Никотинът е структурно и функционално сходен с един от основните медиатори на нервната система - ацетилхолина, и затова е негов агонист: може да въздейства върху един от видовете рецептори - никотинови ацетилхолинови рецептори (nAChR) - и да предизвика реакция. Важно е да се отбележи, че nAChR е инотропен, което означава, че когато агонистът се свърже с рецептора, той пропуска поток от йони през него. Ацетилхолиновият рецептор от N-тип пропуска основно Na+ йони и в по-малка степен двувалентни катиони. Но той изобщо не пропуска аниони. Всички тези йонни потоци се създават с единствената цел да започнат каскада от реакции, които на свой ред осигуряват подходящ биологичен отговор във всяка структура, която е чувствителна към този тип сигнали. Оттук и всички ефекти на никотина: той не действа върху конкретна система или анатомичен участък на нервната система, а върху един от най-разпространените рецептори в организма. Той има достъп до различни телесни структури и най-вече - до централната нервна система. Важна роля тук играе фактът, че никотинът преминава доста лесно през кръвно-мозъчната бариера (КМБ), тъй като азотният атом в него е третичен, за разлика от ацетилхолина, в който той е четвъртичен, и не е в състояние да проникне през биологичните бариери.
Тъй като никотинът оказва пряко въздействие върху централната нервна система, хората започнали да търсят причината и я открили. И дори не една. Вездесъщите генетици също имаха своята роля: подхождайки към ситуацията от своя страна, те откриха далеч повече от един ген, свързан с развитието на никотиновата зависимост. Молекулярните биолози не останаха по-назад - откриха обектите на своето внимание както в централната нервна система, така и извън нея.
Една от най-популярните причини е сходството на никотина с ацетилхолина. Повечето nAChRs в централната нервна система са разположени пресинаптично и модулират освобождаването на ацетилхолин, допамин, серотонин, глутамат, гама-аминомаслена киселина (GABA) и норепинефрин. nAChRs могат да бъдат разположени и постсинаптично, например върху допаминергичните неврони във вентралната тегментална зона (VTA). Двата най-често експресирани nAChRs в мозъка са α4β2 или α7 nAChRs. Стимулирането на α4β2 nAChRs, разположени върху допаминергичните неврони във вентралната тегментална зона, обръща производството на невротрансмитери от тоничен към фазов режим. Това събитие води например до увеличаване на освобождаването на допамин както в съседните ядра, така и във вентралната тегментална зона, която е началото на мезокортикалния и мезолимбичния допаминов път. Вентралната тегментална област е широко застъпена в системите за възнаграждение, или по-скоро тя е съвкупност от много нервни пътища.
Хипокамп.
Хипокампусът е част от лимбичната система. Той участва във формирането на емоциите, задържането на вниманието, съхраняването на краткосрочната памет и превръщането ѝ в дългосрочна памет. Формира и пространствена памет, благодарение на която се ориентираме по-добре в терена и намираме най-краткия път до целта. В същото време изпълнява и противоположни функции: забравя, филтрира необходимата от ненужната информация. Струва си да се спомене, че един от ранните диагностични признаци на болестта на Алцхаймер е загубата на обем на тъканта на хипокампуса. Тази красива структура експресира големи количества nAchR (синаптичната пластичност и дългосрочната активност на хипокампуса са свързани с тяхното активиране): ефектът на никотина върху тези рецептори имитира действието на нормален медиатор. Хипокампусът получава холинергични аферентни проекции от зъбната гируса, базалните ядра, френулума (хабенулата) и тегменталната зона. В допълнение към това е доказано, че в хипокампа се експресират глюкокортикоидни рецептори, както и цял куп метаботропни глутаматни рецептори, разделени на AMPA и NMDA в зависимост от ефекта им, както и според ефекта им върху възбудимостта на 3 групи: първа група - mGlu1, mGlu5; втора група - mGlu2, mGlu3; трета група - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Стимулирането на тези рецептори има възбуждащ ефект върху невроните, при това с повишено съдържание на Ca2+. Плътността на йонотропните глутаматни AMPA и NMDA рецептори там е още по-висока. Интересно е, че метаботропните рецептори регулират работата на йонотропните, активират вътреклетъчни сигнални каскади, водещи до модифициране на други белтъци, например йонни канали. Това в крайна сметка може да промени възбудимостта на синапса, например чрез потискане на невротрансмисията или модулиране или дори предизвикване на постсинаптични реакции: първата група повишава активността на NMDA рецепторите и риска от възбудимост, групите 2 и 3 потискат тези процеси. Екзитотоксичността е патологичен процес, който води до увреждане и смърт на нервните клетки под въздействието на невротрансмитери, които могат да хиперактивират NMDA и AMPA рецепторите. В същото време прекомерното постъпване на калций в клетката активира редица ензими (фосфолипази, ендонуклеази, протеази), които разрушават цитозолните структури. Прекомерният прием на калций води и до стартиране на клетъчна апоптоза, която несъмнено играе роля в патогенезата на различни невродегенеративни заболявания.
Освен това хипокампусът експресира рецептори за орексин от първи тип (OX1) (за орексини, секретирани от хипоталамуса и играещи една от ключовите роли в регулацията на съня/будността, а също и на общия метаболизъм), както и рецептори за лептин, така че те ще бъдат описани в контекста на хипоталамуса. Съществуват трудове, доказващи, че острият и хроничният прием на никотин подобрява работната памет, а блокирането на рецепторите, напротив, води до отслабване на усвояването и запомнянето на информация при експерименталните субекти. В допълнение към тези наблюдения, някои когнитивни симптоми на болестта на Алцхаймер се подобряват от клиничната употреба на инхибитори на ацетилхолинестеразата. Повишените нива на никотин обаче не влияят селективно на nAChRs и има доказателства за участието и на двата (никотинови и мускаринови) рецептора в процесите на учене и запомняне.
Чрез хибридизация на мРНК е установено, че α7- и β2-субединиците се експресират в по-голям брой от останалите, въпреки че като цяло присъстват всички видове субединици. Същевременно експресията им е по-висока в рамките на интерневроните, но повечето от пирамидалните се оказват силно проявяващи тези субединици. Това е важно, тъй като именно съставът на nAChRs диктува фармакологичните им свойства и определя хода на промените в мембранния потенциал, включително относителната величина на промените във вътреклетъчния Ca2+. Притокът на калций отвън стимулира освобождаването му от вътреклетъчните резерви. Това е ролята на никотина като регулатор, а при необходимост и като усилвател на освобождаването на невротрансмитер. Въпреки че nAChRs са йонни канали както за Na+, така и за K+, именно повишаването на концентрацията на вътреклетъчния калций влияе върху освобождаването на трансмитерите: наблюдава се увеличаване на глутамата, намаляване на GABA и повишаване на нивото на адреналина.
Интересно е, че комбинацията от предизвикано от никотина пресинаптично освобождаване на глутамат и постсинаптична деполяризация (само чрез никотин) дава стабилно и високо увеличение на концентрацията на вътреклетъчния калций, което осигурява прословутата синаптична пластичност.
В постсинаптичния неврон се експресират, наред с други, и йонотропни глутаматни AMPA и NMDA рецептори. Две форми на NMDA-зависимо дългосрочно потенциране (LTP) в хипокампалните синапси на област С1 могат да бъдат класифицирани по чувствителността им към инхибитори на протеин киназа А (PKA). Нивото на PKA играе ключова роля при формирането на дългосрочната памет, за което отговаря хипокампусът. Молекулярните механизми на действието на никотина върху формирането на паметта все още не са напълно изяснени, но има някои изводи: краткосрочната памет се оценява във времевия интервал до 2 часа след обучението, дългосрочната памет надхвърля 4. Така че при излагане на никотин нивото на PKA е измерено в различни интервали от време и се оказва, че то почти не се променя от първоначалното ниво до 2-3 часа. Но точно след 4 часа то се е увеличило доста рязко. Увеличението беше регистрирано и след 8 и 24 часа.
Зависимост на нивото на протеин киназа А от времето, изминало от въвеждането на никотина (вляво - заден хипокампус, вдясно - преден хипокампус). При експеримента са приложени физиологичен разтвор и никотин: ST, NT - въвеждане на физиологичен разтвор и никотин, последвано от обучение, SH, NH - въвеждане на никотин и физиологичен разтвор, последвано от поддържане при нормални условия.
И така, предполага се, че никотинът стимулира дългосрочната памет, въпреки че не е много ясно как точно: дали е насочен към краткосрочната памет, която впоследствие укрепва дългосрочната, или директно влияе върху последната. Едно е сигурно - никотинът потенцира натрупването, съхраняването и възпроизвеждането на информация от дългосрочната памет. Това се доказва и от измерването на нивото на извънклетъчно регулираните сигнални кинази (ERK½), които от своя страна играят една от основните роли при формирането на паметта, а инхибирането им не позволява на никотина да модулира хипокампуса, което още веднъж потвърждава ролята им при формирането на паметта. Засега всички обяснения се свеждат до това, че α4β2 рецепторите се експресират в големи количества в хипокампа, пропускайки вътре калций, който не само предизвиква деполяризация, но и в някои случаи служи като вътреклетъчен пратеник, активиращ сигналните пътища, включващи PKA и ERK½, което води до споменатите по-горе ефекти.
Така предаването на възбуждащ сигнал е последвано от увеличаване на вътреклетъчния калций, което засилва всички функции на хипокампа. Също така ролята на никотина в модулацията на когнитивните процеси се определя от индуцирането на гама-честотни осцилации в кората (30-80 Hz) чрез никотиновите рецептори. Подобен ефект се осигурява и от активирането на каинатните рецептори: това корелира с подобряване на обучението, паметта и вниманието. В същото време стимулирането на D3-рецепторите за допамин потиска този ритъм. И като цяло тяхното стимулиране действа "обратно на" ацетилхолина, като причинява когнитивна депресия, влошаване на работната памет и обикновено се подозира като една от причините за болестта на Алцхаймер, шизофренията и Паркинсон. Антагонистите на тези рецептори се използват в някои случаи като антипсихотици.
В допълнение към nAChR в хипокампуса се експресират и глюкокортикоидни рецептори: никотинът активира симпатиковата система, под негово влияние се активират надбъбречните жлези, които освобождават прословутите глюкокортикоиди. В допълнение към добре известните им роли, като повишаване на кръвното налягане, нивото на глюкозата в кръвта и сърдечната честота, има и по-интересен ефект: глюкокортикоидите повишават чувствителността на миокарда към катехоламините, но в същото време оказват системно въздействие върху катехоламиновите рецептори, като с многобройните си лиганди предотвратяват тяхната десенсибилизация. Каинатните рецептори образуват йонни канали, пропускливи за натриеви и калиеви йони. Количеството натрий и калий, което може да премине през канала за една секунда (тяхната проводимост), е подобно на каналите на АМРА рецептора. Въпреки това повишаването и понижаването на постсинаптичните потенциали, генерирани от каинатния рецептор, протичат по-бавно от това на АМРА рецептора. Каинатните рецептори играят роля и върху екстрасинаптичните мембрани, по-специално върху аксоните. Активирането на тези екстрасинаптични рецептори води до улесняване на потенциала на действие в хипокампалните мосивни влакна и интерневроните. Тяхното активиране се осъществява по същия начин като NMDA - фоново повишаване на вътреклетъчния калций вследствие на действието на nAChRs, както и на други йонотропни глутаматни рецептори като цяло, което, разбира се, прави работата на невроните по-"динамична".
Има данни, че пушенето инхибира МАО, но е доказано, че и други продукти на тютюневото горене я инхибират, макар да не е ясно кои. Въпреки това, ако никотинът се прилага чрез пушене, инхибирането на МАО е очевидно и в двата случая. Следователно можем да говорим за ефект дори върху метаботропните серотонинови 5-HT4 рецептори, които присъстват в хипокампуса в малък брой. По-точно, не трябва да се говори за самите рецептори, а за инхибиране на разграждането на серотонина, което опосредства ефекта му. В хипокампуса са разположени и много канабиноидни рецептори. За да научим повече за тях, можем да се позовем на проучване, което показва, че активирането на канабиноидните рецептори допринася за повишеното производство на ацетилхолин в онези неврони, където те са изразени заедно - главно в кората, хипокампа, стриатума. По този начин действието на никотина води до намаляване на инхибирането на хипокампалните неврони. Редовното излагане на никотин води и до увеличаване на броя на рецепторите. Ето защо, когато приемът на никотин бъде преустановен, хипокампусът се потиска. В резултат на това се наблюдава намаляване на концентрацията, вниманието, влошаване на паметта, влошаване на настроението и метаболитни нарушения, както и нарушение на циклите сън/бодърстване.
Префронтална кора.
Дорзалната префронтална кора е най-свързана с областите на мозъка, които отговарят за вниманието, познавателната дейност и двигателните умения, докато вентралната префронтална кора е свързана с областите на мозъка, отговарящи за емоциите. Медиалният префронтален кортекс участва в генерирането на третата и четвъртата фаза на бавновълновия сън (тези фази се наричат "дълбок сън") и неговата атрофия е свързана с намаляване на съотношението между времето на дълбок сън и общото време на съня. Това води до влошаване на консолидацията на паметта, т.е. прехвърлянето ѝ от краткосрочна в дългосрочна. Една от основните функции на префронталния кортекс е комплексното управление на умствената и двигателната дейност в съответствие с вътрешните цели и планове. Тя играе основна роля в създаването на сложни когнитивни структури и планове за действие, вземането на решения, контрола и регулирането както на вътрешните дейности, така и на външните такива като социалното поведение и взаимодействие.
Контролните функции на префронталния кортекс се проявяват в диференцирането на противоречиви мисли и мотиви и избора между тях, диференцирането и интегрирането на обекти и понятия, предвиждането на последствията от тази дейност и приспособяването ѝ в съответствие с желания резултат, емоционалната регулация, волевия контрол, концентрацията на вниманието върху необходимите обекти. Префронталната кора е тясно свързана с лимбичната система, макар че не ѝ принадлежи съвсем: тя е по-скоро "рационална". Тя изпраща забранителни сигнали, които ѝ помагат да държи под контрол лимбичната система. С други думи, тя определя възможността да се мисли рационално, а не само с емоции. Когато има намалена активност или увреждане в тази област на мозъка, особено в лявата му част, префронталната кора вече не е в състояние да влияе правилно на лимбичната система и това може да доведе до повишена предразположеност към депресия, но само ако лимбичната система стане хиперактивна. Класическа илюстрация на това могат да бъдат пациенти, които са претърпели кръвоизлив в левия фронтален лоб на мозъка. Шестдесет процента от тези пациенти развиват тежка депресия през първата година след инсулта. В тази връзка се разкрива връзка между тютюнопушенето и депресията, разстройството на вниманието и други подобни разстройства. Префронталният кортекс има взаимни връзки и със стволовата активираща система, а функционирането на префронталните области силно зависи от баланса активиране/инхибиране. Префронталната кора е богата на ацетилхолинови рецептори, D4, глутамат и ГАМК. Факт е, че префронталният кортекс изпълнява много сложни функции, те трябва да бъдат сглобени и подредени, така че си струва някъде да се активира глутаматът или ацетилхолинът, а някъде другаде да се забавят.
Амигдала.
Благодарение на връзките си с хипоталамуса амигдалата влияе на ендокринната система, както и на репродуктивното поведение. Функциите на амигдалата са свързани с осигуряването на защитно поведение, вегетативни, двигателни, емоционални реакции, мотивация на условно рефлекторно поведение. Очевидно е, че те са пряко свързани с настроението на човека, неговите чувства, инстинкти и евентуално със спомена за скорошни събития. Амигдалата реагира с много от ядрата си на зрителни, слухови, интероцептивни, обонятелни, кожни дразнения. Всички тези дразнения оказват влияние върху активността на ядрата на амигдалата, т.е. ядрата на амигдалата са полисензорни. Реакцията на ядрото на външни дразнители продължава по правило до 85 ms, т.е. значително по-малко от реакцията на новата кора на мозъка на такива дразнители. Амигдалата играе важна роля във формирането на емоциите.
При хората и животните тази подкорова мозъчна структура участва във формирането както на отрицателни (страх), така и на положителни емоции (удоволствие), във формирането на паметта, особено скорошна и асоциативна. Нарушенията във функционирането на амигдалата предизвикват различни форми на патологичен страх, агресия, депресия, посттравматичен шок при хората. Амигдалата е богата на глюкокортикоидни рецептори и поради това е особено чувствителна към стрес. Има и делта (δ) опиоидни рецептори (DOP), отговорни за аналгезията, антидепресивните ефекти, физическата зависимост, и капа-опиоидни рецептори (KOP), които предизвикват афория, миоза, инхибиране на производството на АДХ. Когато опиоидният рецептор се активира, се инхибира аденилатциклазата, която играе важна роля в синтеза на вторичния пратеник цАМФ (cAMP), както и в регулацията на йонните канали. Затварянето на потенциално-зависимите калциеви канали в пресинаптичния неврон води до намаляване на освобождаването на възбуждащи невротрансмитери (като глутамат). Активирането на калиевите канали в постсинаптичния неврон води до хиперполяризация на мембраната. Това намалява чувствителността на неврона към възбуждащите невротрансмитери. Системното приложение на никотин води до освобождаване на ендогенни опиоиди (ендорфини, енкефалини и динорфини).
Освен това системното приложение на никотин предизвиква освобождаване на метионин-енкефалин в дорзалните рога на гръбначния мозък. По този начин никотинът има остри неврофизиологични ефекти, включително антиноцицептивен ефект, а също така има способността да активира оста хипоталамус-хипофиза-надбъбрек (HPA). Участието на ендогенната опиоидна система в аналгезията се медиира от α4β2 и α7 nAChRs, докато активирането на оста на ХЗН се медиира от α4β2, а не от α7. Това кара изследователите да смятат, че ефектите на никотина върху ендогенната опиоидна система се медиират от α7, а не от α4β2. Антагонистът на опиоидните рецептори налоксон (NLX) причинява никотинова абстиненция след многократно прилагане, а индуцираната от NLX никотинова абстиненция се инхибира чрез въвеждане на антагонист на опиоидните рецептори. Индуцираното от NLX отнемане на никотин се инхибира и от въвеждането на α7 антагонист, но не и на α4β2 антагонист. В обобщение, тези данни показват, че NLX-индуцираната аналгезия и развитието на физическа зависимост се медиират от ендогенни опиоидни системи, чрез a7 nAchRsF. Глутаматните АМРА рецептори, както и рецепторите за окситоцин, активиращи амигдалата чрез нейните рецептори, и самият факт на активиране на амигдалата предизвикват едни и същи ефекти: намаляване на тревожността и насърчаване на социалните взаимодействия, стимулиращ ефект. Интересно е, че рецепторите за невропептид Y модулират работата на GABA и NMDA рецепторите, което в крайна сметка има вече споменатия стимулиращ ефект.
В амигдалата има висока плътност на D1 рецепторите, свързани с G-протеините и активиращи аденилатциклазата. Те имат и постсинаптично инхибиране, което е отличен "предпазител" поради факта, че свръхстимулирането на амигдалата в условията на депресия и хроничен стрес е свързано с повишена тревожност и агресия. Именно поради формирането на емоции в отговор на приложението на никотин и формирането на памет, реакции, рефлекси. Амигдалата играе важна роля в пристрастяването към никотина и опосредстването на неговите ефекти.
Хипоталамус.
Последната от най-важните цели на никотина в централната нервна система е хипоталамусът. Контактът с никотина активира POMK невроните, което според статия в Science намалява апетита чрез тяхното активиране. Също така POMK невроните участват в аналгетичните реакции, които бяха описани по-горе. Освен това никотинът увеличава секрецията на невропептид Y. Не всичко обаче е ясно за невропептида, което ще бъде разгледано по-долу. Хипоталамусът също така експресира рецептори за лептин, за орексини (OX2), а освен това отделя и орексини. Орексините (известни също като хипокретини 1 и 2) играят роля в регулирането на апетита, съня и пристрастяването към някои наркотични вещества. Ако липсват орексини, се развиват нарколепсия и затлъстяване, въпреки че може да има загуба на апетит. Ако има излишък на орексини, напротив, налице са безсъние и анорексия. Активността на орексините се свързва и с метаболитните процеси (липолиза), повишеното кръвно налягане и дори с процесите на регулиране на менструалния цикъл при жените и регулиране на генната експресия в клетките на Сертоли при мъжете. Изглежда, че те реагират и на нивата на глюкозата в кръвта.
Доказано е, че хроничният прием на никотин повишава нивото на орексините, въпреки че не е ясно как. Авторите се ограничават до мнението, че ефектът се проявява чрез α4β2-зависим механизъм, който е разкрит чрез повече от един метод на имунохистохимия. Основният показател е бил нивото на МРНК субединиците на никотиновия рецептор. Лично аз бих предположил, че всичко това се дължи на активирането на орексиновите неврони (между другото, те не са толкова много, само няколко хиляди на мозък, обаче имат проекции към други важни зони).
Трябва да се спомене, че приемът на никотин предизвиква освобождаване на норепинефрин от паравентрикуларното ядро на хипоталамуса. Между другото, същото нещо ще се случи едновременно в амигдалата чрез NMDA потенциране и чрез каскади, включващи азотен оксид. Тъй като хипоталамусът е много тясно свързан с хипофизната жлеза, от съществено значение е да се отбележи, че при експерименти върху взаимодействието на хипофизната жлеза с никотина в крайна сметка е установено, че окситоцинът се отделя отделно от вазопресина и че никотинът предизвиква именно увеличаване на отделянето на последния. Тази информация беше от значение за човечеството - така се обясняваха неясните ефекти: интракаротидното или интравенозното приложение на никотин беше съпроводено с повишаване на кръвното налягане, а интраспиналното приложение на малки дози - с понижаването му, като към тези ефекти ще се върнем в следващата част на статията.
"Периферни" ефекти на никотина.
Известно е, че никотинът активира симпатиковата система и като цяло всички следващи събития са предвидими: повишава се кръвното налягане, увеличава се сърдечната честота, повишава се подвижността и тревожността поради производството на глюкокортикоиди от надбъбречните жлези. Същевременно глюкокортикоидите имат свойството да регулират възпалението и имунния отговор. Те увеличават неутрофилопоезата и повишават съдържанието на неутрофилни гранулоцити в кръвта. Те също така засилват отговора на развитието на неутрофилните клетки в костния мозък към растежните фактори G-CSF и GM-CSF и към интерлевкините, намаляват увреждащия ефект на радиацията и химиотерапията на злокачествените тумори върху костния мозък и намаляват степента на неутропенията, причинена от тези ефекти. Поради това глюкокортикоидите се използват широко в медицината при неутропения, причинена от химиотерапия и лъчетерапия, както и при левкемии и лимфопролиферативни заболявания. Това обаче не е краят: ацетилхолинът е преганглионен медиатор в симпатиковата система, предизвикващ освобождаването на адреналин и неговите симпатикови ефекти. Те потискат активността на различни ензими, разрушаващи тъканите - протеази и нуклеази, матриксни металопротеинази, хиалуронидаза, фосфолипаза А2 и други, потискат синтеза на простагландини, кинини, левкотриени и други възпалителни медиатори от арахидонова киселина. Те също така намаляват пропускливостта на тъканните бариери и съдовите стени, потискат ексудацията на течности и протеини в огнището на възпаление, миграцията на левкоцитите към огнището (хемотаксис) и пролиферацията на съединителната тъкан в огнището, стабилизират клетъчните мембрани, потискат липидната пероксидация, образуването на свободни радикали в огнището на възпаление и много други процеси, които играят роля в развитието на възпалението. Проявата на имуностимулиращи или имуносупресивни ефекти зависи от концентрацията на глюкокортикоидните хормони в кръвта. Факт е, че субпопулацията на Т-супресорите е значително по-чувствителна към потискащите ефекти на ниските концентрации на глюкокортикоидите, отколкото субпопулациите на Т-хелперите и Т-убийците, както и на В-клетките.
. Заслужава да се спомене също така, че тъй като никотинът има специфичен вазоконстриктор ефект, някои проблеми могат да бъдат пряко свързани с недостатъчното кръвоснабдяване на плода при бременни жени. Съществува връзка между тютюнопушенето по време на бременността и развитието на затлъстяване при детето, средно на 9-годишна възраст. Не е известно дали това се дължи на ефекта на никотина върху развиващия се хипоталамус и в резултат на това - на нарушенията на ендокринната система, но засега тази хипотеза е най-разпространена. Потвърден пример за ендокринологичния ефект конкретно на никотина (във всички представени експерименти бременни/кърмещи жени са инжектирани с никотинови соли по различни начини) върху плода може да бъде фактът, че той предизвиква нарушения в дейността на паращитовидните клетки на плода заедно с повишаване на активността на клетките на щитовидната жлеза. Заедно с активирането на симпатиковата система както на майката, така и на плода, това може да обясни защо децата на майки, които са изложени на никотин, често са хиперактивни, капризни и раздразнителни. Този ефект остава очевиден през първия месец от живота на плъховете, но по-нататъшни изследвания не са провеждани.
Възникват и други проблеми, свързани с хиперактивността в ранна възраст: потиска се дейността на невронните промоторни функции; детето плаче прекомерно, след което става апатично и летаргично; бледост; в тежки случаи детето има недоспиване; забавяне на паметта и проблеми с ученето (подобно на хиперактивността, астмата при децата също се смята за причинена от никотина. Тя обаче се появява и при деца на майки, които са преживели стрес по време на бременността).
Също така никотинът предизвиква увеличаване на броя на допаминергичните неврони и допаминовите рецептори през пренаталния период, което не е положително събитие за плода: след раждането, рано или късно (по време на кърменето и след прекратяването му, докато консумацията на никотин от майката продължава), приемът му ще бъде преустановен, количеството на допамина ще намалее и това би било вредно за всички участници. Майките, изложени на никотин, раждат деца с намалено телесно тегло. Но това не е толкова интересно, колкото фактът, че те имат и повишено съдържание на TGF-β и азотен оксид - маркери на възпалението. Предполага се, че азотният оксид се освобождава по механизма, разгледан в статията. Също така към забавените последици спада и фактът, че потомството на "употребяващите никотин" е по-склонно да формира хипертоничен фенотип: пренаталното излагане на никотин активира механизма на ДНК метилиране, който регулира експресията на гените на ангиотензин-II рецептора (AT-1aR, но не и AT-1bR).
Оксидативен стрес и апоптоза вследствие на употребата на никотин.
В цигарения дим има азотни и въглеродни монооксиди, както и много други вещества (сред тях има само вещества от регистъра на списъка на канцерогените). Съществуват и смоли, които просто не позволяват нормалното протичане на газообмена в белите дробове. Апоптозата се случва именно поради активирането на каспаза-3 от активните форми на кислорода; впрочем тази каскада успешно се блокира от аскорбиновата киселина. Самият никотин не е в списъка на канцерогенните вещества и не само не предизвиква апоптоза, но и я предотвратява. Той има по-скоро цитопротективно действие, особено върху невроните. Самото тютюнопушене е своеобразен имуносупресивен фактор, а чрез потискане на имунния отговор се увеличава рискът от развитие на различни тумори.
Процесите на дисплазия се развиват при пациенти с анамнеза за тютюнопушене поради факта, че смолите се утаяват по стените на бронхите, алвеолите, газообменът се затруднява - и тогава клетките започват да се размножават. Освен това има проучване, което показва, че ако човек продължава да пуши по време на химиотерапия/радиотерапия, ефективността на лечението значително намалява поради предизвиканата от никотина резистентност. Потискайки имунната система, никотинът и другите продукти на тютюневото горене увеличават риска от размножаване на вече съществуващите ракови клетки, където и да се намират те. Освен това туморните клетки се изхранват основно от гликолиза, така че свиването на кръвоносните съдове води до хипоксия на органа, нарушаване на функцията му, а раковите клетки процъфтяват там. Най-често срещаният рак при пушачите е ракът на белия дроб, защото там се утаяват основните продукти на горенето, освен никотина.
Наред с други неща, голям интерес представлява влиянието на никотина върху имунната система. Можете да намерите различни твърдения по този въпрос, които лесно могат да ви объркат. Нека се опитаме да го разберем никотинът намалява системния имунитет, но повишава локалния имунитет - например никотинът се използва при болестта на Крон, т.е. при колит, причинен от токсина Clostridium Difficile (но не и от илеит), като повишава нивото на IL-4, субстанция Р и други провъзпалителни пептиди. Но в случай на изгаряния намалява количеството на провъзпалителните цитокини, които се образуват прекомерно при термични наранявания (имаме предвид контролни групи, които са имали изгаряния на поне 30% от телесната повърхност, така че провъзпалителната реакция да има системен характер). Toll-подобните рецептори играят важна роля в развитието на сепсис, установено е чрез интраперитонеално приложение на никотин (400 µg/kg), че той инхибира тези рецептори чрез a7nAchR, като активира фосфоинозитид-3 киназа. Въпреки че е спорно дали това е добре или зле при наличие на инфекция. Посредством същия a7nAchR, колкото и да е изненадващо, той намалява хода на затлъстяването.
Освен това пушещите диабетици/затлъстели хора по-рядко страдат от улцерозен колит, който също се появява в резултат на локално възпаление. По същия противовъзпалителен начин, чрез α7nAchR, той предпазва бъбреците от исхемия, като намалява количеството на тумор некротизиращия фактор алфа, различни хемокини, а също така предотвратява инфилтрацията на неутрофилите. Въпреки това въпросът за раждането на деца с повишено съдържание на възпалителни маркери остава открит.
Що се отнася до генетиката, настоящите данни сочат, че никотинът може да регулира експресията на гени/белтъци, участващи в различни функции, като ERK1/2, CREB и C-FOS, а също така да модулира някои биохимични пътища, например с митоген - активираната протеин киназа А (MARK), сигнализацията на фосфатидилинозитол фосфатаза, сигнален фактор на растежа и убиквитин-протеазомни пътища. Трите гена, свързани с никотиновата зависимост, са естрогенов рецептор 1 (ESR1), арестин бета 1 (ARRB1) и ARRB2. ESR1, като специфичен ядрен рецептор за полови хормони, е широко разпространен в допаминергичните неврони на средния мозък и може да модулира освобождаването на невротрансмитерите от системата за възнаграждение на мозъка. Освен това ESR1 играе важна роля и в процеса на апоптоза. ARRB1 и ARRB2 се използват широко като градивни протеини. Те могат да регулират няколко вътреклетъчни сигнални протеини, участващи в клетъчната пролиферация и диференциация, и играят решаваща роля в митогенните и антиапоптотичните свойства на никотина. Проведени са експерименти върху плъхове с излагане на никотин, а след това рязко прекратяване на приема му (3,2 mg/kg/ден, 14 дни): непокътнатите женски показват тревожност и повишаване на експресията на гените CRF, UCN и DRD1. По време на приема на никотин непокътнатите женски показват намаляване на експресията на гените CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 и увеличаване на CRF-BP. Този модел на резултатите отсъстваше при жени с овариектомия.
Тези процеси са локализирани в nucleus accumbens. С други думи, при прекратяване на приема на никотин в nucleus accumbens се активират гени, свързани със стреса. Връзката с никотина се определя доста съществено и от еднонуклеотиден полиморфизъм в гена rs16969968, ген, кодиращ α5 субединицата на ацетилхолиновия рецептор. На изследваните лица е предложено редовно да пушат цигари, съдържащи никотин (0,60 mg) и плацебо (<0,05 mg). Хомозиготите, носители на анализирания алел (G: G), показаха значително намален обем на изпушване, докато носителите на полиморфни алели (A: G или A: A) вдишаха еквивалентен обем както от плацебо, така и от истински цигари. Получените данни предполагат, че обемът на едно изпушване може да бъде по-полезен обективен фенотипен критерий от броя на цигарите на ден.
Тъй като никотинът оказва пряко въздействие върху централната нервна система, хората започнали да търсят причината и я открили. И дори не една. Вездесъщите генетици също имаха своята роля: подхождайки към ситуацията от своя страна, те откриха далеч повече от един ген, свързан с развитието на никотиновата зависимост. Молекулярните биолози не останаха по-назад - откриха обектите на своето внимание както в централната нервна система, така и извън нея.
Една от най-популярните причини е сходството на никотина с ацетилхолина. Повечето nAChRs в централната нервна система са разположени пресинаптично и модулират освобождаването на ацетилхолин, допамин, серотонин, глутамат, гама-аминомаслена киселина (GABA) и норепинефрин. nAChRs могат да бъдат разположени и постсинаптично, например върху допаминергичните неврони във вентралната тегментална зона (VTA). Двата най-често експресирани nAChRs в мозъка са α4β2 или α7 nAChRs. Стимулирането на α4β2 nAChRs, разположени върху допаминергичните неврони във вентралната тегментална зона, обръща производството на невротрансмитери от тоничен към фазов режим. Това събитие води например до увеличаване на освобождаването на допамин както в съседните ядра, така и във вентралната тегментална зона, която е началото на мезокортикалния и мезолимбичния допаминов път. Вентралната тегментална област е широко застъпена в системите за възнаграждение, или по-скоро тя е съвкупност от много нервни пътища.
Хипокамп.
Хипокампусът е част от лимбичната система. Той участва във формирането на емоциите, задържането на вниманието, съхраняването на краткосрочната памет и превръщането ѝ в дългосрочна памет. Формира и пространствена памет, благодарение на която се ориентираме по-добре в терена и намираме най-краткия път до целта. В същото време изпълнява и противоположни функции: забравя, филтрира необходимата от ненужната информация. Струва си да се спомене, че един от ранните диагностични признаци на болестта на Алцхаймер е загубата на обем на тъканта на хипокампуса. Тази красива структура експресира големи количества nAchR (синаптичната пластичност и дългосрочната активност на хипокампуса са свързани с тяхното активиране): ефектът на никотина върху тези рецептори имитира действието на нормален медиатор. Хипокампусът получава холинергични аферентни проекции от зъбната гируса, базалните ядра, френулума (хабенулата) и тегменталната зона. В допълнение към това е доказано, че в хипокампа се експресират глюкокортикоидни рецептори, както и цял куп метаботропни глутаматни рецептори, разделени на AMPA и NMDA в зависимост от ефекта им, както и според ефекта им върху възбудимостта на 3 групи: първа група - mGlu1, mGlu5; втора група - mGlu2, mGlu3; трета група - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Стимулирането на тези рецептори има възбуждащ ефект върху невроните, при това с повишено съдържание на Ca2+. Плътността на йонотропните глутаматни AMPA и NMDA рецептори там е още по-висока. Интересно е, че метаботропните рецептори регулират работата на йонотропните, активират вътреклетъчни сигнални каскади, водещи до модифициране на други белтъци, например йонни канали. Това в крайна сметка може да промени възбудимостта на синапса, например чрез потискане на невротрансмисията или модулиране или дори предизвикване на постсинаптични реакции: първата група повишава активността на NMDA рецепторите и риска от възбудимост, групите 2 и 3 потискат тези процеси. Екзитотоксичността е патологичен процес, който води до увреждане и смърт на нервните клетки под въздействието на невротрансмитери, които могат да хиперактивират NMDA и AMPA рецепторите. В същото време прекомерното постъпване на калций в клетката активира редица ензими (фосфолипази, ендонуклеази, протеази), които разрушават цитозолните структури. Прекомерният прием на калций води и до стартиране на клетъчна апоптоза, която несъмнено играе роля в патогенезата на различни невродегенеративни заболявания.
Освен това хипокампусът експресира рецептори за орексин от първи тип (OX1) (за орексини, секретирани от хипоталамуса и играещи една от ключовите роли в регулацията на съня/будността, а също и на общия метаболизъм), както и рецептори за лептин, така че те ще бъдат описани в контекста на хипоталамуса. Съществуват трудове, доказващи, че острият и хроничният прием на никотин подобрява работната памет, а блокирането на рецепторите, напротив, води до отслабване на усвояването и запомнянето на информация при експерименталните субекти. В допълнение към тези наблюдения, някои когнитивни симптоми на болестта на Алцхаймер се подобряват от клиничната употреба на инхибитори на ацетилхолинестеразата. Повишените нива на никотин обаче не влияят селективно на nAChRs и има доказателства за участието и на двата (никотинови и мускаринови) рецептора в процесите на учене и запомняне.
Чрез хибридизация на мРНК е установено, че α7- и β2-субединиците се експресират в по-голям брой от останалите, въпреки че като цяло присъстват всички видове субединици. Същевременно експресията им е по-висока в рамките на интерневроните, но повечето от пирамидалните се оказват силно проявяващи тези субединици. Това е важно, тъй като именно съставът на nAChRs диктува фармакологичните им свойства и определя хода на промените в мембранния потенциал, включително относителната величина на промените във вътреклетъчния Ca2+. Притокът на калций отвън стимулира освобождаването му от вътреклетъчните резерви. Това е ролята на никотина като регулатор, а при необходимост и като усилвател на освобождаването на невротрансмитер. Въпреки че nAChRs са йонни канали както за Na+, така и за K+, именно повишаването на концентрацията на вътреклетъчния калций влияе върху освобождаването на трансмитерите: наблюдава се увеличаване на глутамата, намаляване на GABA и повишаване на нивото на адреналина.
Интересно е, че комбинацията от предизвикано от никотина пресинаптично освобождаване на глутамат и постсинаптична деполяризация (само чрез никотин) дава стабилно и високо увеличение на концентрацията на вътреклетъчния калций, което осигурява прословутата синаптична пластичност.
В постсинаптичния неврон се експресират, наред с други, и йонотропни глутаматни AMPA и NMDA рецептори. Две форми на NMDA-зависимо дългосрочно потенциране (LTP) в хипокампалните синапси на област С1 могат да бъдат класифицирани по чувствителността им към инхибитори на протеин киназа А (PKA). Нивото на PKA играе ключова роля при формирането на дългосрочната памет, за което отговаря хипокампусът. Молекулярните механизми на действието на никотина върху формирането на паметта все още не са напълно изяснени, но има някои изводи: краткосрочната памет се оценява във времевия интервал до 2 часа след обучението, дългосрочната памет надхвърля 4. Така че при излагане на никотин нивото на PKA е измерено в различни интервали от време и се оказва, че то почти не се променя от първоначалното ниво до 2-3 часа. Но точно след 4 часа то се е увеличило доста рязко. Увеличението беше регистрирано и след 8 и 24 часа.
Зависимост на нивото на протеин киназа А от времето, изминало от въвеждането на никотина (вляво - заден хипокампус, вдясно - преден хипокампус). При експеримента са приложени физиологичен разтвор и никотин: ST, NT - въвеждане на физиологичен разтвор и никотин, последвано от обучение, SH, NH - въвеждане на никотин и физиологичен разтвор, последвано от поддържане при нормални условия.
И така, предполага се, че никотинът стимулира дългосрочната памет, въпреки че не е много ясно как точно: дали е насочен към краткосрочната памет, която впоследствие укрепва дългосрочната, или директно влияе върху последната. Едно е сигурно - никотинът потенцира натрупването, съхраняването и възпроизвеждането на информация от дългосрочната памет. Това се доказва и от измерването на нивото на извънклетъчно регулираните сигнални кинази (ERK½), които от своя страна играят една от основните роли при формирането на паметта, а инхибирането им не позволява на никотина да модулира хипокампуса, което още веднъж потвърждава ролята им при формирането на паметта. Засега всички обяснения се свеждат до това, че α4β2 рецепторите се експресират в големи количества в хипокампа, пропускайки вътре калций, който не само предизвиква деполяризация, но и в някои случаи служи като вътреклетъчен пратеник, активиращ сигналните пътища, включващи PKA и ERK½, което води до споменатите по-горе ефекти.
Така предаването на възбуждащ сигнал е последвано от увеличаване на вътреклетъчния калций, което засилва всички функции на хипокампа. Също така ролята на никотина в модулацията на когнитивните процеси се определя от индуцирането на гама-честотни осцилации в кората (30-80 Hz) чрез никотиновите рецептори. Подобен ефект се осигурява и от активирането на каинатните рецептори: това корелира с подобряване на обучението, паметта и вниманието. В същото време стимулирането на D3-рецепторите за допамин потиска този ритъм. И като цяло тяхното стимулиране действа "обратно на" ацетилхолина, като причинява когнитивна депресия, влошаване на работната памет и обикновено се подозира като една от причините за болестта на Алцхаймер, шизофренията и Паркинсон. Антагонистите на тези рецептори се използват в някои случаи като антипсихотици.
В допълнение към nAChR в хипокампуса се експресират и глюкокортикоидни рецептори: никотинът активира симпатиковата система, под негово влияние се активират надбъбречните жлези, които освобождават прословутите глюкокортикоиди. В допълнение към добре известните им роли, като повишаване на кръвното налягане, нивото на глюкозата в кръвта и сърдечната честота, има и по-интересен ефект: глюкокортикоидите повишават чувствителността на миокарда към катехоламините, но в същото време оказват системно въздействие върху катехоламиновите рецептори, като с многобройните си лиганди предотвратяват тяхната десенсибилизация. Каинатните рецептори образуват йонни канали, пропускливи за натриеви и калиеви йони. Количеството натрий и калий, което може да премине през канала за една секунда (тяхната проводимост), е подобно на каналите на АМРА рецептора. Въпреки това повишаването и понижаването на постсинаптичните потенциали, генерирани от каинатния рецептор, протичат по-бавно от това на АМРА рецептора. Каинатните рецептори играят роля и върху екстрасинаптичните мембрани, по-специално върху аксоните. Активирането на тези екстрасинаптични рецептори води до улесняване на потенциала на действие в хипокампалните мосивни влакна и интерневроните. Тяхното активиране се осъществява по същия начин като NMDA - фоново повишаване на вътреклетъчния калций вследствие на действието на nAChRs, както и на други йонотропни глутаматни рецептори като цяло, което, разбира се, прави работата на невроните по-"динамична".
Има данни, че пушенето инхибира МАО, но е доказано, че и други продукти на тютюневото горене я инхибират, макар да не е ясно кои. Въпреки това, ако никотинът се прилага чрез пушене, инхибирането на МАО е очевидно и в двата случая. Следователно можем да говорим за ефект дори върху метаботропните серотонинови 5-HT4 рецептори, които присъстват в хипокампуса в малък брой. По-точно, не трябва да се говори за самите рецептори, а за инхибиране на разграждането на серотонина, което опосредства ефекта му. В хипокампуса са разположени и много канабиноидни рецептори. За да научим повече за тях, можем да се позовем на проучване, което показва, че активирането на канабиноидните рецептори допринася за повишеното производство на ацетилхолин в онези неврони, където те са изразени заедно - главно в кората, хипокампа, стриатума. По този начин действието на никотина води до намаляване на инхибирането на хипокампалните неврони. Редовното излагане на никотин води и до увеличаване на броя на рецепторите. Ето защо, когато приемът на никотин бъде преустановен, хипокампусът се потиска. В резултат на това се наблюдава намаляване на концентрацията, вниманието, влошаване на паметта, влошаване на настроението и метаболитни нарушения, както и нарушение на циклите сън/бодърстване.
Префронтална кора.
Дорзалната префронтална кора е най-свързана с областите на мозъка, които отговарят за вниманието, познавателната дейност и двигателните умения, докато вентралната префронтална кора е свързана с областите на мозъка, отговарящи за емоциите. Медиалният префронтален кортекс участва в генерирането на третата и четвъртата фаза на бавновълновия сън (тези фази се наричат "дълбок сън") и неговата атрофия е свързана с намаляване на съотношението между времето на дълбок сън и общото време на съня. Това води до влошаване на консолидацията на паметта, т.е. прехвърлянето ѝ от краткосрочна в дългосрочна. Една от основните функции на префронталния кортекс е комплексното управление на умствената и двигателната дейност в съответствие с вътрешните цели и планове. Тя играе основна роля в създаването на сложни когнитивни структури и планове за действие, вземането на решения, контрола и регулирането както на вътрешните дейности, така и на външните такива като социалното поведение и взаимодействие.
Контролните функции на префронталния кортекс се проявяват в диференцирането на противоречиви мисли и мотиви и избора между тях, диференцирането и интегрирането на обекти и понятия, предвиждането на последствията от тази дейност и приспособяването ѝ в съответствие с желания резултат, емоционалната регулация, волевия контрол, концентрацията на вниманието върху необходимите обекти. Префронталната кора е тясно свързана с лимбичната система, макар че не ѝ принадлежи съвсем: тя е по-скоро "рационална". Тя изпраща забранителни сигнали, които ѝ помагат да държи под контрол лимбичната система. С други думи, тя определя възможността да се мисли рационално, а не само с емоции. Когато има намалена активност или увреждане в тази област на мозъка, особено в лявата му част, префронталната кора вече не е в състояние да влияе правилно на лимбичната система и това може да доведе до повишена предразположеност към депресия, но само ако лимбичната система стане хиперактивна. Класическа илюстрация на това могат да бъдат пациенти, които са претърпели кръвоизлив в левия фронтален лоб на мозъка. Шестдесет процента от тези пациенти развиват тежка депресия през първата година след инсулта. В тази връзка се разкрива връзка между тютюнопушенето и депресията, разстройството на вниманието и други подобни разстройства. Префронталният кортекс има взаимни връзки и със стволовата активираща система, а функционирането на префронталните области силно зависи от баланса активиране/инхибиране. Префронталната кора е богата на ацетилхолинови рецептори, D4, глутамат и ГАМК. Факт е, че префронталният кортекс изпълнява много сложни функции, те трябва да бъдат сглобени и подредени, така че си струва някъде да се активира глутаматът или ацетилхолинът, а някъде другаде да се забавят.
Амигдала.
Благодарение на връзките си с хипоталамуса амигдалата влияе на ендокринната система, както и на репродуктивното поведение. Функциите на амигдалата са свързани с осигуряването на защитно поведение, вегетативни, двигателни, емоционални реакции, мотивация на условно рефлекторно поведение. Очевидно е, че те са пряко свързани с настроението на човека, неговите чувства, инстинкти и евентуално със спомена за скорошни събития. Амигдалата реагира с много от ядрата си на зрителни, слухови, интероцептивни, обонятелни, кожни дразнения. Всички тези дразнения оказват влияние върху активността на ядрата на амигдалата, т.е. ядрата на амигдалата са полисензорни. Реакцията на ядрото на външни дразнители продължава по правило до 85 ms, т.е. значително по-малко от реакцията на новата кора на мозъка на такива дразнители. Амигдалата играе важна роля във формирането на емоциите.
При хората и животните тази подкорова мозъчна структура участва във формирането както на отрицателни (страх), така и на положителни емоции (удоволствие), във формирането на паметта, особено скорошна и асоциативна. Нарушенията във функционирането на амигдалата предизвикват различни форми на патологичен страх, агресия, депресия, посттравматичен шок при хората. Амигдалата е богата на глюкокортикоидни рецептори и поради това е особено чувствителна към стрес. Има и делта (δ) опиоидни рецептори (DOP), отговорни за аналгезията, антидепресивните ефекти, физическата зависимост, и капа-опиоидни рецептори (KOP), които предизвикват афория, миоза, инхибиране на производството на АДХ. Когато опиоидният рецептор се активира, се инхибира аденилатциклазата, която играе важна роля в синтеза на вторичния пратеник цАМФ (cAMP), както и в регулацията на йонните канали. Затварянето на потенциално-зависимите калциеви канали в пресинаптичния неврон води до намаляване на освобождаването на възбуждащи невротрансмитери (като глутамат). Активирането на калиевите канали в постсинаптичния неврон води до хиперполяризация на мембраната. Това намалява чувствителността на неврона към възбуждащите невротрансмитери. Системното приложение на никотин води до освобождаване на ендогенни опиоиди (ендорфини, енкефалини и динорфини).
Освен това системното приложение на никотин предизвиква освобождаване на метионин-енкефалин в дорзалните рога на гръбначния мозък. По този начин никотинът има остри неврофизиологични ефекти, включително антиноцицептивен ефект, а също така има способността да активира оста хипоталамус-хипофиза-надбъбрек (HPA). Участието на ендогенната опиоидна система в аналгезията се медиира от α4β2 и α7 nAChRs, докато активирането на оста на ХЗН се медиира от α4β2, а не от α7. Това кара изследователите да смятат, че ефектите на никотина върху ендогенната опиоидна система се медиират от α7, а не от α4β2. Антагонистът на опиоидните рецептори налоксон (NLX) причинява никотинова абстиненция след многократно прилагане, а индуцираната от NLX никотинова абстиненция се инхибира чрез въвеждане на антагонист на опиоидните рецептори. Индуцираното от NLX отнемане на никотин се инхибира и от въвеждането на α7 антагонист, но не и на α4β2 антагонист. В обобщение, тези данни показват, че NLX-индуцираната аналгезия и развитието на физическа зависимост се медиират от ендогенни опиоидни системи, чрез a7 nAchRsF. Глутаматните АМРА рецептори, както и рецепторите за окситоцин, активиращи амигдалата чрез нейните рецептори, и самият факт на активиране на амигдалата предизвикват едни и същи ефекти: намаляване на тревожността и насърчаване на социалните взаимодействия, стимулиращ ефект. Интересно е, че рецепторите за невропептид Y модулират работата на GABA и NMDA рецепторите, което в крайна сметка има вече споменатия стимулиращ ефект.
В амигдалата има висока плътност на D1 рецепторите, свързани с G-протеините и активиращи аденилатциклазата. Те имат и постсинаптично инхибиране, което е отличен "предпазител" поради факта, че свръхстимулирането на амигдалата в условията на депресия и хроничен стрес е свързано с повишена тревожност и агресия. Именно поради формирането на емоции в отговор на приложението на никотин и формирането на памет, реакции, рефлекси. Амигдалата играе важна роля в пристрастяването към никотина и опосредстването на неговите ефекти.
Хипоталамус.
Последната от най-важните цели на никотина в централната нервна система е хипоталамусът. Контактът с никотина активира POMK невроните, което според статия в Science намалява апетита чрез тяхното активиране. Също така POMK невроните участват в аналгетичните реакции, които бяха описани по-горе. Освен това никотинът увеличава секрецията на невропептид Y. Не всичко обаче е ясно за невропептида, което ще бъде разгледано по-долу. Хипоталамусът също така експресира рецептори за лептин, за орексини (OX2), а освен това отделя и орексини. Орексините (известни също като хипокретини 1 и 2) играят роля в регулирането на апетита, съня и пристрастяването към някои наркотични вещества. Ако липсват орексини, се развиват нарколепсия и затлъстяване, въпреки че може да има загуба на апетит. Ако има излишък на орексини, напротив, налице са безсъние и анорексия. Активността на орексините се свързва и с метаболитните процеси (липолиза), повишеното кръвно налягане и дори с процесите на регулиране на менструалния цикъл при жените и регулиране на генната експресия в клетките на Сертоли при мъжете. Изглежда, че те реагират и на нивата на глюкозата в кръвта.
Доказано е, че хроничният прием на никотин повишава нивото на орексините, въпреки че не е ясно как. Авторите се ограничават до мнението, че ефектът се проявява чрез α4β2-зависим механизъм, който е разкрит чрез повече от един метод на имунохистохимия. Основният показател е бил нивото на МРНК субединиците на никотиновия рецептор. Лично аз бих предположил, че всичко това се дължи на активирането на орексиновите неврони (между другото, те не са толкова много, само няколко хиляди на мозък, обаче имат проекции към други важни зони).
Трябва да се спомене, че приемът на никотин предизвиква освобождаване на норепинефрин от паравентрикуларното ядро на хипоталамуса. Между другото, същото нещо ще се случи едновременно в амигдалата чрез NMDA потенциране и чрез каскади, включващи азотен оксид. Тъй като хипоталамусът е много тясно свързан с хипофизната жлеза, от съществено значение е да се отбележи, че при експерименти върху взаимодействието на хипофизната жлеза с никотина в крайна сметка е установено, че окситоцинът се отделя отделно от вазопресина и че никотинът предизвиква именно увеличаване на отделянето на последния. Тази информация беше от значение за човечеството - така се обясняваха неясните ефекти: интракаротидното или интравенозното приложение на никотин беше съпроводено с повишаване на кръвното налягане, а интраспиналното приложение на малки дози - с понижаването му, като към тези ефекти ще се върнем в следващата част на статията.
"Периферни" ефекти на никотина.
Известно е, че никотинът активира симпатиковата система и като цяло всички следващи събития са предвидими: повишава се кръвното налягане, увеличава се сърдечната честота, повишава се подвижността и тревожността поради производството на глюкокортикоиди от надбъбречните жлези. Същевременно глюкокортикоидите имат свойството да регулират възпалението и имунния отговор. Те увеличават неутрофилопоезата и повишават съдържанието на неутрофилни гранулоцити в кръвта. Те също така засилват отговора на развитието на неутрофилните клетки в костния мозък към растежните фактори G-CSF и GM-CSF и към интерлевкините, намаляват увреждащия ефект на радиацията и химиотерапията на злокачествените тумори върху костния мозък и намаляват степента на неутропенията, причинена от тези ефекти. Поради това глюкокортикоидите се използват широко в медицината при неутропения, причинена от химиотерапия и лъчетерапия, както и при левкемии и лимфопролиферативни заболявания. Това обаче не е краят: ацетилхолинът е преганглионен медиатор в симпатиковата система, предизвикващ освобождаването на адреналин и неговите симпатикови ефекти. Те потискат активността на различни ензими, разрушаващи тъканите - протеази и нуклеази, матриксни металопротеинази, хиалуронидаза, фосфолипаза А2 и други, потискат синтеза на простагландини, кинини, левкотриени и други възпалителни медиатори от арахидонова киселина. Те също така намаляват пропускливостта на тъканните бариери и съдовите стени, потискат ексудацията на течности и протеини в огнището на възпаление, миграцията на левкоцитите към огнището (хемотаксис) и пролиферацията на съединителната тъкан в огнището, стабилизират клетъчните мембрани, потискат липидната пероксидация, образуването на свободни радикали в огнището на възпаление и много други процеси, които играят роля в развитието на възпалението. Проявата на имуностимулиращи или имуносупресивни ефекти зависи от концентрацията на глюкокортикоидните хормони в кръвта. Факт е, че субпопулацията на Т-супресорите е значително по-чувствителна към потискащите ефекти на ниските концентрации на глюкокортикоидите, отколкото субпопулациите на Т-хелперите и Т-убийците, както и на В-клетките.
. Заслужава да се спомене също така, че тъй като никотинът има специфичен вазоконстриктор ефект, някои проблеми могат да бъдат пряко свързани с недостатъчното кръвоснабдяване на плода при бременни жени. Съществува връзка между тютюнопушенето по време на бременността и развитието на затлъстяване при детето, средно на 9-годишна възраст. Не е известно дали това се дължи на ефекта на никотина върху развиващия се хипоталамус и в резултат на това - на нарушенията на ендокринната система, но засега тази хипотеза е най-разпространена. Потвърден пример за ендокринологичния ефект конкретно на никотина (във всички представени експерименти бременни/кърмещи жени са инжектирани с никотинови соли по различни начини) върху плода може да бъде фактът, че той предизвиква нарушения в дейността на паращитовидните клетки на плода заедно с повишаване на активността на клетките на щитовидната жлеза. Заедно с активирането на симпатиковата система както на майката, така и на плода, това може да обясни защо децата на майки, които са изложени на никотин, често са хиперактивни, капризни и раздразнителни. Този ефект остава очевиден през първия месец от живота на плъховете, но по-нататъшни изследвания не са провеждани.
Възникват и други проблеми, свързани с хиперактивността в ранна възраст: потиска се дейността на невронните промоторни функции; детето плаче прекомерно, след което става апатично и летаргично; бледост; в тежки случаи детето има недоспиване; забавяне на паметта и проблеми с ученето (подобно на хиперактивността, астмата при децата също се смята за причинена от никотина. Тя обаче се появява и при деца на майки, които са преживели стрес по време на бременността).
Също така никотинът предизвиква увеличаване на броя на допаминергичните неврони и допаминовите рецептори през пренаталния период, което не е положително събитие за плода: след раждането, рано или късно (по време на кърменето и след прекратяването му, докато консумацията на никотин от майката продължава), приемът му ще бъде преустановен, количеството на допамина ще намалее и това би било вредно за всички участници. Майките, изложени на никотин, раждат деца с намалено телесно тегло. Но това не е толкова интересно, колкото фактът, че те имат и повишено съдържание на TGF-β и азотен оксид - маркери на възпалението. Предполага се, че азотният оксид се освобождава по механизма, разгледан в статията. Също така към забавените последици спада и фактът, че потомството на "употребяващите никотин" е по-склонно да формира хипертоничен фенотип: пренаталното излагане на никотин активира механизма на ДНК метилиране, който регулира експресията на гените на ангиотензин-II рецептора (AT-1aR, но не и AT-1bR).
Оксидативен стрес и апоптоза вследствие на употребата на никотин.
В цигарения дим има азотни и въглеродни монооксиди, както и много други вещества (сред тях има само вещества от регистъра на списъка на канцерогените). Съществуват и смоли, които просто не позволяват нормалното протичане на газообмена в белите дробове. Апоптозата се случва именно поради активирането на каспаза-3 от активните форми на кислорода; впрочем тази каскада успешно се блокира от аскорбиновата киселина. Самият никотин не е в списъка на канцерогенните вещества и не само не предизвиква апоптоза, но и я предотвратява. Той има по-скоро цитопротективно действие, особено върху невроните. Самото тютюнопушене е своеобразен имуносупресивен фактор, а чрез потискане на имунния отговор се увеличава рискът от развитие на различни тумори.
Процесите на дисплазия се развиват при пациенти с анамнеза за тютюнопушене поради факта, че смолите се утаяват по стените на бронхите, алвеолите, газообменът се затруднява - и тогава клетките започват да се размножават. Освен това има проучване, което показва, че ако човек продължава да пуши по време на химиотерапия/радиотерапия, ефективността на лечението значително намалява поради предизвиканата от никотина резистентност. Потискайки имунната система, никотинът и другите продукти на тютюневото горене увеличават риска от размножаване на вече съществуващите ракови клетки, където и да се намират те. Освен това туморните клетки се изхранват основно от гликолиза, така че свиването на кръвоносните съдове води до хипоксия на органа, нарушаване на функцията му, а раковите клетки процъфтяват там. Най-често срещаният рак при пушачите е ракът на белия дроб, защото там се утаяват основните продукти на горенето, освен никотина.
Наред с други неща, голям интерес представлява влиянието на никотина върху имунната система. Можете да намерите различни твърдения по този въпрос, които лесно могат да ви объркат. Нека се опитаме да го разберем никотинът намалява системния имунитет, но повишава локалния имунитет - например никотинът се използва при болестта на Крон, т.е. при колит, причинен от токсина Clostridium Difficile (но не и от илеит), като повишава нивото на IL-4, субстанция Р и други провъзпалителни пептиди. Но в случай на изгаряния намалява количеството на провъзпалителните цитокини, които се образуват прекомерно при термични наранявания (имаме предвид контролни групи, които са имали изгаряния на поне 30% от телесната повърхност, така че провъзпалителната реакция да има системен характер). Toll-подобните рецептори играят важна роля в развитието на сепсис, установено е чрез интраперитонеално приложение на никотин (400 µg/kg), че той инхибира тези рецептори чрез a7nAchR, като активира фосфоинозитид-3 киназа. Въпреки че е спорно дали това е добре или зле при наличие на инфекция. Посредством същия a7nAchR, колкото и да е изненадващо, той намалява хода на затлъстяването.
Освен това пушещите диабетици/затлъстели хора по-рядко страдат от улцерозен колит, който също се появява в резултат на локално възпаление. По същия противовъзпалителен начин, чрез α7nAchR, той предпазва бъбреците от исхемия, като намалява количеството на тумор некротизиращия фактор алфа, различни хемокини, а също така предотвратява инфилтрацията на неутрофилите. Въпреки това въпросът за раждането на деца с повишено съдържание на възпалителни маркери остава открит.
Що се отнася до генетиката, настоящите данни сочат, че никотинът може да регулира експресията на гени/белтъци, участващи в различни функции, като ERK1/2, CREB и C-FOS, а също така да модулира някои биохимични пътища, например с митоген - активираната протеин киназа А (MARK), сигнализацията на фосфатидилинозитол фосфатаза, сигнален фактор на растежа и убиквитин-протеазомни пътища. Трите гена, свързани с никотиновата зависимост, са естрогенов рецептор 1 (ESR1), арестин бета 1 (ARRB1) и ARRB2. ESR1, като специфичен ядрен рецептор за полови хормони, е широко разпространен в допаминергичните неврони на средния мозък и може да модулира освобождаването на невротрансмитерите от системата за възнаграждение на мозъка. Освен това ESR1 играе важна роля и в процеса на апоптоза. ARRB1 и ARRB2 се използват широко като градивни протеини. Те могат да регулират няколко вътреклетъчни сигнални протеини, участващи в клетъчната пролиферация и диференциация, и играят решаваща роля в митогенните и антиапоптотичните свойства на никотина. Проведени са експерименти върху плъхове с излагане на никотин, а след това рязко прекратяване на приема му (3,2 mg/kg/ден, 14 дни): непокътнатите женски показват тревожност и повишаване на експресията на гените CRF, UCN и DRD1. По време на приема на никотин непокътнатите женски показват намаляване на експресията на гените CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 и увеличаване на CRF-BP. Този модел на резултатите отсъстваше при жени с овариектомия.
Тези процеси са локализирани в nucleus accumbens. С други думи, при прекратяване на приема на никотин в nucleus accumbens се активират гени, свързани със стреса. Връзката с никотина се определя доста съществено и от еднонуклеотиден полиморфизъм в гена rs16969968, ген, кодиращ α5 субединицата на ацетилхолиновия рецептор. На изследваните лица е предложено редовно да пушат цигари, съдържащи никотин (0,60 mg) и плацебо (<0,05 mg). Хомозиготите, носители на анализирания алел (G: G), показаха значително намален обем на изпушване, докато носителите на полиморфни алели (A: G или A: A) вдишаха еквивалентен обем както от плацебо, така и от истински цигари. Получените данни предполагат, че обемът на едно изпушване може да бъде по-полезен обективен фенотипен критерий от броя на цигарите на ден.
Last edited by a moderator: