Качил съм PDF файла на публикацията, като целта на тази публикация е да се направи преглед на някои ключови сведения, които се отнасят до тайния химик в областта на бензосинтеза. Днес проведох поредица от експерименти, които включваха рекристилизация на нордиазепам в метанол и етанол. Опитах се да направя средна по големина партида от популярен маршрут за синтез на алпразолам, но се съсредоточих върху частта за синтез на нордиазепам.
Част I: Малък доклад за днешната партида, която включваше проблем, който трябваше да бъде отстранен.
Метод на синтез:
"Хлорацетилхлорид (316 ml) се добавя на капки към 500 ml бехерова чаша, съдържаща 2-амино-5-хлоробензофенон (62,68 g). Това добавяне се извършва при стайна температура и след 45 минути целият 2-амино-5-хлоробензофенон се разтваря. След завършване на реакцията към сместа се добавят NH4OAc (62 g, 3 mmol) и K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) при стайна температура в условия без разтворител и се разбърква в продължение на 2,5 h . След 2,5 h се добавят 100 mL вода и твърдите частици се филтрират. След това твърдите частици се тритираха в 2L колба с вода, филтрираха се и се изсушиха във вакуумна сушилня при 60 С в продължение на 3 часа."
Оригиналната процедура е много малка (започва се с 0,213 g 2-амино-5-хлоробензофенон и 1,2 ml хлорацетилхлорид. Сега, точката на грешка, която допуснах (отбелязана с удебелен шрифт). Първо добавих NH4OAc и не възникнаха проблеми. Когато добавих K2CO3, започнаха проблемите. В оригиналната процедура не се споменава, че добавянето на K2CO3 трябва да става бавно (не го добавих наведнъж, но трябваше да го добавя по-бавно). Когато добавих K2CO3, реакцията започна да кипи и да произвежда бяла пара. За съжаление се образува черна утайка. Помислих, че синтезът е приключил, но въпреки това продължих напред. След промиването с вода получих светло до тъмнокафяв, полукристален материал. Първата ми мисъл беше да рекристализирам.
Част II: Използване на приложената публикация за подпомагане на отстраняването на проблеми
LogP на алпразолам: 2,37
LogP на нордиазепам: 3.21
От публикацията:
"Пластинчати кристали на безводен алпразолам (известен като форма I или b-алпразолам, точка на топене: 224-228С) се получават чрез рекристализация от сух метанол, докато дихидрат се образува, когато тази рекристализация се извършва в присъствието на не добре изсушен метанол. От друга страна, десолвирането на ацетонитриловия солват води до образуването на неидентифициран полиморф. В свързано изследване са получени монокристални структури и данни от прахова дифракция на форма I, дихидрат и друг полиморф (форма II или а-алпразолам, както го наричат) на това лекарство. Тези автори съобщават, че форма II може да бъде получена чрез рекристализация в етилацетат, а форма I - чрез светкавично охлаждане на разтвор на изопропанол."
Част III: Решаване на проблема
Планът: Щях да рекристализирам мръсния си нордиазепам с метанол и етанол (проби А1 и В1). За да фиксирам цвета, подготвих две рекристализации (метанол и етанол) и също така добавих активен въглен (проби А2 и В2). След като намерих комбинацията, която ми хареса, използвах метода за средна рекристализация (проба С1) и голяма рекристализация (С2). Може би утре ще мога да публикувам снимки на пробите. Всички проби бяха оставени да се охладят при стайна температура и след това бяха поставени във фризера за 10 минути, след което бяха филтрирани и изсушени.
Проба А1 (рекристилизация с метанол):
-Нордиазепам (300 mg) се поставя в колба на Ерленмайер и се добавя горещ метанол до пълното му разтваряне.
-След окончателното филтриране тази проба е светлочервена и се състои от къси игловидни кристали.
-Възстановени са 270 mg (90 % възстановяване)
Проба А2 (рекристилизация с метанол и активен въглен чрез гореща филтрация)
-Нордиазепамът (300 mg) е поставен в колба на Ерленмайер и е добавен горещ метанол до кипене, като към кипящия разтвор е добавен 15% w/w активен въглен. След това се извършва гореща филтрация и се поставя във фризер,
-След окончателното филтриране пробата е светложълта и се състои от къси иглообразни кристали.
-Възстановени са 240 mg (80 % възстановяване)
Проба В1 (рекристилизация с етанол)
-Нордиазепам (300 mg) е поставен в колба на Ерленмайер и е добавен горещ етанол до пълното му разтваряне.
-След окончателното филтриране тази проба е светлокафява и се състои от влакнести кристали.
-Възстановени са 270 mg (90 % възстановяване)
Проба B2 (рекристилизация с етанол и активен въглен чрез гореща филтрация)
-Нордиазепам (300 mg) е поставен в колба на Ерленмайер и е добавен горещ етанол до кипене, като към кипящия разтвор е добавен 15 % w/w активен въглен. След това се извършва гореща филтрация и се поставя във фризер,
-След окончателното филтриране пробата е светложълта и се състои от къси иглообразни кристали.
-Възстановени са 240 mg (80 % възстановяване)
Моята любима проба и метод : проба А2 (рекристилизация с метанол и активен въглен чрез гореща филтрация)
Не бях почитател на влакнестите иглички, получени при използването на етанол
Проба С1 (рекристилизация на метанол със среден размер и активен въглен чрез гореща филтрация)
-Нордиазепам (5 g) се поставя в колба на Ерленмайер и се добавя горещ метанол до кипене, като към кипящия разтвор се добавя 15 % w/w активен въглен. След това се извършва гореща филтрация и се поставя във фризер,
-След окончателното филтриране пробата е светложълта и се състои от къси иглообразни кристали.
Възстановени са -3,75 g (75 % възстановяване)
Тук вече станах самоуверен...
Проба С2 (рекристилизация на метанол с големи размери с активен въглен чрез гореща филтрация)
-Нордиазепамът (20 g) е поставен в колба на Ерленмайер и е добавен горещ метанол до кипене, като към кипящия разтвор е добавен 20% w/w активен въглен. След това се извършва гореща филтрация и се поставя във фризер,
-След окончателното филтриране пробата е светложълто-кафява и се състои от къси иглообразни кристали.
Извлечени са 10 g (50 % извличане), като по-голямата част от тях са изгубени в бездната на черния въглен.
Обобщение: Все още имам 50 g от суровия нордиазепам, така че ще остана на 15% тегловно добавяне на активен въглен. Трябва да кажа, че проба С1 изглежда невероятно! Къси, жълти, игловидни кристали. Ще го направя утре.
Успях ли да получа полиморф Х с EtOH и полиморф Z с MeOH? Не мога да кажа със сигурност (бих искал да имам DSC), но съдейки по разликите във вида на кристалите (влакнести срещу игловидни), вероятно са различни полиморфи!
Ще си поиграя и с рекристилизация с етилов ацетат и ACN.
ЕКСТРИ:
Успях да преобразувам 1,08 g nordiazepam в 0,88 g 1-ацетил-7-хлоро-5-фенил-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-2(3H)-он (окончателен прекурсор на алпразолам!!!
Надявам се, че ви е харесало, и се надявам скоро да публикувам пълен доклад за синтеза на алпразолам (в голям мащаб), като се започне от 2-амино-5-хлоро бензофенон
Искам да има повече тайно производство на алпразолам, тъй като повечето са запознати с това вещество в сравнение с някои неясни RC.
В близко бъдеще ще започна да разработвам и таблетки за смучене с удължено освобождаване за алпразолам, както и 24-часов трансдермален пластир.
Част I: Малък доклад за днешната партида, която включваше проблем, който трябваше да бъде отстранен.
Метод на синтез:
"Хлорацетилхлорид (316 ml) се добавя на капки към 500 ml бехерова чаша, съдържаща 2-амино-5-хлоробензофенон (62,68 g). Това добавяне се извършва при стайна температура и след 45 минути целият 2-амино-5-хлоробензофенон се разтваря. След завършване на реакцията към сместа се добавят NH4OAc (62 g, 3 mmol) и K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) при стайна температура в условия без разтворител и се разбърква в продължение на 2,5 h . След 2,5 h се добавят 100 mL вода и твърдите частици се филтрират. След това твърдите частици се тритираха в 2L колба с вода, филтрираха се и се изсушиха във вакуумна сушилня при 60 С в продължение на 3 часа."
Оригиналната процедура е много малка (започва се с 0,213 g 2-амино-5-хлоробензофенон и 1,2 ml хлорацетилхлорид. Сега, точката на грешка, която допуснах (отбелязана с удебелен шрифт). Първо добавих NH4OAc и не възникнаха проблеми. Когато добавих K2CO3, започнаха проблемите. В оригиналната процедура не се споменава, че добавянето на K2CO3 трябва да става бавно (не го добавих наведнъж, но трябваше да го добавя по-бавно). Когато добавих K2CO3, реакцията започна да кипи и да произвежда бяла пара. За съжаление се образува черна утайка. Помислих, че синтезът е приключил, но въпреки това продължих напред. След промиването с вода получих светло до тъмнокафяв, полукристален материал. Първата ми мисъл беше да рекристализирам.
Част II: Използване на приложената публикация за подпомагане на отстраняването на проблеми
LogP на алпразолам: 2,37
LogP на нордиазепам: 3.21
От публикацията:
"Пластинчати кристали на безводен алпразолам (известен като форма I или b-алпразолам, точка на топене: 224-228С) се получават чрез рекристализация от сух метанол, докато дихидрат се образува, когато тази рекристализация се извършва в присъствието на не добре изсушен метанол. От друга страна, десолвирането на ацетонитриловия солват води до образуването на неидентифициран полиморф. В свързано изследване са получени монокристални структури и данни от прахова дифракция на форма I, дихидрат и друг полиморф (форма II или а-алпразолам, както го наричат) на това лекарство. Тези автори съобщават, че форма II може да бъде получена чрез рекристализация в етилацетат, а форма I - чрез светкавично охлаждане на разтвор на изопропанол."
Част III: Решаване на проблема
Планът: Щях да рекристализирам мръсния си нордиазепам с метанол и етанол (проби А1 и В1). За да фиксирам цвета, подготвих две рекристализации (метанол и етанол) и също така добавих активен въглен (проби А2 и В2). След като намерих комбинацията, която ми хареса, използвах метода за средна рекристализация (проба С1) и голяма рекристализация (С2). Може би утре ще мога да публикувам снимки на пробите. Всички проби бяха оставени да се охладят при стайна температура и след това бяха поставени във фризера за 10 минути, след което бяха филтрирани и изсушени.
Проба А1 (рекристилизация с метанол):
-Нордиазепам (300 mg) се поставя в колба на Ерленмайер и се добавя горещ метанол до пълното му разтваряне.
-След окончателното филтриране тази проба е светлочервена и се състои от къси игловидни кристали.
-Възстановени са 270 mg (90 % възстановяване)
Проба А2 (рекристилизация с метанол и активен въглен чрез гореща филтрация)
-Нордиазепамът (300 mg) е поставен в колба на Ерленмайер и е добавен горещ метанол до кипене, като към кипящия разтвор е добавен 15% w/w активен въглен. След това се извършва гореща филтрация и се поставя във фризер,
-След окончателното филтриране пробата е светложълта и се състои от къси иглообразни кристали.
-Възстановени са 240 mg (80 % възстановяване)
Проба В1 (рекристилизация с етанол)
-Нордиазепам (300 mg) е поставен в колба на Ерленмайер и е добавен горещ етанол до пълното му разтваряне.
-След окончателното филтриране тази проба е светлокафява и се състои от влакнести кристали.
-Възстановени са 270 mg (90 % възстановяване)
Проба B2 (рекристилизация с етанол и активен въглен чрез гореща филтрация)
-Нордиазепам (300 mg) е поставен в колба на Ерленмайер и е добавен горещ етанол до кипене, като към кипящия разтвор е добавен 15 % w/w активен въглен. След това се извършва гореща филтрация и се поставя във фризер,
-След окончателното филтриране пробата е светложълта и се състои от къси иглообразни кристали.
-Възстановени са 240 mg (80 % възстановяване)
Моята любима проба и метод : проба А2 (рекристилизация с метанол и активен въглен чрез гореща филтрация)
Не бях почитател на влакнестите иглички, получени при използването на етанол
Проба С1 (рекристилизация на метанол със среден размер и активен въглен чрез гореща филтрация)
-Нордиазепам (5 g) се поставя в колба на Ерленмайер и се добавя горещ метанол до кипене, като към кипящия разтвор се добавя 15 % w/w активен въглен. След това се извършва гореща филтрация и се поставя във фризер,
-След окончателното филтриране пробата е светложълта и се състои от къси иглообразни кристали.
Възстановени са -3,75 g (75 % възстановяване)
Тук вече станах самоуверен...
Проба С2 (рекристилизация на метанол с големи размери с активен въглен чрез гореща филтрация)
-Нордиазепамът (20 g) е поставен в колба на Ерленмайер и е добавен горещ метанол до кипене, като към кипящия разтвор е добавен 20% w/w активен въглен. След това се извършва гореща филтрация и се поставя във фризер,
-След окончателното филтриране пробата е светложълто-кафява и се състои от къси иглообразни кристали.
Извлечени са 10 g (50 % извличане), като по-голямата част от тях са изгубени в бездната на черния въглен.
Обобщение: Все още имам 50 g от суровия нордиазепам, така че ще остана на 15% тегловно добавяне на активен въглен. Трябва да кажа, че проба С1 изглежда невероятно! Къси, жълти, игловидни кристали. Ще го направя утре.
Успях ли да получа полиморф Х с EtOH и полиморф Z с MeOH? Не мога да кажа със сигурност (бих искал да имам DSC), но съдейки по разликите във вида на кристалите (влакнести срещу игловидни), вероятно са различни полиморфи!
Ще си поиграя и с рекристилизация с етилов ацетат и ACN.
ЕКСТРИ:
Успях да преобразувам 1,08 g nordiazepam в 0,88 g 1-ацетил-7-хлоро-5-фенил-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-2(3H)-он (окончателен прекурсор на алпразолам!!!
Надявам се, че ви е харесало, и се надявам скоро да публикувам пълен доклад за синтеза на алпразолам (в голям мащаб), като се започне от 2-амино-5-хлоро бензофенон
Искам да има повече тайно производство на алпразолам, тъй като повечето са запознати с това вещество в сравнение с някои неясни RC.
В близко бъдеще ще започна да разработвам и таблетки за смучене с удължено освобождаване за алпразолам, както и 24-часов трансдермален пластир.
