Въведение
Зависимостта на дозата на ТХК се превърна в основна тема както в тесните научни кръгове на психофармаколозите, така и в широката потребителска общност. Тази вариация в ефектите може да се обясни с невъобразимите многопосочни функции на канабиноидната мозъчна система. Мнозина все още вярват, че ендоканабиноидите действат като ретроградни невротрансмитери, като се освобождават от постсинапса и действат върху пресинапса. Това е толкова обидно за природата на канабиноидите, че не би могло да бъде по-далеч от нея. Всъщност канабиноидите действат във всички посоки, дори върху самите себе си - аутокринно.
THC е полирецепторен лиганд: частичен агонист на CB1 и CB2, положителен алостеричен модулатор на глициновия рецептор, антагонист на5-HT3,GPR18 и агонист на няколко ванилоидни рецептора (по-нататъшните ефекти на THC ще бъдат обяснени чрез активирането на CB1, въпреки че ефектите на другите рецептори не могат да бъдат отречени или пренебрегнати! Ще ви обърна внимание на факта, че ефектите на продуктите от канабис са поразително различни от тези на синтетичните канабиноиди, защото вторият основен фитоканабиноид - канабидиолът, противодейства на активирането на много клетъчни цели, като по този начин смекчава крайния резултат. Въпреки това "защитният" ефект на канабидиола не е безкраен и предозирането, макар и трудно, все пак е възможно, поне на психично ниво.
Зависимост от дозата
Тревожност. ТХК има ясно изразен двуфазен ефект върху тревожността. При ниски дози той е анксиолитичен поради инхибиране на кортикалните глутаматергични терминали, а при високи дози е анксиогенен поради инхибиране на ГАМКЕРГИЧНИТЕ терминали, изразени предимно в средния мозък.
Краткосрочна и работна памет. Хипокампусът е просто обсипан със СВ1 и съответните ензимни системи за разграждане на ендоканабиноиди, напълно логично е, че суперпластичният регион притежава антиконвулсивно снизхождение. Подобна неврохимична основа обяснява защо суперпластичността изчезва някъде след следващото вкусно . Действителната дългосрочна невроадаптация към ТХК води до нарушаване на работната памет, вниманието, вербалното обучение и умствената гъвкавост. Въпреки тези ужаси ефектът на ТХК върху паметта също е двуфазен, макар че за стимулиране на неврогенезата и паметта са необходими много ниски дози ТХК, почти микродозировка. Това е така, защото THC може да инхибира AChE до значителното активиране на CB1. Като се има предвид моделът на употреба на канабис, дозите, необходими за поддържане на паметта, се преодоляват бързо и значително от абсолютно всички. Но по-нататъшните дози нарушават холинергичната трансмисия в кората и лимбичната област и дори имат когнитивна картина, подобна на тази на холинорецепторните антагонисти.
Праг на самостимулация и двигателна активност. Потенциалът за пристрастяване на ТХК е изключително актуална тема, данните са твърде противоречиви .
Зависимостта на дозата на ТХК се превърна в основна тема както в тесните научни кръгове на психофармаколозите, така и в широката потребителска общност. Тази вариация в ефектите може да се обясни с невъобразимите многопосочни функции на канабиноидната мозъчна система. Мнозина все още вярват, че ендоканабиноидите действат като ретроградни невротрансмитери, като се освобождават от постсинапса и действат върху пресинапса. Това е толкова обидно за природата на канабиноидите, че не би могло да бъде по-далеч от нея. Всъщност канабиноидите действат във всички посоки, дори върху самите себе си - аутокринно.
THC е полирецепторен лиганд: частичен агонист на CB1 и CB2, положителен алостеричен модулатор на глициновия рецептор, антагонист на5-HT3,GPR18 и агонист на няколко ванилоидни рецептора (по-нататъшните ефекти на THC ще бъдат обяснени чрез активирането на CB1, въпреки че ефектите на другите рецептори не могат да бъдат отречени или пренебрегнати! Ще ви обърна внимание на факта, че ефектите на продуктите от канабис са поразително различни от тези на синтетичните канабиноиди, защото вторият основен фитоканабиноид - канабидиолът, противодейства на активирането на много клетъчни цели, като по този начин смекчава крайния резултат. Въпреки това "защитният" ефект на канабидиола не е безкраен и предозирането, макар и трудно, все пак е възможно, поне на психично ниво.
Зависимост от дозата
Тревожност. ТХК има ясно изразен двуфазен ефект върху тревожността. При ниски дози той е анксиолитичен поради инхибиране на кортикалните глутаматергични терминали, а при високи дози е анксиогенен поради инхибиране на ГАМКЕРГИЧНИТЕ терминали, изразени предимно в средния мозък.
Краткосрочна и работна памет. Хипокампусът е просто обсипан със СВ1 и съответните ензимни системи за разграждане на ендоканабиноиди, напълно логично е, че суперпластичният регион притежава антиконвулсивно снизхождение. Подобна неврохимична основа обяснява защо суперпластичността изчезва някъде след следващото вкусно . Действителната дългосрочна невроадаптация към ТХК води до нарушаване на работната памет, вниманието, вербалното обучение и умствената гъвкавост. Въпреки тези ужаси ефектът на ТХК върху паметта също е двуфазен, макар че за стимулиране на неврогенезата и паметта са необходими много ниски дози ТХК, почти микродозировка. Това е така, защото THC може да инхибира AChE до значителното активиране на CB1. Като се има предвид моделът на употреба на канабис, дозите, необходими за поддържане на паметта, се преодоляват бързо и значително от абсолютно всички. Но по-нататъшните дози нарушават холинергичната трансмисия в кората и лимбичната област и дори имат когнитивна картина, подобна на тази на холинорецепторните антагонисти.
Праг на самостимулация и двигателна активност. Потенциалът за пристрастяване на ТХК е изключително актуална тема, данните са твърде противоречиви .
Животинските модели ни показват, че дори ниски дози THC предизвикват пристрастяване при тестовете за CPP (условно предпочитание на мястото) и самовнушение. Какво помага на THC да остане в зоната на съединенията с ниска степен на пристрастяване? Това е липсата на изразено негативно подкрепление при отнемане, тъй като THC е силно липофилен и неговата "молекулярна опашка" скрива всички негативи на отнемането. Като цяло ниските дози THC могат да повишат прага на самостимулация и да доведат до повишена двигателна активност, докато при високите дози е обратното. Преведено на човешки език: ниските дози могат да понижат хедонистичния праг, т.е. да ви направят по-"мотивирани" (веднага трябва да кажа, че става дума за т.нар. вътрешна мотивация) да направите нещо в съчетание с улесняване на изпълнението на двигателните програми.
Общ коментар относно двуфазния ефект на ТХК.
Общ коментар относно двуфазния ефект на ТХК.
- СВ1 рецепторът има различна чувствителност в различните популации неврони, т.е. рецепторът е един и същ, но реактивността на невроните е различна.
- Различните невронални популации произвеждат различни сигнални пътища от рецептора СВ1, така че ефектът на ТХК в различни дози е хетерогенен по отношение на клетъчния отговор в различните невронални популации (ГАМК и глутамат).
- Инхибиторните терминали експресират 20 пъти повече СВ1 рецептори в сравнение с активиращите в хипокампуса и кората на главния мозък.
- СВ1 рецепторът върху глутаматергичните неврони има функция на физическо инхибиране "при поискване", докато върху ГАМКергичните е тоничен. Това е водещата характеристика на СВ1, тълкувайки профила на ниските дози от ТХК - именно глутаматергичните синапси се повлияват по-значително от ТХК, а след това само ГАМКергичните синапси, въпреки разликата в плътността на рецепторите.
Дългосрочни ефекти на THC върху мотивацията
Мотивационният ефект на канабиса е доста труден за изолиране, тъй като е доста трудно да се намерят субекти, които са употребявали само канабис и нищо друго, дори бира в петък. А това е много важно, защото самият алкохол влияе доста силно върху мотивационната сфера (вж. графиката на мотивационния индекс в самоотчета на изследваните лица).
Мотивационният ефект на канабиса е доста труден за изолиране, тъй като е доста трудно да се намерят субекти, които са употребявали само канабис и нищо друго, дори бира в петък. А това е много важно, защото самият алкохол влияе доста силно върху мотивационната сфера (вж. графиката на мотивационния индекс в самоотчета на изследваните лица).
Лабораторни измервания на мотивацията
Самата мотивация, както вече установихме, е трудна за дефиниране в изследванията. Съответно ТХК влияе върху различни аспекти на мотивацията. Настоящите изследвания потвърждават, че така нареченият "амотивационен синдром" може да се появи при хронично употребяващите, но при малка част от тях. Смятам, че тази малка част страда от психогенна форма на депресия, защото те съставляват кохортата от хора, които вече имат проблеми в живота си дори без канабис.
Самата мотивация, както вече установихме, е трудна за дефиниране в изследванията. Съответно ТХК влияе върху различни аспекти на мотивацията. Настоящите изследвания потвърждават, че така нареченият "амотивационен синдром" може да се появи при хронично употребяващите, но при малка част от тях. Смятам, че тази малка част страда от психогенна форма на депресия, защото те съставляват кохортата от хора, които вече имат проблеми в живота си дори без канабис.
Тестът за игра в Айова разкри, че хроничните потребители проявяват повишена чувствителност към незабавни награди, което може да отслаби инхибиторния мотивационен контрол и да увеличи бъдещата вероятност за поемане на риск и засилване на поведението.
За изследване на мотивацията беше създадена експериментална мотивационна мярка с два варианта (тест с два варианта на Черек и др.). Участниците можеха да печелят "работейки" и да печелят, но по-малко "не работейки". Графиките показват, че хроничните потребители са преминали в режим "неработещ" по-бързо в дните 1 и 2 на теста, а също така са печелили повече в режим "неработещ" в сравнение с контролите.
Най-интересното в изследването на мотивацията при хроничните пациенти е батерията от когнитивни тестове с един нюанс - тревненците са били стимулирани, като им е било обяснено как този експеримент е важен в легализацията и че резултатът им може да доведе до това, че полицията никога няма да може да им хване задника
Резултатът е бил удивителен: след мотивационната реч те са постигнали по-високи резултати от контролата.
Изводи: хроничната употреба на THC (канабис) не води до амотивационен синдром в дългосрочен план. Данните от проучванията на мотивацията при хронично употребяващите са разнопосочни. Наблюденията на употребяващи с намалена мотивация са от естеството на съзаклятие, при което истинската причина за амотивацията са социално-икономическите условия и нивото на образование.
Най-интересното в изследването на мотивацията при хроничните пациенти е батерията от когнитивни тестове с един нюанс - тревненците са били стимулирани, като им е било обяснено как този експеримент е важен в легализацията и че резултатът им може да доведе до това, че полицията никога няма да може да им хване задника
Резултатът е бил удивителен: след мотивационната реч те са постигнали по-високи резултати от контролата.Изводи: хроничната употреба на THC (канабис) не води до амотивационен синдром в дългосрочен план. Данните от проучванията на мотивацията при хронично употребяващите са разнопосочни. Наблюденията на употребяващи с намалена мотивация са от естеството на съзаклятие, при което истинската причина за амотивацията са социално-икономическите условия и нивото на образование.