Процес за извличане и пречистване на морфин от опиум
Резюме
Описан е процес за извличане на морфин от опиум. При този процес опиумът се екстрахира с основен алкохолен разтвор. Основният алкохолен разтвор се филтрира и алкохолът се отстранява от филтрата, за да остане остатък. След това остатъкът се екстрахира с основен воден разтвор с рН най-малко 11. Основният воден разтвор може да се филтрира, за да се отстранят всички твърди вещества, останали след етапа на водна екстракция, и след това да се разбърка с достатъчно количество сол, за да се избегне образуването на емулсия. След това основният воден разтвор или филтратът се екстрахира с бензол или толуол. След това се регулира рН на основния воден филтрат до рН 8,5-9,5, за да може морфинът да се утаи и да се извлече.
Област на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до подобрен процес за извличане и пречистване на морфин от опиум. Предмет на това изобретение е осигуряването на по-икономичен метод за получаване на морфин, при който се използват по-малко токсични за околната среда разтворители.
Предистория
Морфинът е полезен като аналгетик. Той се използва и като изходна суровина за получаване на кодеин, който е друго аналгетично и противокашлично лекарство. Морфинът се среща естествено в опиума в количество от 9 до 17 % от теглото, в зависимост от източника на опиума. Съществуват много алтернативни методи за извличане и пречистване на морфин от опиума. Тези методи обаче страдат от редица недостатъци, като например продължително време за екстракция, ниска ефективност и използване на опасни химикали като хлороформ и серен диоксид. Необходим е икономически ефективен процес, който не изисква големи количества потенциално токсични или опасни разтворители. От тази гледна точка нито един от настоящите методи не е напълно задоволителен.
По принцип при настоящите методи алкалоидите, съдържащи се в опиума, се извличат с вода или киселинен разтвор (например оксалова киселина). Поради ограничената разтворимост на алкалоидите във водни разтвори, екстрактът е много разреден. В резултат на това се получава голямо количество воден екстракт. Извличането на алкалоидите от водния екстракт също изисква голямо количество органични разтворители. Процесът също така е продължителен и трудоемък. Една партида опиум обикновено трябва да се екстрахира четири пъти в продължение на четири дни, за да се извлекат напълно алкалоидите. Отделянето и пречистването на морфина от другите алкалоиди във водния екстракт също отнема много време и е сравнително сложно поради физичните свойства на екстракта и естеството на съдържащите се вещества.
Резюме на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до процес за извличане на морфин от опиум. Процесът на изобретението отговаря на недостатъците на процесите на предходните технологии. При този процес опиумът се екстрахира с основен алкохолен разтвор. Основният алкохолен разтвор се филтрира и алкохолът се отстранява от филтрата, за да остане остатък.Остатъкът се екстрахира с основен воден разтвор с рН най-малко 11. Основният воден разтвор може да се филтрира, за да се отстранят всички твърди вещества, останали след етапа на водна екстракция, и след това може да се разбърка с достатъчно количество сол, за да се избегне образуването на емулсия. След това основният воден разтвор се екстрахира с разтворител, който не се смесва с вода, като бензол или толуол. След това, като се регулира рН на основния воден разтвор до рН 8,5-9,5, морфинът се утаява и се възстановява.
Описание на изобретението
Съгласно описаното тук изобретение морфинът се извлича от опиума чрез разбъркване и/или нагряване, или за предпочитане чрез рефлукс, на опиума в основен разтвор на алкохол, за предпочитане метанол, с рН около 9. рН може да се коригира чрез добавяне на неорганична основа (алкален хидроксид или карбонат), амоняк и други подобни. Предпочитаните неорганични основи включват, но не се ограничават до натриев хидроксид и калиев хидроксид. След приключване на екстракцията алкохолният екстракт се филтрира, за да се отстранят неразтворените частици. След това самият алкохол се отстранява от извлечените алкалоиди, за предпочитане чрез изпаряване при понижено налягане. Полученият остатък, който съдържа алкалоидите, се смесва или екстрахира с основен воден разтвор с рН най-малко 11, за предпочитане с воден разтвор на алкален хидроксид. По този начин наличната свободна морфинова основа се превръща в анионна (морфинова) форма, която е разтворима в основни разтвори с рН 11 или повече. Другите опиеви алкалоиди са относително неразтворими и по принцип поне частично се утаяват от основния воден разтвор. След отстраняване на утайката, за предпочитане чрез филтриране, останалите алкалоиди се отделят от основния воден разтвор, съдържащ морфин, чрез екстракция с разтворител, който не се смесва с вода, като например толуол или бензол. Накрая, свободната от морфин основа се утаява от получения воден разтвор чрез регулиране на рН на водния филтрат до рН 8,5-9,5. За предпочитане е рН за утаяване на морфина да варира от около 9 до 9,3, а за предпочитане е около 9,1. Това се постига чрез добавяне на органична киселина или минерална киселина. Добивът и чистотата на морфина, получен чрез тази процедура, са икономически задоволителни. Морфинът, получен от този процес, може да бъде допълнително пречистен по известни методи или да се използва директно в друг процес за превръщането му в кодеин.
Както е разгледано по-горе, извличането на морфин от опиум може да се извърши чрез разбъркване и/или нагряване, за предпочитане в рефлукс, на опиум с основен разтвор на алкохол, способен да разтвори морфин в неговата неутрална, катионна и/или анионна форма. За предпочитане е алкохолът да е от групата С1-С4. Особено предпочитани алкохоли са метанол, етанол и изопропанол. Могат да се използват и смеси от алкохоли. Метанолът, предпочитаният разтворител за изобретението, е отличен разтворител за извличане на алкалоиди от опиум. Почти всички алкалоиди, особено морфинът, са добре разтворими в метанол. Предимство е, че алкалоидите са разтворими в метанол в техните неутрални, катионни или анионни форми. Добавянето на алкална, алкалоземна или друга подходяща основа за регулиране на рН на алкохола до около 9 прави процеса на екстракция по-ефективен. В резултат на това в алкохола се екстрахират повече алкалоиди и по-малко примеси. При рефлуксиране на опиум в основен разтвор на алкохол, за предпочитане метанол с рН около 9, в продължение на приблизително един до два часа се извличат над 90 % от наличния морфин.
В предпочитан вариант 5 g опиум, нарязан на малки парчета, може да се екстрахира чрез рефлукс с 0,2 до 0,6 g, за предпочитане 0,4 g, натриев хидроксид в 25 ml метанол за 1 до 2 часа. Допълнителна екстракция на опиума с основен алкохол, като метанол при рН 9, може да възстанови по същество всички алкалоиди от опиума. Вторият екстракт може да се комбинира с първия екстракт или да се използва за екстракция на друга партида опиум. Отделянето на алкохолния екстракт от неразтворения остатък чрез филтриране или други подобни средства обикновено е лесно и бързо. За разлика от процеса на водна екстракция, на този етап обикновено не е необходимо да се използва помощно средство за филтриране.
Отстраняването на алкохола чрез дестилация, при понижено налягане, при повишена температура или чрез други известни техники е много по-лесно и по-бързо от концентрирането на водни екстракти или органични разтвори (напр. толуол), което обикновено се изисква при методите на предходното поколение. Към алкохолния екстракт преди дестилацията може да се добави малко количество филтърна помощ, за да се предотврати образуването на пяна в алкохолния екстракт. Друго предимство е, че възстановеният алкохол, по-специално метанол, може да се рециклира и да се използва за друга екстракция без допълнително пречистване.
В методите за екстракция на предходните поколения морфинът обикновено се съхранява като кисела сол поради опасения относно стабилността на морфина в основни разтвори. За да се провери стабилността на морфината в основни водни разтвори, морфинатът е анализиран чрез високоефективна течна хроматография (HPLC) и след това е оставен да престои овехтял при стайна температура. След това морфинатът е анализиран отново чрез HPLC. Не е установена загуба на морфин.
Според изобретението остатъкът, останал след отстраняването на алкохола, се екстрахира с основен воден разтвор с рН най-малко 11. За предпочитане е основният воден разтвор да е разтвор на алкален хидроксид, например натриев хидроксид или калиев хидроксид. Могат да се използват и разтвори на други основи. Поддържането на рН на водния екстракт в този рН и за предпочитане в сравнително тесен предпочитан диапазон позволява получаването на висококачествен морфин с добро възстановяване. При по-ниски стойности на рН в първоначалната утайка могат да се загубят по-големи количества морфин. При по-високи стойности на рН в толуола могат да се извлекат по-малко примеси. Затова се предпочита поддържането на рН в диапазона от 11,5 до 11,9.
Основният воден разтвор по желание може да се филтрира, за да се отстрани всякакъв твърд материал, останал след етапа на водна екстракция. Филтрирането на основния воден разтвор в този момент премахва неразтворимите неморфинови алкалоиди. Всяка утайка може да се промие с допълнително количество от основния воден разтвор, за да се осигури по-голямо възстановяване на морфина.
Основният воден разтвор или филтратът, ако е филтриран, след това се екстрахира с органичен разтворител, който не се смесва с вода, за да се отстранят останалите алкалоиди от основния воден филтрат. Подходящите разтворители включват, но не се ограничават до бензол, толуол, ксилол, диетилов етер и хлороформ. Разделянето на получените водна и органична фаза може да се осъществи чрез техники, известни в областта на техниката.
Теоретично се предполага, че неморфинните алкалоиди се утаяват от концентрирани водни разтвори при стойности на рН около 11-12. Присъствието на концентрирани морфинатни йони обаче може да увеличи разтворимостта на другите алкалоиди. По този начин значителни количества неморфинови алкалоиди могат да останат в разтвора. Директната екстракция на основния воден разтвор или филтрата, ако е филтриран, с разтворител, който не се смесва с вода, може да отстрани тези алкалоиди, но може да доведе до образуване на емулсия. За да се избегне образуването на емулсия, водният разтвор/филтратът може, преди екстракцията с разтворител, който по същество се смесва с вода, първо да се обработи с достатъчно количество сол от алкален метал или сол от алкалноземен метал, например 0,5 до 5 грама сол на всеки 5 грама опиум. Предпочитани соли са например литиев хлорид, литиев бромид, литиев ацетат, натриев хлорид, натриев бромид, натриев ацетат, калиев хлорид, калиев бромид или калиев ацетат. Предпочитаното количество на солта е от 0,5 до 2 грама на 5 грама опиум. Натриевият хлорид и натриевият ацетат са предпочитани соли, като натриевият ацетат е особено предпочитан. След това екстрактът може да се филтрира отново, за да се отстрани всякаква лепкава или друга утайка преди екстракцията с разтворител, който не се смесва с вода, като бензол или толуол.
Последователността на процедурата за пречистване на морфина обаче може да повлияе на възстановяването на морфина. Например, ако, за да се избегне образуването на емулсия при екстракцията, към основния воден разтвор се добави сол, преди той да бъде филтриран след етапа на водна екстракция, до около 20 % от морфина може да се утаи заедно с другите алкалоиди. Съответно възстановяването на морфина ще бъде значително по-ниско.
При екстракция на водния разтвор/филтрат с разтворител, който не се смесва с вода, като например толуол или бензол, малко количество, обикновено около 8 % от морфина, може да се екстрахира в разтворителя. То може да бъде възстановено чрез обратна екстракция с допълнителен основен разтвор, например разтвор на натриев хидроксид. Загубата на морфин във водния основен разтвор, около 2 %, може да се възстанови чрез допълнителна екстракция с разтворител. По здравословни причини в процеса на изобретението се предпочита използването на толуол, особено пред бензол. Всички алкалоиди, утаени върху филтърна помощ или хартия в процеса, могат да бъдат възстановени чрез екстракция с алкохол, за предпочитане метанол. Филтърната помощ може да се използва отново без допълнително пречистване. Другите опиатни алкалоиди, които са били извлечени в разтворителя, който по същество не се смесва с вода, могат да се комбинират с алкалоидите, които са се утаили от водния екстракт при рН 11,5-11,9, и да се пречистят допълнително по други известни методи.
След екстракцията с разтворител, който по същество се смесва с вода, рН на основния воден разтвор/филтрат се коригира до около 8,5-9,5, за да се утаи морфинът. За предпочитане е рН да се коригира до 9-9,3 и още по-за предпочитане до 9,1. pH може да се коригира с помощта на киселина, като например сярна киселина, солна киселина или оцетна киселина. За предпочитане е да се използва 50 % разтвор на оцетна киселина във вода.
След това утаеният морфин може да бъде възстановен с помощта на техники, известни в областта, като филтриране или декантиране. Възстановеният морфин за предпочитане се промива с вода преди сушене.
Горепосочената процедура осигурява икономически ефективен процес за изолиране на морфин от опиум. Тази процедура осигурява добро извличане и високо качество на продукта Фиг. 1 представя предпочитан процес на изобретението. Целият процес, от извличането на опиума до утаяването на пречистения морфин, обикновено може да бъде завършен за един ден. Това е много по-ефективно от други съществуващи търговски методи за пречистване
Следващият конкретен пример илюстрира изобретението, но няма за цел да ограничи обхвата на изобретението.
Пример
5 g опиум се нарязват на малки парчета и се екстрахират чрез рефлукс с 0,4 g натриев хидроксид в 25 ml метанол в продължение на 1 до 2 часа. След това метаноловият екстракт се филтрира, за да се отстранят частиците. След добавянето на 1 g помощно филтърно вещество към метаноловия екстракт, който съдържа 465-485 mg морфин, метанолът се отстранява под намалено налягане. След това остатъкът се смесва с 5,5 ml 1,0 N разтвор на натриев хидроксид при 35 °С за 10 минути и рН се коригира до около 11,5-11,9 с 50 % оцетна киселина във вода. След това този воден екстракт се филтрира и утайката се промива с 5,5 ml 0,01 N разтвор на натриев хидроксид. Комбинираният воден филтрат се разбърква с 0,5 g натриев ацетат в продължение на 10 минути и отново се филтрира. След това филтратът се екстрахира два пъти с 5 ml толуол и рН на водния филтрат се коригира до рН 9,1 с 50 % оцетна киселина във вода. Сместа се оставя да престои за период от 6-10 часа на стайна температура за пълно утаяване и след това се филтрира. Тази утайка се промива с вода и се изсушава при стайна температура. Крайната утайка съдържа 400-426 mg морфин, което представлява възстановяване от 86-88 % въз основа на количеството морфин в първоначалния метанолов екстракт. Чистотата на морфина след тази процедура е 84-86 тегловни %.
erowid
