Въведение
И двете вещества са силно действащи опиоидни (наркотични) аналгетици, химически свързани с морфина, но произвеждани синтетично. Те са част от малка група опиоиди от морфиновата серия, известни като морфинани, и при тях липсват някои химични групи от оригиналния опиев алкалоид, макар че все още съдържат основната, биологично активна част от молекулата, известна като N-метилморфинан, която е свързана с наркотичните опиеви алкалоиди по начин, аналогичен на този, по който тропанът е свързан с кокаина и алкалоидите на беладоната, като атропина. Аналгетичните агонисти на морфинана обикновено превъзхождат по аналгетичен ефект морфина.
Рацеморфанът е рацемат на леворфанол и декстрорфан. Това означава, че той е равна смес от два оптични изомера, единият от които е силнодействащият опиоид леворфанол, а другият - съединението декстрорфан, което е дисоциативно в по-високи дози и по действието си наподобява кетамин. Декстрорфанът прилича на декстрометорфана, потискащ кашлицата препарат, който се продава без рецепта и се използва също като дисоциатив, но без метилова (етерна) група във фенолния хидроксил. С други думи, декстрометорфанът е метилов етер на декстрорфан, а декстрорфанът е неопиоиден оптичен изомер на леворфанол. Между другото, левометорфанът или леворфанол метиловият етер е мощен опиоиден аналгетик, който бих поставил (правейки образована "приблизителна оценка") в опиоидната скала на приблизително същото ниво на ефикасност като хидрокодона (Викодин) или на половината от морфина.
Рацеморфанът е показан като имащ същата химична структура, ако можете да го намерите в книгите, въпреки че половината от молекулите са по същество огледални образи на останалите. Очевидно е, че той има същото молекулно тегло, а също така има и същото химично обозначение, с изключение на факта, че се използва префиксът d, l-(dextro-, levo-) вместо префиксът l-(levo-). Формулата 17-метил-морфинан-3-ол е номенклатурата на USP, специално обозначена за леворфанол, описваща само леворотния изомер - не и рацемата.
Рацеморфанът е показан като имащ същата химична структура, ако можете да го намерите в книгите, въпреки че половината от молекулите са по същество огледални образи на останалите. Очевидно е, че той има същото молекулно тегло, а също така има и същото химично обозначение, с изключение на факта, че се използва префиксът d, l-(dextro-, levo-) вместо префиксът l-(levo-). Формулата 17-метил-морфинан-3-ол е номенклатурата на USP, специално обозначена за леворфанол, описваща само леворотния изомер - не и рацемата.
Оборудване и стъклария.
- Колби с кръгло дъно от 1 л и 200 мл;
- Кондензатор за обратен поток;
- Магнитна бъркалка с нагревателна повърхност;
- Ротационна машина;
- Източник на вакуум;
- колба и фуния на Бюхнер с обем 1 L;
- 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2 Чаши;
- Източник на водороден газ (H2);
- Стъклена пръчка;
- Конвенционална фуния;
- Филтърна хартия;
- Индикаторна хартия за рН;
- комплект засветкавична хроматография с алуминиев оксид;
- ледени и маслени вани;
- разделителна фуния от 1 л.
Реактиви.
- 2-(1-циклохексадиенил)етиламин 6,2 g;
- р-метоксифенилацетилхлорид 9,4 g;
- Фосфорил хлорид 3 g;
- Разтвор на хидробромна киселина (HBr);
- Разреден разтвор на хлороводородна киселина (HCl);
- сода каустик (NaOH) ~100 g;
- l-винена киселина - по избор (ако се приготвя леворфанол)
- Алтернативи (ако не се извършва каталитично редуциране като последна стъпка; при желание):
- CH2O: метиленов оксид (алтернативна крайна процедура);
- Мравчена киселина (също алтернативна процедура);
- Фосфорна киселина (алтернативна процедура, също);
- Бензен 130 ml;
- Петролен етер;
- Метанол 100 ml;
- Дестилирана вода;
- Анизол;
- водка, евърклир или денатуриран етанол (последният е токсичен): (ако е необходимо) за приготвяне на разреден разтвор за кристализация на крайния продукт (особено на рацеморфан);
- Натриев бикарбонат (NaHCO3), 5% разтвор, 200 милилитра;
- никел на Рани 1,5 g;
- Обезцветяващ въглен;
- Формалдехид;
- Диетил етер (Et2O);
(-)-3-хидрокси-N-метилморфинан:
Температура на кипене: 401 °C при 760 mm Hg;
Температура на топене: 198-199 °C;
Молекулно тегло: 257,377 g/мол;
Плътност: 0,9711 g/mL;
CAS номер: 77-07-6.
Процедура
1. 6,2 g 2-(1-циклохексадиенил)етиламин (1), който се поставя в колба с кръгло дъно от 1 L с 80 mL бензол, след което се обработва в присъствието на натриев бикарбонат (5% разтвор, 200 mL) с 9,4 g р-метоксифенилацетилхлорид (2), в бензол. Повреме на тази операция сместа се разбърква и се охлажда външно (ледена баня).
2. Полученият химикал е маслен амид, който кристализира при надраскване със стъклена пръчка. Сега го прекристализирайте от смес от n-хексан и бензол. Химикалът, N-2-(1-циклохексадиенил)етил-р-метоксифенилацетамид (3), който е под формата на безцветни люспи и се топи при температура 86-86,5°С, се получава в количество 12,5 g.
3. 3 g от това вещество, в смес с 3 g фосфорилхлорид (POCl3) и 50 ml бензол, се рефлуксира в продължение на 30 минути в 200 ml колба с кръгло дъно и обратен хладник. Резултатът е образуването на разтвор с червеникавожълт цвят и отделяне на хлороводород.
3. 3 g от това вещество, в смес с 3 g фосфорилхлорид (POCl3) и 50 ml бензол, се рефлуксира в продължение на 30 минути в 200 ml колба с кръгло дъно и обратен хладник. Резултатът е образуването на разтвор с червеникавожълт цвят и отделяне на хлороводород.
4. Rm трябва да се охлади до температура r.t. След това се добавя петролен етер - толкова, че да се получи червеникава утайка. Като оставите това време да престои, уверете се, че няма да има повече утайка (че процесът на утаяване е приключил), след което отделете утайката чрез филтриране.
5. Разтворете я в разреден разтвор на солна киселина. Разклаща се с бензол и се филтрира през филтрираща хартия, намокрена с бензол.
6. Сега, при външно охлаждане и разбъркване, направете това алкално чрез внимателно добавяне на силна сода каустик (разтвор на NaOH aq.) в разделителна фуния. За този процес се нуждаете от pH хартия. След това отделете слоя бензол и го изсушете, като изпарите бензола във вакуум.
7. След това червеният остатък (4) се разтваря в 50 ml метанол. Редуцирайте го върху 1,5 g никелов катализатор на Раней с помощта на водороден газ (H2).
5. Разтворете я в разреден разтвор на солна киселина. Разклаща се с бензол и се филтрира през филтрираща хартия, намокрена с бензол.
6. Сега, при външно охлаждане и разбъркване, направете това алкално чрез внимателно добавяне на силна сода каустик (разтвор на NaOH aq.) в разделителна фуния. За този процес се нуждаете от pH хартия. След това отделете слоя бензол и го изсушете, като изпарите бензола във вакуум.
7. След това червеният остатък (4) се разтваря в 50 ml метанол. Редуцирайте го върху 1,5 g никелов катализатор на Раней с помощта на водороден газ (H2).
8. Никелът на Раней се отстранява чрез филтриране, а метанолът се отстранява чрез изпаряване във вакуум.
9. Разтворете остатъка в бензол. Той може да се пречисти, като се прекара през хроматографска колона, пълна с алуминиев оксид. След като се изпари бензолният разтворител във вакуум, жълто оцветената и маслена основа се разтваря в още 50 ml метанол.
10. Това се неутрализира с хидробромна киселина (не прекалено много, защото ще атакува метокси групата на фенолния естер, която засега остава) до рН 7 и се изпарява във вакуума. Остатъкът от това кристализира при надраскване със стъклена пръчка.
11. Разтворете това, като използвате малко количество вода (но достатъчно). Когато се нагрее до точката на кипене, се добавя обезцветен въглерод. След това се филтрира горещият разтвор. Така се получава добив от 1,5 g от съединението 1-(р-метоксибензил)-1,2,3,4,5,6,7,8-октахироизохинолин хидробромид (сол) (5), което е под формата на безцветни призми и има температура на топене 197-198°С.
Този изохинолинов продукт след това се превръща по един от няколко начина в рацеморфан (леворфанол+декстрорфан). Възможно е да бъдат открити и други методи, които работят добре, но този метод вероятно е най-добрият, тъй като при него съединението се метилира едновременно с редукцията.
9. Разтворете остатъка в бензол. Той може да се пречисти, като се прекара през хроматографска колона, пълна с алуминиев оксид. След като се изпари бензолният разтворител във вакуум, жълто оцветената и маслена основа се разтваря в още 50 ml метанол.
10. Това се неутрализира с хидробромна киселина (не прекалено много, защото ще атакува метокси групата на фенолния естер, която засега остава) до рН 7 и се изпарява във вакуума. Остатъкът от това кристализира при надраскване със стъклена пръчка.
11. Разтворете това, като използвате малко количество вода (но достатъчно). Когато се нагрее до точката на кипене, се добавя обезцветен въглерод. След това се филтрира горещият разтвор. Така се получава добив от 1,5 g от съединението 1-(р-метоксибензил)-1,2,3,4,5,6,7,8-октахироизохинолин хидробромид (сол) (5), което е под формата на безцветни призми и има температура на топене 197-198°С.
Този изохинолинов продукт след това се превръща по един от няколко начина в рацеморфан (леворфанол+декстрорфан). Възможно е да бъдат открити и други методи, които работят добре, но този метод вероятно е най-добрият, тъй като при него съединението се метилира едновременно с редукцията.
Редуцирайте хинолина каталитично в присъствието на формалдехид по един от многото приемливи методи (обща каталитична редукция - много от тях ще работят с полусложен, цикличен арил-амин като този). Само не забравяйте да използвате формалдехид! Впротивен случай използвайте друг метод.
Друг, различен начин за завършване на процеса е следният.
Друг, различен начин за завършване на процеса е следният.
След редукцията с никел на Раней отделете продукта от катализатора, като го пречистите, както е описано по-горе. Сега реагирайте с вашия продукт (5 ) с формалдехид (CH2O) и водороден газ (H2) или мравчена киселина, което води до 2-метилзаместване на изохинолина. Загрейте го с десет пъти (x10) по-голямо тегло във фосфорна киселина (специфично тегло 1,75, 88 %) при 140-150°С за около 70 часа или малко повече. Полученият кафяв разтвор се охлажда с лед (с вода, а също и външно) и внимателно се алкализира с амоняк, като се използва индикаторът за рН фенолфталеин. Вижте по-долу кристализацията, тъй като тя се прилага много конкретно тук.
Ако приемете, че запазвате продукта на етап рацеморфан и кристализирате, можете да направите това с анизол и разреден етилов алкохол.
Рекристализация на рацеморфан.
(По-конкретно, започваме точно оттам, където е спрял предишният параграф)
При екстракция изтръскайте свободната основа с диетилов етер и след това изпарете етера във вакуум. След това рацеморфанът се сублимира в маслена баня при температура 180 - 199°С, под вакуум 0,3 mm Hg. Може да се прекристализира веднъж от анизол (и разреден етанол, може би?). Можете също така, след като изпарите етера, да рекристализирате два пъти, като използвате анизол или този и разреден етилов алкохол при втората рекристализация(?). Най-разтворимата сол на рацеморфана очевидно е тази на хидробромида, но може да се използва и хидрохлоридът, а очевидно дори и сулфатът (интересно дали ще може да се създаде тази сол преди рекристализацията? Това със сигурност би било полезно). Все пак, за да сте сигурни, може да проверите дали сулфатът е жизнеспособен.
При екстракция изтръскайте свободната основа с диетилов етер и след това изпарете етера във вакуум. След това рацеморфанът се сублимира в маслена баня при температура 180 - 199°С, под вакуум 0,3 mm Hg. Може да се прекристализира веднъж от анизол (и разреден етанол, може би?). Можете също така, след като изпарите етера, да рекристализирате два пъти, като използвате анизол или този и разреден етилов алкохол при втората рекристализация(?). Най-разтворимата сол на рацеморфана очевидно е тази на хидробромида, но може да се използва и хидрохлоридът, а очевидно дори и сулфатът (интересно дали ще може да се създаде тази сол преди рекристализацията? Това със сигурност би било полезно). Все пак, за да сте сигурни, може да проверите дали сулфатът е жизнеспособен.
Леворфанол
Въпреки това, ако някой желае два пъти по-мощното и по-малко токсично (сякаш първото е дори близо до токсичността на едно мартини) съединение леворфанол (чистият опиоид от тази рацемична смес от опиоид и агент, влияещ на NMDA рецепторите, който е декстрорфан, както вече беше споменато), оптичното разрешаване с л-винена киселина би трябвало да даде леворфанол тартарат, който може да се отдели от останалата декстрорфан база. Декстрорфанът може да се запази и да се превърне в хидробромидна сол за използване като дисоциативно и психотомиметично средство, подобно на кетамин, при много по-високи дози от тези, при които рацеморфанът е активен като опиоиден аналгетик. Всъщност не бих препоръчал тази последна стъпка (разрешаване), въпреки че смятам, че леворфанолът е един от най-великите опиоиди на всички времена, тъй като може да намали добивите за извършване на оптичното разрешаване и наистина не си струва допълнителните усилия, тъй като просто трябва да направите дозата на рацеморфана два пъти по-голяма от тази на леворфанола (проверете горе за моите инструкции). Това не е значително по-токсично или каквото и да е друго, така че наистина бих ви насърчил да запазите рацеморфана такъв, какъвто е. По-силен от хероина: но не очаквайте той или леворфанолът да предизвикат някакъв бърз прилив или изблик на еуфория, както хероина, фентанила или морфина, въпреки че те предизвикват прилив, когато се смъркат или инжектират, и (без значение как се приемат), както рацеморфанът, така и леворфанолът всъщност в крайна сметка предизвикват по-стабилно състояние и дори по-силно чувство на еуфория дори от морфина или демерола. Те са силно еуфорични, но е необходимо известно време: около 30 до 45 минути или повече, за да започнат основните ефекти, когато се приемат през устата; или около пет минути за това след инжектиране (около петнадесет минути след смъркане), така че не вземайте повече, ако смятате, че не действа(!), защото ще действа! Пикът се достига след около час и половина (дори два) часа (и след това пикът продължава часове и часове). Пикът след инжектиране е около един час; или час и петнадесет минути след инсуфлация.
Независимо дали се използва рацеморфан или леворфанол, изключително важно е човек да разполага с везна с възможност за точно измерване до 1 до 2 милиграма. Приети през устата, 3 до 4 mg леворфанол са много силна доза. Вземете го от човек, който е имал много личен опит (фармацевтично произведен леворфанол) с това прекрасно, но сериозно действащо съединение. Рацеморфанът е наполовина по-силен. Ако се инжектират, и двете вещества са около два пъти по-ефективни, отколкото перорално. Предупреждаваме! Това сасилно действащи наркотично-аналгетични средства!
Независимо дали се използва рацеморфан или леворфанол, изключително важно е човек да разполага с везна с възможност за точно измерване до 1 до 2 милиграма. Приети през устата, 3 до 4 mg леворфанол са много силна доза. Вземете го от човек, който е имал много личен опит (фармацевтично произведен леворфанол) с това прекрасно, но сериозно действащо съединение. Рацеморфанът е наполовина по-силен. Ако се инжектират, и двете вещества са около два пъти по-ефективни, отколкото перорално. Предупреждаваме! Това сасилно действащи наркотично-аналгетични средства!
Last edited by a moderator:
