Синтез на феназоцин (Prinadol, Narphen)

[G.Patton]

Въведение

Феназоцинът (търговски наименования Prinadol, Narphen) е опиоиден аналгетик, който е свързан с пентазоцина и има сходен профил на действие. Ефектите на феназоцин включват аналгезия и еуфория, също така могат да включват дисфория и халюцинации при високи дози, най-вероятно дължащи се на действието върху κ-опиоидните и σ-рецепторите. Феназоцин изглежда е много по-силен аналгетик с по-малко странични ефекти от пентазоцин, вероятно поради по-благоприятното съотношение на свързване μ/κ. Феназоцинът е много по-силен аналгетик от пентазоцин и други лекарства от бензоморфната серия, най-вероятно поради наличието на N-фенетилно заместване, за което е известно, че повишава μ-опиоидната активност в много класове опиоидни аналгетици. Вследствие на това феназоцинът е с около 4 пъти по-голяма сила от морфина като аналгетик.

Оборудване и стъклария:

• Кръглодънни колби от 250 и 100 ml;
• 50 ml колби с кръгло дъно с две гърла;
• Магнитна бъркалка;
• колба и фуния на Бюхнер (вместо фуния на Бюхнер може да се използва филтър на Шот) 100-500 ml;
• Стъклена пръчка и шпатула;
• Стойка за реторта и скоба за закрепване на апаратурата;
• Лабораторна везна (подходяща е от 0,01 до 100 g);
• 500 ml x 1, 250 ml x2; 100 ml x2 Чаши;
• Ледена водна баня;
• Пипета на Пастьор;
• Възвратен кондензатор;
• Разделителна фуния, 500 ml;
• Капачка с преграда;
• Азотен балон с балон ~10-20 L (1 atm);
• Лабораторен термометър (от -20 °C до 200 °C) с адаптер за колба с три гърла;
• Вана на Девар (за -78 градуса) и сух лед (CO2);
• Комплект зафлашхроматография (колона и силикагел);
• Ротационна машина;
• Източник на вакуум.

Реактиви.

• 3,4-лутидин (1 ) 5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol;
• Диетил етер (Et2O) 450 ml;
• 2-фенилетил бромид ( 2) 8,25 g, 44,5 mmol;
• Натриев борхидрид (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol;
• Метанол (MeOH) 100 mL;
• Дестилирана вода (H2O) 300 mL;
• Натриев сулфат (Na2SO4), безводен ~100 g;
• Натриев хлорид ~50 g;
• Боров трифлуорид етер (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 ml, 4,91 mmol;
• сек-бутиллитий (s-BuLi) 1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol;
• p-метоксибензилхлорид 0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol;
• Солна киселина 5% (HCl);
• Натриев карбонат (Na2CO3);
• Хлороформ (CHCl3) 140 mL;
• Хексан ~200 mL;
• Етилацетат (EtOAc) ~200 mL;
• Хидробромна киселина 48% (HBr) 10 mL;
• Амониев хидроксид (NH4OH);
• Триетиламин ~10 ml;

2′-Хидрокси-5,9-диметил-2-фенетил-6,7-бензоморфан:
Температура на кипене: 461,0±45,0 °C при 760 mm Hg;
Температура на топене: 181-182 °C;
Молекулно тегло: 321,46 g/мол;
Плътност: 1,1±0,1 g/mL;
CAS номер: 127-35-5.

Процедура

N-(2-фенилетил)-3,4-диметил-1,2,5,6-тетрахидропиридин (3)

Към охладен с лед разбъркан разтвор на 3,4-лутидин (1) (5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol) в сух диетилов етер (100 ml) се добавя 2-фенилетилов бромид ( 2) (8,25 g, 44,5 mmol) и полученият разтвор се разбърква в продължение на 24 h при стайна температура в 250 ml колба с кръгло дъно. Утаената пиридиниева сол се филтрира и се промива обилно с диетилов етер. Към охладения с лед разтвор на тази сол (10 g, 40,1 mmol) в 80% воден метанол (100 ml) се добавя натриев борхидрид (2,98 g, 80 mmol) на малки порции. След приключване на добавянето разтворът се нагрява под рефлукс в продължение на 1 час. Метанолът е отстранен под намалено налягане и към остатъчната маса е добавена вода (50 ml). Тя се екстрахира с диетилов етер (5 x 40 ml) и комбинираният органичен слой се промива със солен разтвор и се изсушава над безводен натриев сулфат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се дестилира при понижено налягане, за да се получи (3 ) като бледожълта течност (6,5 g, 70 %), bp 110-115°С/4 Torr.

N-(2-фенилетил)-2-(4'-метоксибензил)-3,4-диметил-1,2,5,6-тетрахидропиридин (4)

В изсушена на пламък 50-милилитрова колба с кръгло дъно и две гърла, оборудвана с бъркалка, преградна капачка и мехурче за азот, разтворът на амина (3) (0,5 g, 2,35 mmol) се охлажда до -78°С в азотна атмосфера и се добавя BF3*OEt2 (0,35 g, 0,33 ml, 4,91 mmol). Съдържанието се разбърква в продължение на 10 min и се добавя s-BuLi (1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol) и разбъркването продължава 30 min. Реакционната смес е утаена с р-метоксибензилхлорид (0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol). След 10 min разбъркване при -78°С, температурата се оставя да се повиши до -30°С за период от 30 min. След това съдържанието се излива в диетилов етер (50 mL) и се екстрахира с 5% HCl (4 x 10 mL). Комбинираният киселинен слой се прави основен с твърд Na2CO3 и се екстрахира с хлороформ (3 x 20 mL). Комбинираният органичен слой се промива с вода, солен разтвор и се изсушава над безводен натриев сулфат. Разтворителят се изпарява във вакуум и остатъчното масло се подлага на колонова хроматография върху силикагел. Елуирането с хексан-етил ацетат (6:4) дава а-алкилиран амин (3 ) (0,49 g, 64 %) като вискозна течност.

(+/-)-феназоцин (5)

Реакцията на амин (4) (0,3 g, 8,9 mmol) с 48% HBr (10 mL) се нагрява при 135°С в продължение на 24 h в 100 mL колба с кръгло дъно. Охладеният разтвор е разреден с вода (20 ml) и е направен основен с амониев хидроксид. Сместа се екстрахира с хлороформ (4 x 20 mL) и комбинираният органичен слой се промива със солен разтвор и се изсушава над безводен натриев сулфат. Разтворителят е отстранен във вакуум и остатъкът е пречистен чрез колонна хроматография върху силикагел. Елуирането с хексан-етилацетат-триетиламин (60:35:5) даде (+/-)-феназоцин (5) (0,16 g, 59 %), mp 179-181°С, лит. mp 181-182°С.

 

[1thejew1]

Това всъщност може да е добър синтез, тъй като реагентът изглежда лесно достъпен хммм