В днешно време има няколко фармакологични метода, които се използват за лечение на наркомании. Тези съществуващи методи имат ниска ефективност при много хора. Това може да се дължи на трайните промени в мозъчните функции, предизвикани от употребата на наркотици и лекарства, както и на индивидуалния фенотип на пристрастяване. Редовната употреба на наркотици, свързана с пристрастяването, засяга структурата и функциите на мозъчните клетки и пътища, които са в основата на пристрастяващото поведение, например търсене на наркотици и склонност към рецидив. Ето защо идентифицирането на целевите механизми, които контролират функционалните промени в мозъка, са важна стъпка в изучаването на етиологията на пристрастяването и в разработването на нови методи за лечение. Това ще изисква цялостно разбиране на невробиологичните процеси, които са в основата на пристрастяването, включително ролята на генната експресия и регулацията на тяхната експресия, промените в структурата и във функцията на невроните, предизвикани от употребата на наркотици.
Смята се, че епигенетичните промени, предизвикани от веществата, допринасят за увреждането на клетъчните функции, като засягат процесите, свързани с ДНК. С това се обяснява патогенезата на пристрастяването към наркотици. Съществува обещаващ терапевтичен потенциал в насочването към ключови епигенетични модификации за лечение на пристрастяването.
Посттранслационните модификации (ПТМ) на хистоните променят пространствената структура на хроматина, като контролират процесите, свързани с ДНК. Хистоновите субединици могат да бъдат модифицирани чрез ацетилиране, метилиране, фосфорилиране, ADP рибозилиране, убиквитилиране и сумоилиране и др. Хистоновите ПТМ са обратими: те се извършват динамично от протеини-писатели, които се разпознават от протеини-читатели, опосредстващи клетъчния отговор, и се отстраняват от протеини-изтриватели. Експресията и функцията на многобройни писащи, изтриващи и четящи протеини са променени както при хора със зависимост, така и при животински модели на зависимост. Възстановяването на нормалната функция на тези белтъци благодарение на фармакотерапията е нова ниша за разработване на ново лечение на наркотичната зависимост.
в отсъствие на употреба на наркотици средните бодливи неврони в nucleus accumbens получават допаминергични сигнали от вентралната тегментална зона и глутаматергични сигнали от няколко кортикални и таламични области на мозъка. Тези средно бодливи неврони получават и интегрират сигналите на системата за възнаграждение. А балансът на ензимите, които пишат и изтриват в ядрата на тези неврони, осигурява нормална обработка на сигналите за възнаграждение, необходими за оцеляването. В nucleus accumbens има два вида средно бодливи неврони: D1-тип и D2-тип, наречени така по името на допаминовия рецептор, който преобладаващо експресират. На изображението са показани само неврони от тип D1. В долната част: Хроничната употреба на наркотици нарушава баланса на регулаторните протеини, които записват и изтриват, което води до епигенетични адаптации в определени локуси в ядрото на средно бодливите неврони.
Адаптациите и лекарствената индукция на транскрипционни фактори (например DFosB) предизвикват промени в транскрипцията на много гени, включително гени, кодиращи невротрансмитерни рецептори, цитоскелетни протеини и йонни канали. В резултат на тези транскрипционни адаптации се променя морфологията на средните бодливи неврони (например показано е увеличаване на плътността на дендритните гръбначни прешлени), а също така се променя и физиологичната функция на процесите на възнаграждение. Това е в основата на поведенческите дезадаптации, които определят пристрастяването.
Схемите за възнаграждение на мозъка са сходни при различните видове и се активират от наркотици, с които се злоупотребява. Основните области на мозъка, участващи в мезолимбичния път на възнаграждението, са изобразени в мозъка на човека (А) и гризача (Б): допаминергичните неврони (зелено) във вентралната тегментална зона (VTA) се проектират към nucleus accumbens (NAC), префронталната кора (PFC), амигдалата (AMY) и хипокампуса (HPC). NAC получава и глутаматергична (червена) инервация от PFC, AMY и HPC. Въпреки че механизмите на действие са специфични за всяко лекарство, повечето лекарства за злоупотреба увеличават допаминергичната сигнализация от VTA към други региони на схемата за възнаграждение. Проучванията, изследващи приноса на генетичните фактори за фенотипа на пристрастяването, са съсредоточени върху идентифицирането на маркери при уязвими човешки субекти, които вероятно водят до променена чувствителност и функция на мезолимбичната допаминова система. От друга страна, проучванията, изследващи епигенетичните механизми на злоупотребата с наркотици, са съсредоточени върху НАК при животински модели на пристрастяване, тъй като тя е основен регион на интеграция за възнаграждаващи стимули.
Пристрастяването е сложен фенотип, който се регулира както от генетични фактори, така и от фактори на околната среда. Информацията от околната среда се разпознава от мозъка или тялото и на свой ред предизвиква отговор, който често включва промени в генната експресия, както е посочено със сините стрелки. Тези взаимодействия между гените и околната среда се предават чрез епигенетични механизми, включително модификации на хроматина, метилиране на ДНК и експресия на некодиращи РНК. Уязвимостта към злоупотреба с наркотични вещества има както генетични, така и рискови фактори на околната среда, които действат съгласувано, за да се получи фенотипът, но излагането на наркотици за злоупотреба (посочено с червената стрелка) е необходимо, за да се появи поведенческият фенотип. Детайлите на взаимодействията между гените и околната среда през целия жизнен цикъл на пристрастяването са силно повтарящи се и остават не напълно изяснени. AMY - амигдала; HPC - хипокампус; PFC - префронтален кортекс; SNPs - еднонуклеотидни полиморфизми; VTA - вентрална тегментална зона.
Проучванията върху селективно развъждани щамове плъхове с висока и ниска чувствителност към морфинова зависимост потвърдиха ролята на генетичния компонент в развитието на наркотичната зависимост. Последващите проучвания и използването на селективно развъждане в животински модели разкриха генетичен компонент в предпочитанието към метамфетамин и етанол.
Синаптична пластичност, свързана с пристрастяването към наркотици
Синаптичната пластичност е възможността за промяна на силата на синапса (големината на промяната на трансмембранния потенциал) в отговор на активирането на постсинаптичните рецептори. Началната доза наркотично вещество потенцира възбуждащите аферентни влакна към допаминовите неврони на вентралната тегментална зона. Потенцирането на възбуждащите глутаматергични аферентни влакна от медиалния префронтален кортекс и вентралния хипокампус към средно бодливите неврони на nucleus accumbens, експресиращи D1 рецептора, е свързано с търсенето на наркотици. Обикновено за предизвикването на такава пластичност е необходим допамин. Механизмите на експресия са различни, а метаботропните глутаматни рецептори могат да ограничат потенцирането. Характерна особеност на възбудното синаптично предаване е вмъкването на глутаматните АМРА рецептори, а в някои случаи и вмъкването на калциево-пропускливи АМРА рецептори без GluA2 в постсинаптичната плазмена мембрана. Предизвиканата от лекарствата пластичност на предаването на GABA се изразява в пресинаптичен механизъм, който променя освобождаването на GABA. Невроните на nucleus accumbens също експресират калциево-пропускливи АМРА рецептори след излагане на въздействието на лекарството, особено при употреба на кокаин.
Излагането на кокаин и опиати регулира общия брой на функционалните глутаматергични синапси на nucleus accumbens на средните бодливи неврони, тъй като тихите синапси експресират NMDA рецептора и не експресират AMPA рецептора.
AMPA рецепторите (α-амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионова киселина рецептор, AMPAR), релокализирани след първото излагане на наркотични вещества, се заместват от GluA2-съдържащи рецептори, които се синтезират de novo. В nucleus accumbens активирането на D1R и N-метил-D-аспартат (NMDAR) рецепторите задейства MAP-киназа-ERK пътя, който влияе на транскрипцията. Пътищата на nucleus accumbens, които са в основата на навика и пристрастяването, както и няколко области над тях, които инервират nucleus accumbens чрез глутаматергични неврони - префронталната кора, вентралния хипокампус, базалатералната амигдала и таламуса, получават допамин от допаминовите неврони във вентралната тегментална област и изглежда са основните места на преустройство на допаминовите пътища. Зоната, на която се обръща най-голямо внимание, е медиалната префронтална кора, с низходящи глутаматергични пътища от медиалната префронтална кора към nucleus accumbens и няколко други подкорови области, свързани с неадаптивното поведение и индивидуалната уязвимост.
Например ацетилирането на хистоните е свързано с активирането на транскрипцията, което от своя страна е свързано с увеличаване на разстоянието между нуклеозомите, контролирано от хистон ацетилтрансферазите (HAT) и хистон деацетилазите (HDAC). Многократното хронично излагане на кокаин или други психостимуланти увеличава общото ниво на ацетилиране на хистоните в nucleus accumbens (NAc), ключова област на мозъка, която осигурява "възнаграждение". Краткосрочното повишаване на нивото на хистоновото ацетилиране определя поведенческия отговор към акта на употреба на кокаин чрез промяна на експресията на промоторите на BDNF b Cdk5. Това води до десенсибилизация на експресията на c-Fos.
Синаптичното потенциране е наблюдавано в аферентните влакна на проекционните средни бодливи неврони D1 и D2 и е медиирано от механизма на постсинаптичната експресия. Индукционните механизми на тези синаптични промени не са достатъчно проучени. При хронична експозиция на лекарството може да се включат все повече възли и пътища. Всъщност анатомичните познания и експериментите потвърждават тази концепция.
Стимулирането на по-дорзалния прелимбичен регион насърчава употребата на наркотици, докато стимулирането на по-вентралния инфралимбичен регион потиска рецидива след смъртта на невроните. И двете области могат да водят и да ограничават търсенето на наркотици в зависимост от текущата ситуация и първоначалните данни на пациента. Подобреният модел разглежда пътищата на проекциите на отделните неврони на медиалния префронтален кортекс/нуклеус акумбенс, които се свързват в прелимбичните и инфралимбичните области, за да достигнат до нуклеус акумбенс и неговата обвивка. При редовно прилагане на лекарства активността на инфралимбичния регион надделява над активността на прелимбичния регион, а инактивирането на инфралимбичния регион възстановява целенасоченото поведение. Този модел предполага, че при преминаването от прелимбичния към инфралимбичния регион се достигат обичайните показатели. Участват и други области на префронталния кортекс, като орбитофронталния кортекс, чиято дисфункция може да допринесе за злоупотребата с наркотици. Ако медиалната префронтална кора и орбитофронталната кора играят роля в подновяването на афективната стойност на стимулите и резултата от действието по време на целенасочено поведение, тяхната дисфункция може да бъде част от патологични състояния, при които зависимостта е ключов симптом.
Развитието на наркотичната зависимост започва с първия прием и постепенно се затвърждава по време на многократна, но контролирана употреба на наркотици. С увеличаване на приема употребата на наркотици става жизнено важна, което води до загуба на контрол. Това развитие може да зависи от формирането на навик, който постепенно става все по-изразен и в крайна сметка се квалифицира като зависимост.
Смята се, че епигенетичните промени, предизвикани от веществата, допринасят за увреждането на клетъчните функции, като засягат процесите, свързани с ДНК. С това се обяснява патогенезата на пристрастяването към наркотици. Съществува обещаващ терапевтичен потенциал в насочването към ключови епигенетични модификации за лечение на пристрастяването.
Посттранслационните модификации (ПТМ) на хистоните променят пространствената структура на хроматина, като контролират процесите, свързани с ДНК. Хистоновите субединици могат да бъдат модифицирани чрез ацетилиране, метилиране, фосфорилиране, ADP рибозилиране, убиквитилиране и сумоилиране и др. Хистоновите ПТМ са обратими: те се извършват динамично от протеини-писатели, които се разпознават от протеини-читатели, опосредстващи клетъчния отговор, и се отстраняват от протеини-изтриватели. Експресията и функцията на многобройни писащи, изтриващи и четящи протеини са променени както при хора със зависимост, така и при животински модели на зависимост. Възстановяването на нормалната функция на тези белтъци благодарение на фармакотерапията е нова ниша за разработване на ново лечение на наркотичната зависимост.
в отсъствие на употреба на наркотици средните бодливи неврони в nucleus accumbens получават допаминергични сигнали от вентралната тегментална зона и глутаматергични сигнали от няколко кортикални и таламични области на мозъка. Тези средно бодливи неврони получават и интегрират сигналите на системата за възнаграждение. А балансът на ензимите, които пишат и изтриват в ядрата на тези неврони, осигурява нормална обработка на сигналите за възнаграждение, необходими за оцеляването. В nucleus accumbens има два вида средно бодливи неврони: D1-тип и D2-тип, наречени така по името на допаминовия рецептор, който преобладаващо експресират. На изображението са показани само неврони от тип D1. В долната част: Хроничната употреба на наркотици нарушава баланса на регулаторните протеини, които записват и изтриват, което води до епигенетични адаптации в определени локуси в ядрото на средно бодливите неврони.
Адаптациите и лекарствената индукция на транскрипционни фактори (например DFosB) предизвикват промени в транскрипцията на много гени, включително гени, кодиращи невротрансмитерни рецептори, цитоскелетни протеини и йонни канали. В резултат на тези транскрипционни адаптации се променя морфологията на средните бодливи неврони (например показано е увеличаване на плътността на дендритните гръбначни прешлени), а също така се променя и физиологичната функция на процесите на възнаграждение. Това е в основата на поведенческите дезадаптации, които определят пристрастяването.
Схемите за възнаграждение на мозъка са сходни при различните видове и се активират от наркотици, с които се злоупотребява. Основните области на мозъка, участващи в мезолимбичния път на възнаграждението, са изобразени в мозъка на човека (А) и гризача (Б): допаминергичните неврони (зелено) във вентралната тегментална зона (VTA) се проектират към nucleus accumbens (NAC), префронталната кора (PFC), амигдалата (AMY) и хипокампуса (HPC). NAC получава и глутаматергична (червена) инервация от PFC, AMY и HPC. Въпреки че механизмите на действие са специфични за всяко лекарство, повечето лекарства за злоупотреба увеличават допаминергичната сигнализация от VTA към други региони на схемата за възнаграждение. Проучванията, изследващи приноса на генетичните фактори за фенотипа на пристрастяването, са съсредоточени върху идентифицирането на маркери при уязвими човешки субекти, които вероятно водят до променена чувствителност и функция на мезолимбичната допаминова система. От друга страна, проучванията, изследващи епигенетичните механизми на злоупотребата с наркотици, са съсредоточени върху НАК при животински модели на пристрастяване, тъй като тя е основен регион на интеграция за възнаграждаващи стимули.
Пристрастяването е сложен фенотип, който се регулира както от генетични фактори, така и от фактори на околната среда. Информацията от околната среда се разпознава от мозъка или тялото и на свой ред предизвиква отговор, който често включва промени в генната експресия, както е посочено със сините стрелки. Тези взаимодействия между гените и околната среда се предават чрез епигенетични механизми, включително модификации на хроматина, метилиране на ДНК и експресия на некодиращи РНК. Уязвимостта към злоупотреба с наркотични вещества има както генетични, така и рискови фактори на околната среда, които действат съгласувано, за да се получи фенотипът, но излагането на наркотици за злоупотреба (посочено с червената стрелка) е необходимо, за да се появи поведенческият фенотип. Детайлите на взаимодействията между гените и околната среда през целия жизнен цикъл на пристрастяването са силно повтарящи се и остават не напълно изяснени. AMY - амигдала; HPC - хипокампус; PFC - префронтален кортекс; SNPs - еднонуклеотидни полиморфизми; VTA - вентрална тегментална зона.
Проучванията върху селективно развъждани щамове плъхове с висока и ниска чувствителност към морфинова зависимост потвърдиха ролята на генетичния компонент в развитието на наркотичната зависимост. Последващите проучвания и използването на селективно развъждане в животински модели разкриха генетичен компонент в предпочитанието към метамфетамин и етанол.
Синаптична пластичност, свързана с пристрастяването към наркотици
Синаптичната пластичност е възможността за промяна на силата на синапса (големината на промяната на трансмембранния потенциал) в отговор на активирането на постсинаптичните рецептори. Началната доза наркотично вещество потенцира възбуждащите аферентни влакна към допаминовите неврони на вентралната тегментална зона. Потенцирането на възбуждащите глутаматергични аферентни влакна от медиалния префронтален кортекс и вентралния хипокампус към средно бодливите неврони на nucleus accumbens, експресиращи D1 рецептора, е свързано с търсенето на наркотици. Обикновено за предизвикването на такава пластичност е необходим допамин. Механизмите на експресия са различни, а метаботропните глутаматни рецептори могат да ограничат потенцирането. Характерна особеност на възбудното синаптично предаване е вмъкването на глутаматните АМРА рецептори, а в някои случаи и вмъкването на калциево-пропускливи АМРА рецептори без GluA2 в постсинаптичната плазмена мембрана. Предизвиканата от лекарствата пластичност на предаването на GABA се изразява в пресинаптичен механизъм, който променя освобождаването на GABA. Невроните на nucleus accumbens също експресират калциево-пропускливи АМРА рецептори след излагане на въздействието на лекарството, особено при употреба на кокаин.
Излагането на кокаин и опиати регулира общия брой на функционалните глутаматергични синапси на nucleus accumbens на средните бодливи неврони, тъй като тихите синапси експресират NMDA рецептора и не експресират AMPA рецептора.
AMPA рецепторите (α-амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионова киселина рецептор, AMPAR), релокализирани след първото излагане на наркотични вещества, се заместват от GluA2-съдържащи рецептори, които се синтезират de novo. В nucleus accumbens активирането на D1R и N-метил-D-аспартат (NMDAR) рецепторите задейства MAP-киназа-ERK пътя, който влияе на транскрипцията. Пътищата на nucleus accumbens, които са в основата на навика и пристрастяването, както и няколко области над тях, които инервират nucleus accumbens чрез глутаматергични неврони - префронталната кора, вентралния хипокампус, базалатералната амигдала и таламуса, получават допамин от допаминовите неврони във вентралната тегментална област и изглежда са основните места на преустройство на допаминовите пътища. Зоната, на която се обръща най-голямо внимание, е медиалната префронтална кора, с низходящи глутаматергични пътища от медиалната префронтална кора към nucleus accumbens и няколко други подкорови области, свързани с неадаптивното поведение и индивидуалната уязвимост.
Например ацетилирането на хистоните е свързано с активирането на транскрипцията, което от своя страна е свързано с увеличаване на разстоянието между нуклеозомите, контролирано от хистон ацетилтрансферазите (HAT) и хистон деацетилазите (HDAC). Многократното хронично излагане на кокаин или други психостимуланти увеличава общото ниво на ацетилиране на хистоните в nucleus accumbens (NAc), ключова област на мозъка, която осигурява "възнаграждение". Краткосрочното повишаване на нивото на хистоновото ацетилиране определя поведенческия отговор към акта на употреба на кокаин чрез промяна на експресията на промоторите на BDNF b Cdk5. Това води до десенсибилизация на експресията на c-Fos.
Синаптичното потенциране е наблюдавано в аферентните влакна на проекционните средни бодливи неврони D1 и D2 и е медиирано от механизма на постсинаптичната експресия. Индукционните механизми на тези синаптични промени не са достатъчно проучени. При хронична експозиция на лекарството може да се включат все повече възли и пътища. Всъщност анатомичните познания и експериментите потвърждават тази концепция.
Стимулирането на по-дорзалния прелимбичен регион насърчава употребата на наркотици, докато стимулирането на по-вентралния инфралимбичен регион потиска рецидива след смъртта на невроните. И двете области могат да водят и да ограничават търсенето на наркотици в зависимост от текущата ситуация и първоначалните данни на пациента. Подобреният модел разглежда пътищата на проекциите на отделните неврони на медиалния префронтален кортекс/нуклеус акумбенс, които се свързват в прелимбичните и инфралимбичните области, за да достигнат до нуклеус акумбенс и неговата обвивка. При редовно прилагане на лекарства активността на инфралимбичния регион надделява над активността на прелимбичния регион, а инактивирането на инфралимбичния регион възстановява целенасоченото поведение. Този модел предполага, че при преминаването от прелимбичния към инфралимбичния регион се достигат обичайните показатели. Участват и други области на префронталния кортекс, като орбитофронталния кортекс, чиято дисфункция може да допринесе за злоупотребата с наркотици. Ако медиалната префронтална кора и орбитофронталната кора играят роля в подновяването на афективната стойност на стимулите и резултата от действието по време на целенасочено поведение, тяхната дисфункция може да бъде част от патологични състояния, при които зависимостта е ключов симптом.
Развитието на наркотичната зависимост започва с първия прием и постепенно се затвърждава по време на многократна, но контролирана употреба на наркотици. С увеличаване на приема употребата на наркотици става жизнено важна, което води до загуба на контрол. Това развитие може да зависи от формирането на навик, който постепенно става все по-изразен и в крайна сметка се квалифицира като зависимост.
Last edited by a moderator: