Резюме.
Хората, които злоупотребяват с психоактивни вещества, са изложени на повишен риск от развитие на метаболитни нарушения и диабет. Това се дължи на повишеното индиректно увреждане на клетките, причинено от метаболитите на веществото, поради дисфункционални промени в секреторния апарат на b-клетките и отчасти поради появата на ендотелна дисфункция, която се появява при пациенти с налична артериална хипертония при употреба на мефедрон, водеща до структурни и функционални промени в съдовата стена. В неотдавнашно проучване, проведено в Испания, е установено, че 21% от 253 епизода на кетоацидотична диабетна кома са свързани с употребата на психоактивни вещества (MDMA, амфетамин, кокаин). Подобни са резултатите и при провеждането на проспективно проучване в Австралия, където повече от 50% от младите хора с диабет са употребявали психоактивни вещества, като най-често употребяваното вещество е било канабис, след това MDMA и т.н.
Синтез на мефедрон от халокетон в етилацетат
Синтез на мефедрон в NMP
Синтез на мефедрон (бромиране в дихлорметан)
Съществуват случаи на диабетна кетоацидоза с фатален изход при хора с диабет тип 1 и тип 2; естествено, при пациенти, страдащи от диабет тип I, употребата на почти всички психостимуланти може да доведе до сериозни последици или дори до смърт, когато, както при тип II в компенсирано състояние, рискът от тежки патологични състояния при същата доза е значително по-малък, което е причината да се отдава голямо значение на този проблем и да се провеждат изследвания, насочени към изучаване на протичането на диабет тип II при употреба на мефедрон и коригиране на усложненията, свързани с неговото развитие.
Цели на изследването.
Да се изследват промените в биохимичния състав на кръвния серум при мъжки плъхове от породата Wistar по модел на захарен диабет тип 2 с едновременна перорална употреба на мефедрон, да се проучи ефектът на хипогликемичната терапия върху лабораторните параметри.
Материали и методи.
Експериментът е проведен върху 60 плъха от породата Wistar с тегло 180 g., които са разделени на пет групи по 12 души. Група А - плъхове с мефедрон, приложен интрагастриално, Група Б - плъхове с моделирано метаболитно нарушение, Група В - плъхове с мефедрон, приложен интрагастриално, и с моделирано метаболитно нарушение, Група Г - плъхове с моделирано метаболитно нарушение, на които е приложен мефедрон интрагастриално заедно с диметилбигуанид и е извършена инсулинова корекция на хипергликемичния профил, Група Д - интактни плъхове (контролна група). Методът за моделиране на захарен диабет тип II включваше отглеждане на плъхове на специална диета с високо съдържание на мазнини и прилагане на малки дози стрептозотоцин в доза 50 mg/kg.
Дозата на диметилбигуанида е 300 mg/kg. За определяне на анатомичните и физиологичните параметри бяха използвани следните показатели: дължина и тегло на тялото, гръдна и коремна обиколка. Гликемичният профил беше проследен чрез орален тест за толерантност към глюкоза с прилагане на глюкоза в доза 3 g/kg и вземане на кръвна проба от опашната вена за определяне на концентрацията на глюкоза. Биохимичният състав на кръвния серум на животните беше определен с помощта на стандартни комплекти на полуавтоматичен анализатор, като бяха регистрирани следните параметри: общ протеин, общ билирубин, урея, глюкоза, AST, ALT.
Резултати и обсъждане.
След лабораторното идентифициране на модела на диабет, захарен диабет в група В, визуално беше установено увеличение на телесното тегло и на анатомичните и физиологичните параметри, което се изразяваше в значително увеличение на телесното тегло, гръдната обиколка и корема. В група В увеличението на тези параметри беше сравнително по-малко.
Като се имат предвид изследванията на Д. Филипс и други учени, в резултатите от метаанализа няма убедителни данни, описващи разлика в концентрацията на глюкоза преди и след хранене, а също и в измерванията на гликирания хемоглобин при хора със захарен диабет, приемащи психоактивни вещества. В проучването обаче са използвани само MDMA и амфетамини, а честотата на употреба не е структуроопределяща част от процеса на описание. В настоящото проучване е установено, че плъховете в групата с моделирано метаболитно разстройство и с мефедрон, приложен интрагастриално, не се различава статистически от другите групи, с изключение на група В. Което вероятно е резултат от ефекта на изгаряне на мазнини, който освобождаваните съответни хормони предизвикват в големи количества при продължителна постоянна употреба на психоактивните вещества (поне 7 дни подред). Също така, в резултат на употребата на мефедрон се наблюдава и липонизиращ ефект на диметилбигуанида, дължащ се на активирането на 5-ампер-активираната протеин киназа, която стимулира окислението и липолизата на мазнините.
Статистически значимата промяна в гликемичния профил и формираната инсулинова резистентност в група В е един от негативните ефекти на продължителната интоксикация с мефедрон. Теоретично основният механизъм за повишаване на нивата на глюкозата при наличие на метаболитно разстройство и употреба на мефедрон е засилване на ефекта на катехоламините върху глюконеогенезата чрез промяна на скоростта на транскрипция на гените, кодиращи съответните ензими (глюкозо-6-фосфатаза, хексофосфат изомераза). Вече съществуващата периферна инсулинова резистентност с употребата на мефедрон заедно водят до спазъм на микроциркулаторните съдове с последващи вътреклетъчни промени в нормалната физиологична функционалност на основните инсулинозависими тъкани, главно мастната и хепатоцитната, с намален рецепторен отговор към инсулина и нарушение на транспорта на глюкоза. При вече съществуваща нарушена контролна реакция на тъканта на панкреасните островчета употребата на мефедрон води до увеличаване на хипергликемията поради смущения във обратната връзка за В- и А-клетките и намаляване на контролиращия ефект на инсулина и глюкагона в кръвната плазма.
Следователно теоретичният модел на механизма на повишаване на хипергликемията при наличие на съществуващо метаболитно нарушение и употреба на мефедрон може да включва промяна в катаболните процеси в периферните тъкани с увеличаване на субстрата за глюконеогенеза и повишаване на образуването на глюкагон, както и във вероятно намаляване на синтеза на инсулин, активността на GLP-1 и нарушаване на баланса във функционалността наKatp-каналите. От друга страна, влиянието на множество катехоламини може да регулира хипергликемията чрез определено въздействие върху клетките на хипоталамо-хипофизната система посредством вторични системи, променяйки диференциацията на преадипоцитите, растежната функция на свободните мастни киселини в плазмата и ефекта на NPY върху съответните системи. Невъзможно е да се пренебрегне ролята на моноаминовата система на действие, така че, блокадата на определени 5-НТ рецептори води до потискане на невротоксичните и инсулиноподобните ефекти, стимулиране на протеин киназа-А, фосфорилиране на инсулиновия рецептор, намаляване на тирозин киназата и в резултат на това повишаване на нивото на глюкозата в кръвта.
Повишаването на нивата на ALT в групи А (68,0 u/L) и С (74,9 u/L) вероятно е свързано с намаляване на стабилността на клетъчната мембрана, увеличаване на пропускливостта при наличие на глюкозо-аланинов мост. Като се имат предвид някои фармакокинетични параметри на 4-mmc, хепатотоксичният ефект се проявява и чрез повишаване на аминотрансферазите, което трябва да се има предвид при наличие на хронични чернодробни заболявания. Така основният цитохром е CYP2D6, който отговаря за метаболизма на фаза I, в резултат на което се образуват основните метаболити на 4-mmc: нор-мефедрон, дехидромефедрон, 4-карбоксимефедрон, сукцинил-нормефедрон. Като се има предвид фенотипното алелно различие във вариацията на този р450, може да се заключи, че хората с ниска функционалност на ензима са по-податливи както на негативните ефекти на мефедрона върху хепатоцитите, така и на повишен риск от развитие на тежка остра интоксикация с хипергликемична кома. За сравнение, в група Е средното число на показателя ALT е 34,44 единици/л, а в група D този показател е 64,1 единици/л. Въпреки резултатите от промените в нивото на аминотрансферазите, необходимостта от използване на хепатопротективни средства при хора, приемащи катинони, остава спорна и изисква допълнителни изследвания. Не са регистрирани други статистически значими разлики в биохимичните параметри на кръвната плазма.
Резултатите от това проучване разкриват положителен ефект на хипогликемичните лекарства при експериментални образци при наличие на модел на метаболитно нарушение и употреба на мефедрон. Това е основополагащ момент за отговора на въпроса дали е необходимо да се продължи курсът на стандартна терапия с евентуалната му корекция в посока увеличаване на честотата на приложение или удвояване на дозата. Като се имат предвид получените данни, можем да приемем, че употребата на мефедрон теоретично не допринася за развитието на метаболитно разстройство. Тя обаче увеличава тежестта на симптомите на захарния диабет, нарушава работата на контролните и компенсаторните системи за регулиране на гликемичния профил, като влошава ефективността на фармакологичната терапия.
Синтез на мефедрон от халокетон в етилацетат
Синтез на мефедрон в NMP
Синтез на мефедрон (бромиране в дихлорметан)
Съществуват случаи на диабетна кетоацидоза с фатален изход при хора с диабет тип 1 и тип 2; естествено, при пациенти, страдащи от диабет тип I, употребата на почти всички психостимуланти може да доведе до сериозни последици или дори до смърт, когато, както при тип II в компенсирано състояние, рискът от тежки патологични състояния при същата доза е значително по-малък, което е причината да се отдава голямо значение на този проблем и да се провеждат изследвания, насочени към изучаване на протичането на диабет тип II при употреба на мефедрон и коригиране на усложненията, свързани с неговото развитие.
Цели на изследването.
Да се изследват промените в биохимичния състав на кръвния серум при мъжки плъхове от породата Wistar по модел на захарен диабет тип 2 с едновременна перорална употреба на мефедрон, да се проучи ефектът на хипогликемичната терапия върху лабораторните параметри.
Материали и методи.
Експериментът е проведен върху 60 плъха от породата Wistar с тегло 180 g., които са разделени на пет групи по 12 души. Група А - плъхове с мефедрон, приложен интрагастриално, Група Б - плъхове с моделирано метаболитно нарушение, Група В - плъхове с мефедрон, приложен интрагастриално, и с моделирано метаболитно нарушение, Група Г - плъхове с моделирано метаболитно нарушение, на които е приложен мефедрон интрагастриално заедно с диметилбигуанид и е извършена инсулинова корекция на хипергликемичния профил, Група Д - интактни плъхове (контролна група). Методът за моделиране на захарен диабет тип II включваше отглеждане на плъхове на специална диета с високо съдържание на мазнини и прилагане на малки дози стрептозотоцин в доза 50 mg/kg.
Дозата на диметилбигуанида е 300 mg/kg. За определяне на анатомичните и физиологичните параметри бяха използвани следните показатели: дължина и тегло на тялото, гръдна и коремна обиколка. Гликемичният профил беше проследен чрез орален тест за толерантност към глюкоза с прилагане на глюкоза в доза 3 g/kg и вземане на кръвна проба от опашната вена за определяне на концентрацията на глюкоза. Биохимичният състав на кръвния серум на животните беше определен с помощта на стандартни комплекти на полуавтоматичен анализатор, като бяха регистрирани следните параметри: общ протеин, общ билирубин, урея, глюкоза, AST, ALT.
Резултати и обсъждане.
След лабораторното идентифициране на модела на диабет, захарен диабет в група В, визуално беше установено увеличение на телесното тегло и на анатомичните и физиологичните параметри, което се изразяваше в значително увеличение на телесното тегло, гръдната обиколка и корема. В група В увеличението на тези параметри беше сравнително по-малко.
Като се имат предвид изследванията на Д. Филипс и други учени, в резултатите от метаанализа няма убедителни данни, описващи разлика в концентрацията на глюкоза преди и след хранене, а също и в измерванията на гликирания хемоглобин при хора със захарен диабет, приемащи психоактивни вещества. В проучването обаче са използвани само MDMA и амфетамини, а честотата на употреба не е структуроопределяща част от процеса на описание. В настоящото проучване е установено, че плъховете в групата с моделирано метаболитно разстройство и с мефедрон, приложен интрагастриално, не се различава статистически от другите групи, с изключение на група В. Което вероятно е резултат от ефекта на изгаряне на мазнини, който освобождаваните съответни хормони предизвикват в големи количества при продължителна постоянна употреба на психоактивните вещества (поне 7 дни подред). Също така, в резултат на употребата на мефедрон се наблюдава и липонизиращ ефект на диметилбигуанида, дължащ се на активирането на 5-ампер-активираната протеин киназа, която стимулира окислението и липолизата на мазнините.
Статистически значимата промяна в гликемичния профил и формираната инсулинова резистентност в група В е един от негативните ефекти на продължителната интоксикация с мефедрон. Теоретично основният механизъм за повишаване на нивата на глюкозата при наличие на метаболитно разстройство и употреба на мефедрон е засилване на ефекта на катехоламините върху глюконеогенезата чрез промяна на скоростта на транскрипция на гените, кодиращи съответните ензими (глюкозо-6-фосфатаза, хексофосфат изомераза). Вече съществуващата периферна инсулинова резистентност с употребата на мефедрон заедно водят до спазъм на микроциркулаторните съдове с последващи вътреклетъчни промени в нормалната физиологична функционалност на основните инсулинозависими тъкани, главно мастната и хепатоцитната, с намален рецепторен отговор към инсулина и нарушение на транспорта на глюкоза. При вече съществуваща нарушена контролна реакция на тъканта на панкреасните островчета употребата на мефедрон води до увеличаване на хипергликемията поради смущения във обратната връзка за В- и А-клетките и намаляване на контролиращия ефект на инсулина и глюкагона в кръвната плазма.
Следователно теоретичният модел на механизма на повишаване на хипергликемията при наличие на съществуващо метаболитно нарушение и употреба на мефедрон може да включва промяна в катаболните процеси в периферните тъкани с увеличаване на субстрата за глюконеогенеза и повишаване на образуването на глюкагон, както и във вероятно намаляване на синтеза на инсулин, активността на GLP-1 и нарушаване на баланса във функционалността наKatp-каналите. От друга страна, влиянието на множество катехоламини може да регулира хипергликемията чрез определено въздействие върху клетките на хипоталамо-хипофизната система посредством вторични системи, променяйки диференциацията на преадипоцитите, растежната функция на свободните мастни киселини в плазмата и ефекта на NPY върху съответните системи. Невъзможно е да се пренебрегне ролята на моноаминовата система на действие, така че, блокадата на определени 5-НТ рецептори води до потискане на невротоксичните и инсулиноподобните ефекти, стимулиране на протеин киназа-А, фосфорилиране на инсулиновия рецептор, намаляване на тирозин киназата и в резултат на това повишаване на нивото на глюкозата в кръвта.
Повишаването на нивата на ALT в групи А (68,0 u/L) и С (74,9 u/L) вероятно е свързано с намаляване на стабилността на клетъчната мембрана, увеличаване на пропускливостта при наличие на глюкозо-аланинов мост. Като се имат предвид някои фармакокинетични параметри на 4-mmc, хепатотоксичният ефект се проявява и чрез повишаване на аминотрансферазите, което трябва да се има предвид при наличие на хронични чернодробни заболявания. Така основният цитохром е CYP2D6, който отговаря за метаболизма на фаза I, в резултат на което се образуват основните метаболити на 4-mmc: нор-мефедрон, дехидромефедрон, 4-карбоксимефедрон, сукцинил-нормефедрон. Като се има предвид фенотипното алелно различие във вариацията на този р450, може да се заключи, че хората с ниска функционалност на ензима са по-податливи както на негативните ефекти на мефедрона върху хепатоцитите, така и на повишен риск от развитие на тежка остра интоксикация с хипергликемична кома. За сравнение, в група Е средното число на показателя ALT е 34,44 единици/л, а в група D този показател е 64,1 единици/л. Въпреки резултатите от промените в нивото на аминотрансферазите, необходимостта от използване на хепатопротективни средства при хора, приемащи катинони, остава спорна и изисква допълнителни изследвания. Не са регистрирани други статистически значими разлики в биохимичните параметри на кръвната плазма.
Резултатите от това проучване разкриват положителен ефект на хипогликемичните лекарства при експериментални образци при наличие на модел на метаболитно нарушение и употреба на мефедрон. Това е основополагащ момент за отговора на въпроса дали е необходимо да се продължи курсът на стандартна терапия с евентуалната му корекция в посока увеличаване на честотата на приложение или удвояване на дозата. Като се имат предвид получените данни, можем да приемем, че употребата на мефедрон теоретично не допринася за развитието на метаболитно разстройство. Тя обаче увеличава тежестта на симптомите на захарния диабет, нарушава работата на контролните и компенсаторните системи за регулиране на гликемичния профил, като влошава ефективността на фармакологичната терапия.
Last edited by a moderator: