Въведение
Метоксетаминът (известен също като MXE, 3-MeO-2-Oxo-PCE, 2-(етиламино)-2-(3-метоксифенил)циклохексан-1-он) е арилциклохексиламин и производно на етициклидина (PCE). Той може да се разглежда и като β-кетопроизводно на 3-метоксиетициклидин (3-MeO-PCE) или N-етил хомолог на метоксметамин (MXM) и метокспропамин (MXPr). Той е тясно свързан структурно с кетамина и по-далечно с PCP.
Синтезът на метоксетамин е елементарен с изключение на последния етап, за който е необходим реактор в микровълнова печка. Микровълновият реактор може да бъде заменен с тригнезден RBF с термометър и рефлуксен кондензатор, като трябва да осигурите реакцията в инертна атмосфера (много по-лесно е, отколкото си мислите). 3-метоксибензонитрил се подлага на реакция на Гринярд, за да се образува 3-метоксифенилциклопентилкетон (1). По-нататъшното бромиране води до алфа-бромо кетон (2), който се обработва с етиламин, за да се образува Шифова основа (3), а последното нагряване осигурява Метоксетамин (4).
Синтезът на метоксетамин е елементарен с изключение на последния етап, за който е необходим реактор в микровълнова печка. Микровълновият реактор може да бъде заменен с тригнезден RBF с термометър и рефлуксен кондензатор, като трябва да осигурите реакцията в инертна атмосфера (много по-лесно е, отколкото си мислите). 3-метоксибензонитрил се подлага на реакция на Гринярд, за да се образува 3-метоксифенилциклопентилкетон (1). По-нататъшното бромиране води до алфа-бромо кетон (2), който се обработва с етиламин, за да се образува Шифова основа (3), а последното нагряване осигурява Метоксетамин (4).
Оборудване и стъклария.
- Капкова фуния от 10 ml;
- 100 ml и 50 ml колби с кръгло дъно (RBF) или крушовидни колби;
- Микровълнов реактор или 10-50 ml RBF с три гърла и лабораторен термометър (от 0 °C до 200 °C) с адаптер за колба;
- Магнитна бъркалка с нагревателна повърхност;
- обратен хладник;
- Чаши 200 ml x2; 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- Стъклена пръчка;
- Конвенционална фуния;
- Стойка за реторта и скоба за закрепване на апаратурата;
- Лабораторна везна (подходяща е от 0,01 до 100 g);
- Аспиратор с водна струя (по избор);
- Комплект засветкавична хроматография (по избор);
- Колба и фуния на Бюхнер (вместо фуния на Бюхнер може да се използва филтър на Шот) 100-500 ml;
- Достатъчен е балон с азот или аргон 10-20 L;
- Разделителна фуния 200 ml и/или 500 ml;
- Водна баня и лед;
- Ротационна машина (по избор);
- Стъклена пръчка и шпатула.
Реагенти.
- Циклопентилбромид 0,6 g, 4 mmol;
- Тетрахидрофуран (THF) 20 ml;
- Магнезий Mg 98 mg, 4,1 mmol;
- Йод (I2), кат. количество;
- 3-метоксибензонитрил 0,5 g, 3,8 mmol;
- Амониев хлорид (NH4Cl) aq, 10 ml;
- Дестилирана вода (H2O) 50 ml;
- Диетил етер (Et2O) ~410 ml;
- Безводен магнезиев сулфат (MgSO4) ~100 g;
- Етилацетат (EtOAc) ~ 100 ml;
- Хексан ~100 ml;
- тетрахлорметан (CCl4) 10 ml;
- Бром (Br2) 480 mg, 6 mmol;
- Наситен натриев бикарбонат (NaHCO3), разтвор, 15 ml
- Дихлорометан (DCM) 110 ml;
- Етиламин (EtNH2) 5 ml;
- декалин 2 ml;
- Солна киселина, водно разтворена, 15 % (HCl), 45 ml;
- Натриев хидроксид (NaOH) ~20 g;
- Изопропилов алкохол (IPA; iPrOH) ~100 ml;
Точка на топене: 244,9 °C (хидрохлоридна сол);
Молекулно тегло: 247,33 g/mol;
Плътност: 1,1±0,1 g/ml (20 °C);
CAS номер: 1239943-76-0;
MXE хидрохлорид е разтворим в етанол до 10 mg/ml при 25 °C.
Процедура
Синтез на циклопентил-(3-(метоксифенил)кетон (1)Разтвор на циклопентилбромид (0,6 g, 4 mmol) в сух THF (5 ml) се добавя по капки през 10 ml капкова фуния към смес от Mg (98 mg, 4,1 mmol) и I2 (кат. количество) в сух THF (10 ml) под атмосфера на аргон или азот при стайна температура в 100 ml RBF. Реакционната смес се нагрява под обратен поток в продължение на 1 час и след това се охлажда до 0 °C (ледена водна баня). 3-метоксибензонитрил (0,5 g, 3,8 mmol) в сух THF (5 ml) се добавя на капки при 0 °C и реакционната смес се разбърква в продължение на 72 часа при стайна температура. Реакционната смес се третира с наситен NH4Cl (aq, 10 ml), разрежда се с вода (50 ml) и се екстрахира с Et2O (3 x 60 ml). Органичният слой се изсушава над MgSO4, филтрира се и се концентрира под намалено налягане. По-нататъшното пречистване е извършено чрез светкавична хроматография (EtOAc/Hexane, 1:10). Съединението циклопентил-(3-метоксифенил)-метанон (1) е изолирано като безцветна течност (253 mg, добив 33 %).
Синтез на 1-бромоциклопентил-(3-метоксифенил)кетон (2)
Съединението (1) (1 g, 4,9 mmol) е разтворено в CCl4 (5 ml) и Br2 (480 mg, 6 mmol) в CCl4 (5 ml) е добавен на капки през 10 ml капкова фуния при 0 °C в 50 ml RBF. Реакционната смес се разбърква при RT в продължение на 30 минути. Реакционната смес се третира с наситен NaHCO3 (aq., 15 ml) и се екстрахира с DCM (3 x 30 ml). Органичният слой се изсушава над MgSO4, филтрира се и се концентрира под намалено налягане, за да се получи 1-бромоциклопентил-(3-метоксифенил)метанон (2) като безцветна течност (973 mg, добив 80 %).
Съединението (1) (1 g, 4,9 mmol) е разтворено в CCl4 (5 ml) и Br2 (480 mg, 6 mmol) в CCl4 (5 ml) е добавен на капки през 10 ml капкова фуния при 0 °C в 50 ml RBF. Реакционната смес се разбърква при RT в продължение на 30 минути. Реакционната смес се третира с наситен NaHCO3 (aq., 15 ml) и се екстрахира с DCM (3 x 30 ml). Органичният слой се изсушава над MgSO4, филтрира се и се концентрира под намалено налягане, за да се получи 1-бромоциклопентил-(3-метоксифенил)метанон (2) като безцветна течност (973 mg, добив 80 %).
Синтез на 1-((етилимино)(3-метоксифенил)метил)циклопентан-1-ол (3 )
Сместа от съединение (2) (0,9 g, 3,2 mmol) и EtNH2 (5 ml) се разбърква при 0 °C в продължение на 2 часа. Можете да проведете реакцията в колба от 50 ml или да вземете колба от 10 ml. Етиламинът се изпарява, към остатъка се добавя Et2O и твърдите частици се филтрират през колба и фуния на Бюхнер (или филтър на Шот). Филтратът се изпарява и съединението 1-((етилимино)(3-метоксифенил)метил)циклопентан-1-ол (3 ) се получава като жълтеникава течност (694 mg, добив 88 %).
Сместа от съединение (2) (0,9 g, 3,2 mmol) и EtNH2 (5 ml) се разбърква при 0 °C в продължение на 2 часа. Можете да проведете реакцията в колба от 50 ml или да вземете колба от 10 ml. Етиламинът се изпарява, към остатъка се добавя Et2O и твърдите частици се филтрират през колба и фуния на Бюхнер (или филтър на Шот). Филтратът се изпарява и съединението 1-((етилимино)(3-метоксифенил)метил)циклопентан-1-ол (3 ) се получава като жълтеникава течност (694 mg, добив 88 %).
Синтез на метоксетамин (4)
Съединението (3) (600 mg, 2,4 mmol) се разтваря в декалин (2 ml) и се разбърква 15 часа при 190 °С в микровълнов реактор или обикновено нагряване с азбестова или алуминиева мантия, също така трябва да се използва колба с кръгло дъно за 10-50 ml с термометър, обратен хладник и инертна атмосфера. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с DCM (20 ml) и се екстрахира с 15% HCl (3 x 15 ml). Водният слой се отделя, след което се алкализира с наситен воден NaOH (30 ml) и се екстрахира с Et2O (3 x 40 ml). Органичният слой се изсушава над MgSO4, филтрира се, третира се с разтвор на HCl в Et2O (2 ml) и разтворителят се изпарява. По-нататъшното пречистване е извършено чрез рекристализация от изопропилов алкохол. Метоксетаминовият хидрохлорид е изолиран като жълтеникаво твърдо вещество и е потвърден чрез ЯМР анализ (130 mg, 19 % добив). Точка на топене: 248-249 °C (изопропанол).
Съединението (3) (600 mg, 2,4 mmol) се разтваря в декалин (2 ml) и се разбърква 15 часа при 190 °С в микровълнов реактор или обикновено нагряване с азбестова или алуминиева мантия, също така трябва да се използва колба с кръгло дъно за 10-50 ml с термометър, обратен хладник и инертна атмосфера. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с DCM (20 ml) и се екстрахира с 15% HCl (3 x 15 ml). Водният слой се отделя, след което се алкализира с наситен воден NaOH (30 ml) и се екстрахира с Et2O (3 x 40 ml). Органичният слой се изсушава над MgSO4, филтрира се, третира се с разтвор на HCl в Et2O (2 ml) и разтворителят се изпарява. По-нататъшното пречистване е извършено чрез рекристализация от изопропилов алкохол. Метоксетаминовият хидрохлорид е изолиран като жълтеникаво твърдо вещество и е потвърден чрез ЯМР анализ (130 mg, 19 % добив). Точка на топене: 248-249 °C (изопропанол).
Last edited by a moderator:
