Псилоцибинът (3-[2-(диметиламино)етил]-1Н-индол-4-ил дихидрогенфосфат) е алкалоид от триптаминовото семейство, фосфорилирано производно на псилоцина, което има психеделични свойства. От всички биологични източници на псилоцибин най-голямо количество се съдържа в гъбите от родовете Psilocybe, Panaeolus, Stropharia, Gymnopilus, Inocybe; около 200 други вида гъби обаче съдържат псилоцибин. Семейството гъби, съдържащи псилоцибин, което е добре познато под името "магически гъби", е било използвано заради халюциногенния си ефект през цялата история. В края на 50-те години на ХХ век Алберт Хофман от компанията Sandoz Laboratories изолира и синтезира психоактивните съединения псилоцибин и псилоцин от гъби, съдържащи псилоцибин. Псилоцибинът е продаван от Sandoz като индоцибин за фундаментални психофармакологични и терапевтични клинични изпитвания. Понастоящем видове Psilocybe са известни в Азия, Австралия, Съединените щати, Канада, Мексико, Централна и Южна Америка, Африка и Европа. Съществува голямо количество доказателства, че началото на съдържащите псилоцибин видове е поставено в Африка и Европа, както и индикации, че Psilocybe е присъствало в Стария свят преди появата на съвременните хора. Съдържащите псилоцибин гъби могат да бъдат намерени в дивата природа или да бъдат отгледани в контролирана среда от спорови отпечатъци. Популярността на псилоцибина нараства бързо през 60-те години на миналия век. През 1970 г. той е включен в Списък I, което води до значително съкращаване на изследванията върху псилоцибина. Въпреки това неотдавнашни предварителни проучвания върху псилоцибина показват перспективи за приложението му при лечение на обсесивно-компулсивно разстройство, алкохолна зависимост, голямо депресивно разстройство и депресия при пациенти с рак в терминален стадий. Псилоцибинът е класифициран като вещество от Списък-I в Съединените щати съгласно Закона за контролираните вещества от 1971 г.; поради това всяка година могат да се произвеждат само ограничени количества. Въпреки статута си на вещество от Списък-I, псилоцибинът е популярен развлекателен наркотик от 60-те години на миналия век и макар че употребата му намалява, след като става контролирано вещество, развлекателната му употреба продължава. Повечето други развити държави също са класифицирали псилоцибина и псилоцибин-съдържащите гъби като незаконни. Основното изключение от това общо правило е Нидерландия, в която има правна вратичка, позволяваща отглеждането, продажбата и поглъщането на психоактивни "трюфели", съдържащи псилоцибин. Ранни доказателства за употребата им от шамани в Централна и Южна Америка са открити на много места. Съвременното изследване започва в края на 50-те години на ХХ век с етномиколога Р. Гордън Уасън и продължава с известните изследователи на психеделиците Тимъти Лиъри, Ралф Мецнер и Рам Дас в Харвардския университет, Алберт Хофман в лабораториите "Сандоз", Терънс Маккена и Джонатан От през 60-те и началото на 70-те години на ХХ век. Интересът на психиатрите и психолозите през 50-те години на ХХ век се дължи на възприетия му потенциал като средство за съкращаване на психотерапията. Изследванията, интересуващи се от лечението на зависимости с психеделици, започват още през 50-те години на ХХ век. Често се наблюдават проницателни ефекти, които подпомагат изтрезняването, което подтиква Хъмфри Осмънд да въведе термина "психеделик" като начин да опише "манифестиращите съзнанието" възможности на този клас наркотици." Повечето клинични изследвания са проведени през 60-те години на ХХ век, като често е използвана синтетичната версия индоцибин.
Синтез на пцилоцибин
Синтез на пцилоцин
Псилоцибинът е открит в над 100 вида гъби, много от които са в рамките на род Psilocybe. Алкалоидът псилоцибин в семейство Inocybeacede се появява между 10 и 20 mya и вероятно по това време се появява и псилоцибинът в семейство Psilocybe. Понастоящем са известни видове от род Psilocybe в Азия, Австралия, Съединените щати, Канада, Мексико, Централна и Южна Америка, Африка и Европа. Съществува голямо количество доказателства, че видовете, съдържащи псилоцибин, започват да се срещат в Африка и Европа, както и индикации, че Psiloche е присъствало в Стария свят преди появата на съвременните хора. Съдържащите псилоцибин гъби могат да бъдат открити в дивата природа или да бъдат отгледани в контролирана среда по спорови отпечатъци, които се създават, като шапката на позната гъба се постави върху лист восъчна хартия и спорите паднат върху хартията, създавайки уникален гъбен отпечатък. Въпреки че последният метод е значително по-разпространен и много по-безопасен, някои потребители все още търсят "магически гъби" в дивата природа. Опасността от погрешно идентифициране е винаги налице и е грешка, на която са податливи дори най-опитните миколози. Неправилното идентифициране може да доведе до грешка, на която са податливи дори най-опитните миколози. Неправилното идентифициране може да доведе до различни последици - от лек дискомфорт до смърт. Внезапна смърт се наблюдава най-често при любители миколози, които търсят гъби, съдържащи псилоцибин, и друг вид психоактивни гъби, широко известни като "мухоморка" (Amanita muscaria), която е емблематичната червено-бяла шапка на гъба на точки, често срещана в приказките (Вместо псилоцибин A. muscaria съдържа психоактивните вещества мусцимол и иботенова киселина.) За съжаление няколко вида Amanita са смъртоносни, включително подходящо наречените "Смъртоносна шапка" (Amanita phalloides) и "Ангел на разрушението" (Amanita virosa), които могат да изглеждат много подобни на Amanita muscaria и сродните ѝ видове. Наследството и употребата на "магически гъби" се наблюдава в ранната история и продължава и в съвременната епоха. Ранни доказателства за употребата им от шамани в Централна и Южна Америка са идентифицирани на множество места. Съвременното изследване започва в края на 50-те години на ХХ век с етномиколога Р. Гордън Уасън и продължава с известните изследователи на психеделиците Тимъти Лиъри, Ралф Мецнер и Рам Дас в Харвардския университет, Алберт Хофман в лабораториите Сандоз, Терънс Маккена и Джонатан От през 60-те и началото на 70-те години на ХХ век. Интересът на психиатрите и психолозите през 50-те години на ХХ век се дължи на възприетия му потенциал като средство за съкращаване на психотерапията. Изследванията, интересуващи се от психеделично лечение на зависимости, започват още през 50-те години на ХХ век. Често се наблюдават проницателни ефекти, които подпомагат изтрезняването, което подтиква Хъмфри Осмънд да въведе термина "психеделик" като начин да опише "манифестиращите съзнанието" възможности на този клас наркотици.
Структурата на псилоцибина и другите индолалкиламинови халюциногени е подобна на ендогенния невротрансмитер серотонин, хормона мелатонин и предполагаемия ендогенен психеделик N, N-диметилтриптамин. Всички те произлизат от едно и също съединение - триптамин. Псилоцибинът (O-фосфорил-4-хидрокси-N, N-диметилтриптамин) и неговият активен дефосфорилиран метаболит псилоцин (N, N-диметилтриптамин) структурно принадлежат към групата на триптаминовите/индоламиновите халюциногени и са структурно свързани със серотонина. Еквимоларната доза към 1 mol псилоцин е 1,4 mol псилоцибин. Заместването на индоловото ядро в позиция 4 вероятно играе съществена роля за халюциногенните му ефекти. Псилоцибинът и псилоцинът в чистите си форми са бели кристални прахове. Докато псилоцибинът е разтворим във вода, псилоцинът, от друга страна, е по-разтворим в липиди. Въпреки това псилоцинът може да бъде разтворен и в подкиселен воден разтвор и в диметилсулфоксид (DMSO; до 100 mM). Освен това и двете вещества са разтворими в метанол и етанол, но са почти неразтворими в петролен етер и хлороформ. И двете лекарства са нестабилни на светлина (по-специално под формата на разтвори), стабилността им при ниски температури на тъмно в инертна атмосфера е много добра. Псилоцибинът е термолабилно съединение, разтворимо във вода, метанол, етанол, но е неразтворимо в органични разтворители. Само по себе си то има изключително ниска активност; действа главно като пролекарство на псилоцина. Стойностите на pKa варират от 1,3 до 6,5. При излагане на ултравиолетова светлина стабилността му в разтвор се нарушава, което води до окисление. Разтворим в 120 части кипящ метанол; трудно разтворим в етанол; практически неразтворим в хлороформ, бензол, налягане на парите - 1,9X10-12 mm Hg при 25 °C. Молекулното тегло е 285,25; има амонячен вкус, точка на топене 224 градуса по Целзий, рН 5,2 в 50% вода етанол, TDLo 75 mkg/kg при интрамускулно приложение при хора, TDLo 60 mkg/kg при орално приложение при хора, LD50 280 mg/kg при интравенозно приложение при плъхове. Смята се, че псилоцибинът слабо прониква през кръвно-мозъчната бариера, в сравнение с псилоцина. Това се дължи на разликата във водородните връзки, които правят последния по-липофилен, улеснявайки преминаването през кръвно-мозъчната бариера. При визуално изследване пречистеният псилоцибин и псилоцинът се различават. Единият има вид на бял или почти бял иглолистен кристал, а другият образува маслено тъмнокафяв до черен цвят.
Правен статут.
През 1968 г. правителството въвежда забрана за притежание на псилоцибин и псилоцин. През 1970 г. псилоцибинът и псилоцинът са включени в Списък I на наркотичните вещества. В САЩ Денвър, Оукланд, Чикаго, Ан Арбър и Санта Круз са декриминализирали притежанието на магически гъби, но продажбата на гъби все още е забранена. През 2020 г. Орегон легализира псилоцибина, а окръг Колумбия декриминализира употребата на магически гъби. Продажбата и транспортирането на псилоцибин от Австрия е незаконно. Притежанието е декриминализирано, а отглеждането е законно, стига гъбите да не са предназначени за консумация. Заловените с притежание на гъби, предназначени за лична употреба, може да бъдат задължени да се подложат на безплатна терапия. В Португалия гъбите с псилоцибин са незаконни, но декриминализирани. От лицата, заловени с количества, предназначени за лична употреба, може да се изиска да преминат рехабилитация или терапия. В Нидерландия псилоцибиновите гъби са законни под формата на трюфели. В съответствие с политиката на ООН псилоцибинът е незаконен в Италия; въпреки това гъбите псилоцибе са декриминализирани. Продажбата и получаването на комплекти за отглеждане и спори е законно, но административните наказания, като например загуба на шофьорската книжка, могат да бъдат последица от залавянето ви с гъби. Испания декриминализира личното притежание и консумацията на гъби псилоцибин, докато самият псилоцибин остава незаконен. Отглеждането и продажбата са незаконни, а законността на спорите и комплектите за отглеждане е неясна. Британските Вирджински острови разрешават притежаването и отглеждането на гъби с псилоцибин. Въпреки че продажбата или транспортирането им е незаконно (но не се прилага). Притежанието, продажбата, транспортирането и отглеждането на псилоцибинови гъби са законни в Ямайка. В Ямайка открито се продават псилоцибинови гъби. Притежаването, продажбата, транспортирането и отглеждането на магически гъби е законно в Бразилия. Псилоцибинът и псилоцинът са посочени като незаконни, самите гъби обаче не се считат за незаконни. Притежаването на магически гъби е незаконно в Мексико, въпреки че няма правоприлагане, ако магическите гъби са в културите на коренното население. Култивирането на гъби е незаконно, освен ако гъбите не са отгледани в дивата природа. Продажбата и транспортирането са незаконни. Магическите гъби са законни в Самоа. От 2018 г. те са незаконни във Виетнам.
Понастоящем са класифицирани като вещество от Списък I. Изследователи от университета "Джон Хопкинс" твърдят, че гъбите с псилоцибин трябва да бъдат понижени от Списък I до Списък IV. През 2019 г. град Оукланд, Калифорния, гласува за декриминализиране на магическите гъби само един месец след като Денвър, щата Колумбия, реши да направи това. В Калифорния се наблюдава стремеж към декриминализиране на псилоцибиновите гъби на щатско ниво, като много групи за повишаване на осведомеността за психеделиците и застъпнически групи подкрепят тази промяна. Освен това законодателният орган на щата Орегон обмисля приемането на законопроект за декриминализиране на псилоцибиновите гъби и предлагане на лицензи за отглеждане. Голяма част от тези обещаващи изследвания се провеждат благодарение на Мултидисциплинарната асоциация за психеделични изследвания (MAPS). в момента MAPS провежда медицински изследвания с MDMA, псилоцибин, LSD, марихуана, ибогаин и аяхуаска. Друга организация, Изследователският институт Хефтър, е специализирана в изследванията на псилоцибин. Сред членовете на борда на директорите на Heffter Research Institute е съоснователят д-р Дейвид Никълс, широко известен изследовател, професор и експерт по химия на халюциногените. Сред другите изследователи са д-р Денис Маккена, уважаван писател, етнофармаколог, психонавт и брат на покойния Терънс Маккена, и д-р Роланд Грифитс, който провежда феноменални изследвания в университета "Джонс Хопкинс" в областта на псилоцибина и пристрастяването. В момента в международен план се провеждат и няколко изследвания на псилоцибин. Фондация "Бекли", базирана в Обединеното кралство, спонсорира някои от най-прогресивните изследвания на псилоцибина в момента. Основана през 1996 г. от Аманда Филдинг - уважаван психонавт и учен - фондация "Бекли" понастоящем спонсорира изследвания върху неврологията на псилоцибина, заедно с MAPS и Heffter. Тези изследвания се провеждат в Имперския колеж в Лондон с д-р Дейвид Нът и д-р Робин Кархарт-Харис, които в миналото са публикували изследвания на псилоцибина, а именно "Ентропичния модел на мозъка". Хефтър спонсорира и изследване в Швейцария, озаглавено "Ефекти на псилоцибина върху вниманието, възприятието и познанието". По подобен начин MAPS спонсорира проучване, наречено "Експериментални изследвания на ефектите на псилоцибина върху бинокулярната инверсия на дълбочината, бинокулярното съперничество" в Германия.
Фармакокинетика и фармакодинамика.
При поглъщане псилоцибинът претърпява биотрансформация в черния дроб, където се дефосфорилира до псилоцин от неизвестен ензим. След като псилоцинът навлезе в системния кръвоток, той попада в мозъка, където има психоактивен ефект. Според други данни след перорално приложение псилоцибинът бързо се дефосфорилира в киселата среда на стомаха или под действието на алкалната фосфатаза (и други неспецифични естерази) в червата, бъбреците и вероятно в кръвта с образуването на фенолно съединение псилоцин, което лесно преминава през кръвно-мозъчната бариера. Заслужава да се отбележи, че относителната сила на псилоцин към псилоцибин е почти идентична със съотношението на молекулното тегло на тези съединения. Блокирането на алкалната фосфотаза чрез конкурентни β-глицерофосфатни субстрати нивелира симптомите на интоксикация. Псилоцинът преминава и през двете фази на метаболизма. Първата фаза на метаболизма включва окислително деаминиране на псилоцин до 4-хидроксииндол-3-ацеталдехид, катализирано от чернодробната моноаминооксидаза или алдехиддехидрогеназа с последващо окисление до 4-хидроксииндол-3-оцетна киселина, 4-хидроксииндол-3-ацеталдехид и 4-хидрокситриптохол. Ензимите, участващи в този процес, не са идентифицирани. Ето защо инхибиторите на МАО могат да засилят халюциногенните ефекти на псилоцибина, точно както етанолът може да засили трипа, защото неговият първичен метаболит ацеталдехид реагира in vivo с ендогенни амини, в резултат на което се образуват МАО-инхибиторите тетрахидроизохинолини и β-карболини. Тъй като псилоцибинът предизвиква конкурентно инхибиране на МАО (която метаболизира серотонина), нивото на серотонина в мозъка се повишава и едновременно с това концентрацията на 5-HIAA намалява. Също така съществува незначителен по отношение на клиничните ефекти метаболитен път, който включва окисление, водещо до образуване на тъмносин продукт, който има структура на о-хинон или иминохинон. Този път се катализира от хидроксииндол оксидази (церулоплазмин, съдържащата мед оксидаза от плазмата на бозайниците, и цитохром оксидаза). Горните метаболити показват незначителна физиологична активност. Когато псилоцибинът се прилага парентерално, тъканните фосфатази имат същата роля, а тези в бъбреците са сред най-активните. Като се има предвид, че конкурентната блокада на дефосфорилирането блокира психотропното действие на псилоцибина, става ясно, че псилоцинът е основният активен метаболит на псилоцибина. В рамките на 5 часа след пероралното приложение на псилоцибин до 80 % от псилоцина се намира в кръвта като конюгиран О-глюкуронид и се отделя в урината непроменен. Глюкуронирането на хидроксилната група до псилоцинО-глюкуронид е важен етап от детоксикацията, поради което ензимната хидролиза увеличава времето за откриване в пробите от урина. Докато псилоцинът претърпява обширно глюкорониране от UDP-глюкуронозилтрансферази (UGT)1A10 в тънките черва, UGT1A9 има основен принос за глюкоронирането след абсорбцията му в кръвта. В този случай N-глюкуронирането не се осъществява по време на целия метаболизъм. Освен гореспоменатия път, самият псилоцин претърпява и оксидативен метаболизъм. Деметилирането и дезаминирането на 4-хидроксииндол-3-ил-ацеталдехида (4-HIA) с последващо окисление (вероятно от чернодробната алдехиддехидрогеназа и моноаминооксидазата) води до образуването на 4-хидроксииндол-3-оцетна киселина (4-HIAA) и 4-хидрокситриптол (4-HT). Тези незначителни метаболити (около 4% се разпадат по описания по-горе начин) могат да бъдат открити в човешката кръвна плазма. Третият начин на метаболизъм на псилоцин включва окисление от хидроксииндол оксидази, както беше посочено по-горе. Псилоцинът се разпределя във всички тъкани, включително мозъка, и се елиминира в рамките на 24 часа. По-голямата част от него се елиминира през първите 8 часа (около 65 % с урината и 15-20 % с жлъчката и изпражненията). Той може да бъде открит в урината в продължение на 2 седмици. Най-високите концентрации на псилоцин са в неокортекса, хипокампуса, екстрапирамидната двигателна система и ретикуларната формация. При хора псилоцибинът и псилоцинът могат да бъдат открити в кръвната плазма след 20-40 минути от пероралното приложение. Максималните концентрации се достигат след 80-100 минути и могат да бъдат открити в рамките на шест часа. Периодът на полуживот на псилоцин в кръвната плазма е около 2/5 часа след перорално приложение и 1,23 часа - след парентерално приложение. Както вече беше споменато, около 80% от псилоцин в плазмата е в конюгирана форма. Псилоцинът (90-97%) и псилоцибинът (3-10%) могат да бъдат открити в урината в непроменен вид или конюгирани с глюкоронова киселина. Елиминационният полуживот е около 50 минути, елиминационната константа е 0,307/h. По-голямата част от веществото се елиминира през първите три часа след перорално приложение и се отделя напълно в урината в рамките на 24 часа. Пълният метаболитен път на псилоцибина е проучен много малко и все още има много информация, която трябва да бъде събрана, за да се определят точните механизми, участващи в метаболизма му.
Фармакологията на псилоцибина е много сложна и е недостатъчно проучена. Предполага се, че псилоцибинът може да има собствена незначителна активност; той обаче действа най-вече като пролекарство на псилоцина. Последният лесно преминава през кръвно-мозъчната бариера и там оказва психоактивното си действие. Основните места на свързване са обобщени в таблицата по-горе. Псилоцинът има най-силно свързване със серотониновите рецептори: 5-HT1D,2B,2C,5,6,7), той има и умерен потенциал за свързване с местата на серотониновите рецептори (5-HT1A, 1B, 2A). Освен към серотониновите рецептори, псилоцинът има известен афинитет към хистаминовите рецептори от първи тип (H1), към рецепторите алфа-2А и -2В, както и към допаминовите рецептори от трети тип (D3). В неврони, експресиращи 5HT2A рецептор, но не и в 5HT2A нокаути, псилоцибинът увеличава експресията на ранните гени (erg-1, erg-2, c-fos, jun-B, period-1, gpcr-26, fra-1, N- 10, I-κBα) и намалява експресията на сти-киназата. Излишно е да се споменава, че точният сигнален път, водещ от рецептора до активирането на ранните гени, все още не е известен. Като се има предвид, че нехалюциногенният лизурид също активира c-fos, вероятно експресията на c-fos отразява само повишената невронна активност, докато експресията на egr-1/ egr-2 е специфична за халюциногенния ефект. Gonzales-Meaeso обяснява тази селективност с "теорията за агонистичния трафик на рецепторната сигнализация", при която халюциногените активират хетерокомплекса на 5HT2A/mGlu2 рецепторите и различни G протеини в сравнение с нехалюциногенните 5-HT2A агонисти. Тази хипотеза е подкрепена в проучване, при което мишки с нокаутиран ген за mGlu2 рецептора не проявяват поведение на свиване на главата. Доказано е, че псилоцилинът инхибира натрий-зависимия серотонинов транспортер (SERT), което води до повишаване на концентрацията на серотонин. Серотонинът остава в синаптичния клифт след освобождаването му, което в крайна сметка води до многократно активиране на серотонинергичните постганглийни неврони. Що се отнася до оценката на афинитета към свързване с рецепторите, те се подреждат, както следва: 5HT2B > 5HT1D > D1 > 5HT1E > 5HT1A > 5HT5A > 5HT7 > 5HT6 > D3 > 5HT2C > 5HT1B > 5HT2A. Доказано е и свързване с имидазолинови рецептори от първия тип. Интересно е да се отбележи, че афинитетът на псилоцибина към човешките 5-НТ2А рецептори е 15 пъти по-висок от този при плъховете. Агонизмът на 5НТ2А рецепторите и активирането на прекомерен брой от тези рецептори и рецепторни подтипове са отговорни за уникалните и интензивни психеделични ефекти, предизвикани от псилоцибина. По-рано имаше много дискусии относно това дали 5-НТ2А или 5-НТ2С рецепторите са отговорни за изолираните халюцинации след прием на гъби, съдържащи псилоцибин. Проучванията показват, че 5-НТ2А-антагонистите потискат халюцинациите, докато антагонистите на 5-НТ2С нямат нито потенциране на халюцинациите, нито изравняващ ефект върху тях. По този начин агонизмът на 5-НТ2А-рецепторите се свързва с общо възбуждане на невроните, подобряване на паметта и ученето, контракции на гладкомускулната тъкан на съдовете, стомашно-чревния тракт и бронхите, известна противовъзпалителна активност, повишено производство на пролактин и окситоцин, адренокортикотропен хормон и ренин при активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон. Що се отнася до активирането на 5-НТ2С от псилоцин, настъпва активиране на проопиомеланокортина (прекурсор на α-, β- и γ-меланоцит-стимулиращия хормон и адренокортикотропния хормон) и освобождаване на кортизол. Тези хормони осигуряват повишаване на апетита, инсулиновата чувствителност, глюкозния метаболизъм, стабилизиране към анксиогенни и стресови стимули. Псилоцинът действа като частичен агонист на 5-НТ1А рецепторите, които са експресирани главно в рапелното ядро (DRN) и медиалното рапелно ядро (MRN), разположени близо до средната линия на мозъчния ствол по цялото му ростро-каудално продължение, като соматодендритни авторецептори. MRN подпомага активирането на процесите на консолидация на паметта и се проектира към хипокампуса, а VRN е едно от най-големите серотонинергични ядра в човешкия мозък, което осигурява значителна част от серотонинергичната инервация на предния мозък; освен това MRN има проекционни влакна в амигдалата и хипоталамуса, което се свързва с регулирането на циркадния ритъм и на няколко вида клетки, които произвеждат катехоламин и субстанция Р. DRN и MRN са богати на пресинаптични 5-НТ1А рецептори, а псилоцинът има няколко пъти (5-6 пъти) по-силно действие особено на пресинаптичните си места в сравнение с постсинаптичните. Това предпочитание се обяснява с високата плътност на 5-НТ1А рецепторите, които са разположени в тези зони. Този определен тип рецептори, разположени върху телата на серотонинергичните клетки на рафе зоната, не се откриват например върху постсинаптичните мембрани. При изследвания чрез fMRI е установено, че псилоцибинът значително намалява притока на кръв и венозната оксигенация в мозъка. Този факт корелира със субективния му ефект и значително намалява положителната връзка между два ключови структурни възела (mPFC и PCC). Доказано е, че псилоцибинът повишава метаболизма на глюкозата в мозъка. Също така чрез някои експерименти е доказано, че DMN също е от решаващо значение за поддържане на когнитивната интеграция и ограниченията при нормални условия. След свързването на псилоцина с пресинаптичните 5-НТ1А рецептори на зоната на ДРН той потиска ефектите на тази зона, докато подлежащите клетки остават непокътнати и засилват симпатиковата активност, свързана с locus coeruleus. Други локализации на 5-НТ2А рецептори демонстрират бързо намаляване на активността на този рецептор и намаляване на плътността им при активиране от псилоцин. Така че псилоцибинът няма толерантност към инхибиращото действие на ДРН. Важно е да се отбележи, че селективните агонисти на 5-НТ1а рецепторите не са халюциногенни в същността си, но имат роля в повлияването на инхибиторните ефекти, които се установяват в ДРН.
Въпреки че допаминовият рецептор от втори тип играе значителна роля при формирането на халюцинации при различни психични заболявания, се приема, че той няма активна и косвена връзка с действието на псилоцина. Тази хипотеза е доказана за първи път от Vollenweider и съавтори, когато те установяват, че приложението на галоперидол (агонист на D2R) не отслабва психоактивните ефекти на псилоцин. Въпреки че допаминергичните ефекти на псилоцина се считат за минимални, той има сравнително висока способност за свързване с D3-рецептора в сравнение с други подтипове допаминови рецептори. Въпреки факта, че ефектите, опосредствани чрез D3R, са слабо проучени, се предполага, че те допринасят за характерните психоактивни свойства на псилоцибина и способността му да предизвиква пристрастяване. Химическият прекурсор на псилоцина, 4-ацетокси-N,N-диметилтриптамин, има фосфорилокси група, заменена с ацетокси група. Тя се метаболизира по същия начин, както фосфорилокси групата, и тази модификация позволява заобикаляне на някои метаболитни процеси от първата фаза. Въпреки че псилацетинът е идентичен фармакологичен заместител на псилоцибина, много потребители съобщават, че има някаква незначителна, но различима разлика между тях. Псилацетинът често се описва като вещество с по-бързо начало на действие, което не включва тревожност и гадене (които се свързват с употребата на псилоцибин поради липсата на хитин, обикновено съдържащ се в гъбите) и има по-кратка продължителност. Добре известно е, че средната смъртоносна доза при плъхове е около 293 mg/kg, което показва огромен терапевтичен прозорец на псилоцина. Тахифилаксия, бърза десенсибилизация към дадено вещество, водеща до намаляване на физиологичния ефект, е явление, свързано с употребата на много халюциногени. Толерантността към псилоцибин започва да се развива веднага след първата еднократна употреба. Механизмът включва физиологичен отговор на прекомерното стимулиране на 5-НТ2А рецепторите чрез бързо намаляване на рецепторните места и намаляване на плътността на рецепторите върху клетката. По принцип се смята, че тези рецепторни места се връщат до петдесет процента от първоначалното ниво за 3-7 дни от първата употреба. Те се връщат до първоначалното си количество за 4 седмици, в зависимост от дозата и продължителността на повторната употреба. Освен това съществува кръстосана толерантност между индолалкиламиновите и фенилалкиламиновите класове халюциногени.
Attachments
Last edited by a moderator: