се свързва с анестетичните и антидепресивните ефекти на кетамина. Във високи концентрации" кетаминът потенцира GABA-активните рецептори и също така е доказано, че кетаминът има инхибиращ ефект върху абсорбцията на този тип рецептори с IC50 = 45. Функционалното значение на въздействието на кетамин върху този тип рецептори е неясно; съществува обаче теоретично обяснение на положителния ефект, осигуряван от този механизъм на действие, който се състои в изравняване на халюциногенната сила при употребата на кетамин. Така че, ако по някакви генетични причини е налице мутация на каналите и кетаминът въздейства по-силно върху този тип рецептори, тогава не може да има халюцинации по време на анестезия. Кетаминът също така се свързва както с мускариновите, така и с никотиновите ацетилхолинови рецептори (съответно mAChR и nAChR).
Има данни, че кетаминът влияе върху DA носителите, като афинитетът към D2 рецепторите е около 0,06-1, а самото вещество действа като агонист на тези рецептори с EC50 = 0,9 М, което обяснява психомиметичните ефекти на кетамина. Свързването на кетамин с 5-HT2 рецептори (афинитетът към тях е около 15) може да е свързано с аналгетичните ефекти на веществото, а при изследвания нивата на извънклетъчния серотонин в префронталната кора и в дорзалното рафено ядро при мишки се повишават значително. И накрая, кетаминът действа като инхибитор на обратното захващане на норепинефрина, този факт обаче няма клинично значими ефекти. До момента е публикувано само едно проучване относно ефекта на метаболитите на кетамин върху моноаминергичните рецептори и носители, при което норкетаминът е имал афинитет към DA. Друго място на действие на кетамин е сигма-рецепторът. Съществуват два подтипа, въпреки че някога се е предполагало, че има и трети подтип. Кетаминът се свързва и с двата и има афинитет от IC50=15. Като се има предвид фактът, че активирането на този рецептор е обещаващо в контекста на целевата терапия за лечение на депресия, може да се предположи, че изучаването на тези механизми ще даде положителни резултати в търсенето на нови методи за използване на кетамин и неговото въздействие.
Също така ефектът на кетамина върху този тип рецептори може да окаже положително влияние върху невропластичността. Съществуват проучвания, които описват ефекта на кетамин (в концентрации от 30 до 300 µl) върху индукцията на тонично потискане на потока на натриевия канал в изолирани камерни миоцити на морски свинчета. Това може да бъде една от точките на приложение при използването му като локален анестетик, обаче концентрациите, необходими за това, са много по-високи от обичайните терапевтични. Кетаминът е инхибитор на волтаж-гарантираните калциеви канали от L-тип (VDCC), така че чрез активиране на АМРА-рецепторите, последвано от повишено освобождаване на мозъчен невротрофичен фактор и активиране на рапамициновия комплекс, той реализира своите антидепресивни ефекти.
Клинични ефекти на кетамин.
Що се отнася до желаните положителни ефекти от развлекателната употреба на кетамин, той има умерен или изразен седативен ефект. Изключително силно изразените ефекти, свързани със "спонтанните телесни усещания", с увеличаване на дозата се изравняват. Еуфорията от употребата на кетамин се описва като лека или умерена. При високи дози общата двигателна активност и двигателните умения се нарушават, пропорционално на увеличаването на дозата се появяват ефекти на "оптично плъзгане", замайване, нивото на тревожност намалява до пълното му отсъствие (с увеличаване на дозата обаче може да се повиши и нивото на тревожност. При някои потребители нивото на тревожност може да се повиши дори при употреба на ниски дози. Това е индикация за преустановяване на употребата).
При ниски и средни дози се проявяват ефектите "Концептуално мислене", "Подобряване на потапянето", "Повишена оценка на музиката" и "Интроспекция". Появата на различни звукови и оптични илюзии също се счита за положителна от потребителите. "Екзистенциална самореализация" и "Повишаване на духовността" са субективни лични ефекти на кетамин. При употребата на кетамин кръвното налягане се повишава средно с 25%, а сърдечната честота - с 20%, както и сърдечният дебит и консумацията на кислород от миокарда. Положителният инотропен ефект е свързан с увеличаване на вътрешния калциев поток, модулиран от цАМФ. Кетаминът може значително да повиши налягането в белодробната артерия, белодробното съдово съпротивление и вътребелодробния шънт. Хемодинамичните ефекти на кетамин не са дозозависими и повторното прилагане на това вещество предизвиква по-слаби или дори противоположни ефекти. Вероятно механизмът на горните промени се дължи на факта, че кетаминът потиска функцията на барорецепторите чрез въздействие върху NMDA рецепторите на nucleus tractus solitarii, както и поради симпатиконевроналното освобождаване на норепинефрин.
Негативните нежелани ефекти от развлекателната употреба на кетамин включват: изразена седация до дълбоко оглупяване и кома, пълна загуба на контрол върху двигателните умения и съзнанието, хиперсаливация, гадене и повръщане, намалено либидо, физическа автономност, нарушено уриниране до пълна невъзможност за изпразване на пикочния мехур (в някои случаи цистит, хидронефроза, дизурия, поява на кръв в урината и друга подобна патология, свързана с отделителната система, която е една от основните форми на токсичност на кетамин, особено при продължителна употреба); наблюдава се също деперсонализация и дереализация, често дежа вю (някои употребяващи приписват този симптом на положителните ефекти), невъзможност за логическо и абстрактно мислене, объркване, невъзможност за съсредоточаване върху конкретна задача, увреждане на краткосрочната памет (при високи дози - пълна ретроградна амнезия), потискане на личните предразсъдъци, психоза, синестезия, пространствена и времева дезориентация, изкривяване на усещането за време, изразени слухови и зрителни халюцинации (истински и фалшиви).
Халюцинациите са най-чести и при средни и високи дози се описват като ярки, бързо движещи се цветни и сложни геометрични модели или константи на формата, фрактали и цветове, организирани или дезорганизирани, безструктурни или структурни, разположени далеч отвъд възприятието на мислите на потребителя, могат да бъдат придружени от визуален шум, ярки проблясъци, образи на реални хора, предмети. При употребата на кетамин може да се развие пристрастяване; потенциалът му обаче е доста нисък и остава на психосоматично ниво без физически прояви. Също така, страничните ефекти при употреба на кетамин включват: анафилактични реакции (рядко) и реакции на свръхчувствителност, анорексия (при продължителна употреба), делириум, симптом на "светкавицата", дисфория, безсъние, диплопия, нистагъм, повишен тонус на скелетната мускулатура и тонично-клонични припадъци, повишено вътреочно налягане, брадикардия, аритмия, ларингоспазъм, повишена честота на дихателните движения (при индукционни дози).
Методи на употреба и дози.
- При перорално приложение дозите на кетамин варират от 1,5 mg/kg до 4 mg/kg. Такъв начин на приложение помага да се избегне дразнене на носната лигавица, болка. Препоръчително е да се използват капсули (ако кетаминът е под формата на прах). Продължителността на действие при перорално приложение е средно 1-2 часа, а началото на действието започва постепенно след 10-40 минути.
- При интраназално приложение ефектите се проявяват след 5-15 минути и имат обща продължителност до два часа (средно 1-1,5 часа). При този начин на приложение е лесно да се следи и контролира състоянието на човека и честотата на употреба. Началната (ниска) доза кетамин е 0,2-0,8 mg/kg, а средната доза е 0,8-1,5 mg/kg. Дози над 1,85 mg/kg се считат за високи и увеличават риска от нежелани реакции, халюцинации, ретроградна амнезия и загуба на съзнание с потискане на дишането.
- Когато се прилага парентерално (интравенозно и интрамускулно), дозите започват от 0,05 mg/kg и осигуряват особени субективни усещания по време на кетаминовия трип. В случай на увеличаване на дозата обаче съществува риск от получаване на обща анестезия на върха на иглата, която се характеризира с ретроградна амнезия и невъзможност за припомняне на усещането за кетаминов трип, поради което се препоръчва щателно титриране или ниска начална доза.
Специални инструкции, опасни взаимодействия с други вещества.
Кетаминът не се препоръчва за развлекателна употреба от хора със заболявания на щитовидната жлеза, бъбреците, психични разстройства, инфекциозни заболявания, мозъчни тумори или контузии, хронични тежки (или умерени) заболявания на сърдечно-съдовата система, белите дробове, черния дроб и бъбреците. Когато кетаминът се използва заедно с етанол, фенотиазини, антихистамини, каквито и да е сънотворни средства, той може да влоши депресията на централната нервна система, което увеличава риска от развитие на централна дихателна недостатъчност.
Нисък риск при съвместна употреба с кетамин (или усилване на ефекта на кетамин): гъби, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, канабис, MXE, PCP, N20, MDMA, мескалин, DXM, SSRIS, кофеин.
Висок риск при съвместна употреба с кетамин: Амфетамини, кокаин, бензодиазепини, МАОИ.
Изключително висок риск при съвместна употреба с кетамин: Алкохол, GHB/GBL, опиоиди, трамадол.
При хора, приемащи курс на хормонална терапия, не се препоръчва развлекателна употреба на кетамин в каквито и да е дози поради високия риск от повишаване на кръвното налягане. В някои случаи, след прием на висока доза кетамин, може да се наблюдава депресивно състояние, нарушение на краткосрочната и дългосрочната памет (включително вербална и визуална). Този когнитивен дефицит се възстановява за известно време без фармакологична терапия. Абсолютни противопоказания за употребата на кетамин са: тежки сърдечно-съдови заболявания (например неконтролирана хипертония или нестабилна стенокардия), неконтролирана психоза или шизофрения, бременност във всеки срок, тежки чернодробни заболявания (цироза, активен хепатит с всякаква етиология, хепатоцелуларен карцином и т.н.).
Last edited by a moderator: