Синтез на феназепам

[G.Patton]

Въведение

Бих искал да представя на обществеността на ББ класическия синтез на феназепам (бромдихидрохлорфенилбензодиазепин; 7-бромо-5-(2-хлорофенил)-1,3-дихидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2он; Fenazepam; BD 98) от р-бромоанилин и о-хлоробензоена киселина. Този начин на синтез предполага лабораторни умения и опит на химика в различни лабораторни техники. В същото време този метод не изисква използването на екзотични реактиви или сурови методи за обработка на веществата.

При ацилиране на р-бромоанилин (2) с хлорид на о-хлоробензоената киселина (3) в присъствието на катализатор - цинков хлорид (ZnCl2) - се получава 2-(о-хлоробензоиламино)-5-бромо-2-хлоробензофенон (4), който се хидролизира без изолация с воден разтвор на H2SO4 до 2-амино-5-бромо-2-хлоробензофенон (5). 2-амино-5-бромо-2-хлорбензофенон (5) се превръща във феназепам без изолиране на междинни вещества, както следва: 5 се ацилира с хлорхидрохлорид на аминооцетната киселина (6) в хлороформ, полученият 2-(аминометилкарбониламино)-5-бромо-2-хлоробензофенонов хидрохлорид (7) се превръща под действието на воден NH3 в основа (8), която се циклизира термично до феназепам. 6 се получава чрез третиране на PCl5 глицирна в хлороформ.

Бял или бял кристален прах с кремав оттенък, практически неразтворим във вода, трудно разтворим в етер, алкохол, хлороформ, разтворим в бензол, толуол, диоксан, диметилформамид.

Точка на кипене: 493,0±45,0 °C/760 mm Hg
Точка на топене: 220-222 °C
Молекулно тегло: 349,61 g/mol
Плътност: 1,6±0,1 g/cm3 (20 °C)
Индекс на пречупване: 1,692
CAS номер: 51753-57-2

Оборудване и стъклария.

Колби с кръгло дъно с три гърла 5 L;
Колба с кръгло дъно 5 L;
Лабораторен термометър (от 0 °C до 200 °C) с адаптер за колба;
Водна баня и лед;
Нагревател;
Възвратен кондензатор;
Магнитна бъркалка;
Капкова фуния 1 L;
5 L x2; 1 L x2; 500 ml x2; 100 ml x2 Чаши;
Обикновени големи фунии x2 (~20-25 cm);
Колба на Бюхнер 5 L и фуния (голяма);
Аспиратор с водна струя;
Вакуумен ексикатор;
Мерителни цилиндри 100 и 1000 ml;
Стъклена пръчка;
Лабораторна везна (подходяща е от 1 до 1000 g);
Апарат за дестилация с колона на Vigreux;
Стойка за реторта и скоба за закрепване на апарата;
Приемна колба (2-3 L);
Филтърна хартия;
Разделителна фуния 5 L.

Реагенти.

276 g p-бромоанилин (2);
672 g о-хлорбензоена киселина (3);
264 g цинков хлорид (ZnCl2);
0,6 L 14% aq. солна киселина (HCl) ;
3 L дестилирана вода;
0,6 L 72% aq. сярна киселина (H2SO4);
500 ml 20% aq. Натриев хидроксид (NaOH);
2 L хлороформ;
~3 l толуол;
496 g хлорид на аминооцетната киселина (6);
~500 ml амонячен разтвор NH4OH aq.;
1 L етанол (96-98%) (EtOH).

2-амино-5-бромо-2-хлорбензофенон (5)

Смес от 276 g р-бромоанилин (2) и 672 g о-хлоробензоена киселина (3) в 5 L колби с кръгло дъно и три гърла с термометър се нагрява 1 час при 100-110 °C с обратен хладник, температурата се повишава до 150-160 °C, добавят се 264 g ZnCl2, нагрява се 2 часа при 190-198 °C и се охлажда. Към масата се добавят 0,6 l 14% солна киселина (HCl) през капкова фуния, нагрява се до 100 °C, водният слой се отделя, органичният слой се промива чрез кипене с 0,3 l дестилирана вода. Процедурата за промиване се повтаря три пъти. След промиването към остатъка се добавят 0,6 l 72% сярна киселина (H2SO4), нагрява се в продължение на 2 часа при 160 °С и се излива в пекарна от 5 l със смес от лед и вода. Утайката се филтрира в голяма Бюхнерова колба и фуния, промива се с дестилирана вода, разбърква се в продължение на 1 час с 20% воден разтвор на NaOH, филтрира се, промива се в делителна фуния с вода до pH 7 и се изсушава на въздух. Добивът на техническия клас 2-амино-5-бромо-2-хлоробензофенон (5) е 228 g със съдържание на основно вещество 70 %.

7-бромо-5-(2-хлорофенил)-1,3-дихидро-2H-1,4-бензодиазепин-2он (фензепам) (1)

Разтвор на 850 g 2-амино-5-бромо-2-хлорбензофенон (5) в 2 L хлороформ се изсушава в кръглодънна колба от 5 L чрез азеотропна дестилация на смес от хлороформ и вода, добавя се 496 g хлорхидрохлорид на аминооцетна киселина (6), вари се 3 часа с обратен хладник и се охлажда до стайна температура. Към сместа бавно се излива разреден воден разтвор на амоняк до достигане на рН 8, органичният слой се промива с вода в делителна фуния и се изпарява до сухо в ротавап апарат. Към остатъка се наливат 2 l толуол, загрява се до кипене, азеотропната смес от толуол и вода се дестилира, охлажда се и се филтрира в колба на Бюхнер. Техническият феназепам се кристализира ( 1:60) от толуол в 5 L бакър, филтрира се, утайката се промива с толуол, алкохол (EtOH) и се изсушава при 100-110 °С. Добив 250 g (26 %).

 

[Sponge Bob]

Обърнете внимание на Патън: Можете ли да ми помогнете със синтеза на феназепам. Реагентът, "Хидрохлорид на хлорида на аминооцетната киселина", ме остави несигурен с какво точно си имам работа. В статията си за феназепама Уикипедия посочва, че това съединение се "получава чрез химическа обработка на глицин с фосфорен пентахлорид в хлороформ". В тази статия е цитиран руски източник и това е цялата информация, с която разполагам за синтеза на съединението. Прекарах много време в проучване на наличните източници, но без особен успех. По същия начин познанията ми по органична химия са в най-добрия случай много скромни.

Съществуват ли други синтези за получаване на това конкретно съединение освен този? В статията в Уикипедия не са дадени никакви подробности за процеса. Струва ми се, че правилният CAS № за хлорид на аминооцетната киселина е 4746-64-9, но това не е солната форма, за която предполагам, че се говори в ситезата. Тук познанията ми по химия се провалят. Можете ли да предложите някакъв пълен, подробен път към това съединение. Благодаря много.

 

[G.Patton]

Здравейте, Правилно е CAS, но трябва да го обработите с HCl, за да получите формата на сол.
Това е начинът за синтез на хлорид на аминооцетната киселина.
Той е най-простият.
Можете да опитате да купите това вещество или да го произведете сами. Обработка на глицин с фосфорен пентахлорид в еквимоларна степен в хлороформ

 

[Sponge Bob]

Благодаря ви за бързия отговор.