Има ли ибогаинът потенциал срещу пристрастяването?
Ибогаинът е основният алкалоид на храста Tabernanthe iboga. Ниски дози се използват от някои племена в екваториална Африка като стимулант за предотвратяване на умората, глада и жаждата по време на лов, а високи дози - при религиозни ритуали (фигура 7).
Ибогаинът обаче има и негативни странични ефекти като тахикардия, хипотония, гадене, повръщане и дори смърт. Някои автори предполагат, че норибогаинът, основният метаболит, може да стои в основата на смъртните случаи при хората, тъй като ибогаинът има полуживот от 4-7 часа, а смъртта настъпва ≥8 часа и 24-48 часа след поглъщането.
Ибогаинът е основният алкалоид на храста Tabernanthe iboga. Ниски дози се използват от някои племена в екваториална Африка като стимулант за предотвратяване на умората, глада и жаждата по време на лов, а високи дози - при религиозни ритуали (фигура 7).
Ибогаинът обаче има и негативни странични ефекти като тахикардия, хипотония, гадене, повръщане и дори смърт. Някои автори предполагат, че норибогаинът, основният метаболит, може да стои в основата на смъртните случаи при хората, тъй като ибогаинът има полуживот от 4-7 часа, а смъртта настъпва ≥8 часа и 24-48 часа след поглъщането.
Tabernanthe iboga е пренесена във Франция в средата на XIX век, а психоактивният ѝ компонент е изолиран през 1901 г. от кората на корена. Между 1939 г. и 1970 г. ибогаинът се предлага на пазара като нервно-мускулен стимулант под търговското наименование Lambarene, препоръчван за лечение на умора, депресия и възстановяване след инфекциозни заболявания. Голяма част от популярността на ибогаина обаче се дължи на антипристрастяващото действие на растението, което е било известно и преди, но придобива особена популярност благодарение на Хауърд Лотсоф.
Младият мъж заедно с група приятели през 60-те години на ХХ век изучава въздействието на ибогаина върху психиката - можем да предположим, че по онова време подобни събирания с приятели не са били изненадващи. Освен това тези събития са се случили няколко години преди ибогаинът вече да не е законен и продажбата на ламбарен да бъде спряна.
Сред неочакваните ефекти е липсата на желание за употреба на хероин, въпреки че преди това Г. Лотсоф е имал зависимост към опиоиди. По време на пътуването, което продължило около един ден, той бил посещаван от видения, а в края му имало прозрение: "Ако преди гледах на хероина като на наркотик, който ми дава чувство на комфорт, сега тази гледна точка се промени - хероинът беше нещо, което носи смърт. Следващото нещо, което разбрах: предпочетох живота пред смъртта".
Двадесет години след психеделичното си преживяване и интензивната работа Г. Лотсоф основава фондация "Дора Вайнер"- организация с нестопанска цел, чиято цел е да популяризира терапията с ибогаин.
През същия период Г. Лотсоф получава патент за използването на ибогаин като помощно средство при абстиненция. По-късно са получени патенти за лечение на кокаинова, алкохолна, никотинова и полизависимост, а психиатърът Клаудио Наранхо получава френски патент за психотерапевтична употреба на ибогаин. През 1991 г. Националният институт по злоупотребите (NIDA) започва проект за токсикологична оценка на ибогаина и създаване на протокол за изследване върху доброволци. Въпреки че са проведени срещи за разработване на клинични изпитвания във фаза 1 и фаза 2, NIDA закрива проекта поради критики от страна на членове на фармакологичната индустрия.
18-метоксикоронаридин
Както всяко познато днес психеделично вещество, ибогаинът в крайна сметка е включен в списъка на наркотиците от категория 1 в САЩ и няколко други държави. Въпреки това Лотсоф не се отказва от опитите си да използва ибогаина като средство за лечение на зависимости и убеждава фармаколога Стенли Глик да тества веществото върху морфинозависими плъхове. Пилотното проучване показва, че ибогаинът намалява самоприемането на морфин (поне за следващия ден). Благодарение на по-нататъшното сътрудничество на С. Глик, М. Кюне и Й. Бандарадж изследователите синтезират съединението 18-метоксикоронаридин (фигура 9), което е ефективно при лечението на морфинова и кокаинова зависимост при плъхове, като е едновременно по-малко невротоксично и не предизвиква тремор, в сравнение с ибогаина.
18-MC в момента се тества върху здрави доброволци за оценка на безопасността, а в бъдеще и за лечение на опиоидна зависимост. Повечето от синтезираните аналози на 18-MC инхибират никтонния ацетилхолинов рецептор α3β4 (разположен главно в медуларно-медуларния път), работещ като втора система за възнаграждение - отделна от мезолимбичната. Предполага се, че те са взаимно свързани и могат да инхибират активността си взаимно. Глик и съавтори предполагат, че 18-MC, докато се намира в медуларно-церебеларния път, може да отслаби мезолимбичната активност, като по този начин намали еуфорията от употребата на наркотици.
Молекулярни перверзии
На този етап няма ясно разбиране дали ибогаинът има "любим рецептор", защото се свързва с много такива с различна афинитет. Ибогаинът, норибогаинът и 18-MC се свързват с μ-опиоидните рецептори (MOR) в микромоларен диапазон. Сам по себе си ибогаинът не проявява класическия MOR-медииран ефект на аналгезия, но го засилва в присъствието на морфин. Норибогаинът се свързва повече с κ-рецепторите, отколкото с МОР.
Ибогаинът инхибира свързването на маркирания с радиолиганд дизоцилпин (MK-801 ) при плъхове, който е неконкурентен NMDA антагонист. NMDA антагонистите блокират ефектите на "възнаграждение" (при които стимулите от околната среда предизвикват желание за употреба) и подсилване (при които определени стимули засилват това желание) от наркотици като морфин и кокаин. Може да се предположи, че инхибирането на NMDA рецепторите играе роля в лечението на пристрастяването.
Неконкурентните антагонисти са молекули, които необратимо се свързват с рецептор с каквото и да е количество агонист (вещество, което предизвиква физиологична реакция, когато се свърже с рецептора).
Младият мъж заедно с група приятели през 60-те години на ХХ век изучава въздействието на ибогаина върху психиката - можем да предположим, че по онова време подобни събирания с приятели не са били изненадващи. Освен това тези събития са се случили няколко години преди ибогаинът вече да не е законен и продажбата на ламбарен да бъде спряна.
Сред неочакваните ефекти е липсата на желание за употреба на хероин, въпреки че преди това Г. Лотсоф е имал зависимост към опиоиди. По време на пътуването, което продължило около един ден, той бил посещаван от видения, а в края му имало прозрение: "Ако преди гледах на хероина като на наркотик, който ми дава чувство на комфорт, сега тази гледна точка се промени - хероинът беше нещо, което носи смърт. Следващото нещо, което разбрах: предпочетох живота пред смъртта".
Двадесет години след психеделичното си преживяване и интензивната работа Г. Лотсоф основава фондация "Дора Вайнер"- организация с нестопанска цел, чиято цел е да популяризира терапията с ибогаин.
През същия период Г. Лотсоф получава патент за използването на ибогаин като помощно средство при абстиненция. По-късно са получени патенти за лечение на кокаинова, алкохолна, никотинова и полизависимост, а психиатърът Клаудио Наранхо получава френски патент за психотерапевтична употреба на ибогаин. През 1991 г. Националният институт по злоупотребите (NIDA) започва проект за токсикологична оценка на ибогаина и създаване на протокол за изследване върху доброволци. Въпреки че са проведени срещи за разработване на клинични изпитвания във фаза 1 и фаза 2, NIDA закрива проекта поради критики от страна на членове на фармакологичната индустрия.
18-метоксикоронаридин
Както всяко познато днес психеделично вещество, ибогаинът в крайна сметка е включен в списъка на наркотиците от категория 1 в САЩ и няколко други държави. Въпреки това Лотсоф не се отказва от опитите си да използва ибогаина като средство за лечение на зависимости и убеждава фармаколога Стенли Глик да тества веществото върху морфинозависими плъхове. Пилотното проучване показва, че ибогаинът намалява самоприемането на морфин (поне за следващия ден). Благодарение на по-нататъшното сътрудничество на С. Глик, М. Кюне и Й. Бандарадж изследователите синтезират съединението 18-метоксикоронаридин (фигура 9), което е ефективно при лечението на морфинова и кокаинова зависимост при плъхове, като е едновременно по-малко невротоксично и не предизвиква тремор, в сравнение с ибогаина.
18-MC в момента се тества върху здрави доброволци за оценка на безопасността, а в бъдеще и за лечение на опиоидна зависимост. Повечето от синтезираните аналози на 18-MC инхибират никтонния ацетилхолинов рецептор α3β4 (разположен главно в медуларно-медуларния път), работещ като втора система за възнаграждение - отделна от мезолимбичната. Предполага се, че те са взаимно свързани и могат да инхибират активността си взаимно. Глик и съавтори предполагат, че 18-MC, докато се намира в медуларно-церебеларния път, може да отслаби мезолимбичната активност, като по този начин намали еуфорията от употребата на наркотици.
Молекулярни перверзии
На този етап няма ясно разбиране дали ибогаинът има "любим рецептор", защото се свързва с много такива с различна афинитет. Ибогаинът, норибогаинът и 18-MC се свързват с μ-опиоидните рецептори (MOR) в микромоларен диапазон. Сам по себе си ибогаинът не проявява класическия MOR-медииран ефект на аналгезия, но го засилва в присъствието на морфин. Норибогаинът се свързва повече с κ-рецепторите, отколкото с МОР.
Ибогаинът инхибира свързването на маркирания с радиолиганд дизоцилпин (MK-801 ) при плъхове, който е неконкурентен NMDA антагонист. NMDA антагонистите блокират ефектите на "възнаграждение" (при които стимулите от околната среда предизвикват желание за употреба) и подсилване (при които определени стимули засилват това желание) от наркотици като морфин и кокаин. Може да се предположи, че инхибирането на NMDA рецепторите играе роля в лечението на пристрастяването.
Неконкурентните антагонисти са молекули, които необратимо се свързват с рецептор с каквото и да е количество агонист (вещество, което предизвиква физиологична реакция, когато се свърже с рецептора).
Ибогаинът стабилизира отворената навътре конформация на допаминовите (DAT) и серотониновите (SERT) транспортери in vitro, като действа противоположно на амфетамините. Последните, свързвайки се с DAT, предизвикват изтичане на допамин от клетката в синаптичната цепнатина, докато ибогаинът, напротив, намалява освобождаването на допамин.
Блокирането на обратното захващане на серотонина води до увеличаване на количеството му в синаптичната цепнатина; с това може да е свързано антидепресивното му действие, както и действието на много стимуланти. При плъхове е доказано, че ибогаинът блокира повишаването на извънклетъчната концентрация на допамин, причинено от кокаин, морфин и никотин, което може да е механизъм, който възпрепятства употребата.
Ибогаинът и неговите аналози демонстрират и необичайното свойство да служат като "фармакошаперони" на DAT: когато се добавят към мутирали транспортери, ибогаинът превръща незрелите протеини в зрели, а мутиралите - отново в работещи. Френският химик Робер Гутарел изказва хипотезата, че терапията с ибогаин предизвиква състояние, функционално подобно на REM-фазата на съня. По време на тази фаза се извършва повторно консолидиране на научената информация: всичко, което се е случило през деня, се прекомпозира в мозъка и се появяват нови асоциации. Гутарел предполага, че това съответства на период на повишена пластичност, по време на който могат да бъдат отслабени патологичните връзки между ключови стимули, свързани, наред с други неща, с консумацията.
Хауърд Лотсоф за таберналога
Каква обаче е тайната на фармакологичните свойства на ибогаина?
Изследователите от лабораторията наДейвид Олсън са искали да разберат какъв фармакофор е необходим, за да се проявят психопластичните свойства (фигура 12). Междинен аналог, в който липсвал изохинуклидин, бил наречен ибогаиналог (по-нататък IBG). Той действал като ибогаина, но имал опростена химична структура. Избраната молекула имала и по-ниска липофилност, което означава (и е доказано при in vitro тестове) по-ниска кардиотоксичност. Последният вариант е молекула, наречена табернанталог (TBG). Тя е синтезирана по подобие на 6-MeO-DMT, аналог на силния халюциноген диметилтриптамин, молекула, за която се предполага, че е лишена от халюциногенни ефекти (според тестовете върху животни тя не предизвиква дърпане на главата при плъхове).
Реакцията на дърпане на главата (Head twitch response, HTR) е поведенчески модел на действие на халюциногена, проявяващ се с бързи движения на главата от страна на страна при мишки и плъхове след активиране на серотониновия 5-HT2A рецептор. Някои съединения обаче (напр. лизурид) не предизвикват HTR, въпреки че най-вероятно се свързват със същите рецептори.
Блокирането на обратното захващане на серотонина води до увеличаване на количеството му в синаптичната цепнатина; с това може да е свързано антидепресивното му действие, както и действието на много стимуланти. При плъхове е доказано, че ибогаинът блокира повишаването на извънклетъчната концентрация на допамин, причинено от кокаин, морфин и никотин, което може да е механизъм, който възпрепятства употребата.
Ибогаинът и неговите аналози демонстрират и необичайното свойство да служат като "фармакошаперони" на DAT: когато се добавят към мутирали транспортери, ибогаинът превръща незрелите протеини в зрели, а мутиралите - отново в работещи. Френският химик Робер Гутарел изказва хипотезата, че терапията с ибогаин предизвиква състояние, функционално подобно на REM-фазата на съня. По време на тази фаза се извършва повторно консолидиране на научената информация: всичко, което се е случило през деня, се прекомпозира в мозъка и се появяват нови асоциации. Гутарел предполага, че това съответства на период на повишена пластичност, по време на който могат да бъдат отслабени патологичните връзки между ключови стимули, свързани, наред с други неща, с консумацията.
Хауърд Лотсоф за таберналога
Каква обаче е тайната на фармакологичните свойства на ибогаина?
Изследователите от лабораторията наДейвид Олсън са искали да разберат какъв фармакофор е необходим, за да се проявят психопластичните свойства (фигура 12). Междинен аналог, в който липсвал изохинуклидин, бил наречен ибогаиналог (по-нататък IBG). Той действал като ибогаина, но имал опростена химична структура. Избраната молекула имала и по-ниска липофилност, което означава (и е доказано при in vitro тестове) по-ниска кардиотоксичност. Последният вариант е молекула, наречена табернанталог (TBG). Тя е синтезирана по подобие на 6-MeO-DMT, аналог на силния халюциноген диметилтриптамин, молекула, за която се предполага, че е лишена от халюциногенни ефекти (според тестовете върху животни тя не предизвиква дърпане на главата при плъхове).
Реакцията на дърпане на главата (Head twitch response, HTR) е поведенчески модел на действие на халюциногена, проявяващ се с бързи движения на главата от страна на страна при мишки и плъхове след активиране на серотониновия 5-HT2A рецептор. Някои съединения обаче (напр. лизурид) не предизвикват HTR, въпреки че най-вероятно се свързват със същите рецептори.
Надежда за бъдещето
Дейвид Олсън, един от съавторите на обсъжданата тук статия, е и съосновател на Delix Therapeutics с вдъхновяващия слоган - Rewiring the brain to heal the mind (Пренавиване на мозъка, за да се излекува умът). Те искат да създадат компания от световна класа, основана на терапевтичния потенциал на психопластогените. И виждат мисията си в това да увеличат достъпа на пациентите до безопасни, бързодействащи и дълготрайни лекарства. Може би ще успеят, защото имат много инвеститори, които са готови да дават пари за обещаващи и пробивни изследвания.
Последната работа на Delix Therapeutics се фокусира върху разработването на биосензор за определяне на халюцинаторния ефект на съединенията. PsychLight, биосензор, базиран на химерен серотонинов рецептор, позволява регистриране на конформационни промени, когато към него се свържат серотонинергични халюциногени. Тази технология ще позволи разработването на терапевтични агенти, които са насочени към 5-HT2A рецепторите, но не предизвикват халюцинации.
И работата, разгледана в тази глава, е публикувана през 2020 г. с подкрепата на Националния институт по здравеопазване на САЩ (NIH) и Националния институт по злоупотреба с наркотици на САЩ (NIDA), както и на множество други фондации. А през декември 2021 г. Delix Therapeutics обяви партньорство с тези институти за тестване на една от водещите разработки: нехалюциногенен и нетоксичен аналог на ибогаина - табернанталол.
В предклиничните проучвания за изследване на потенциално лекарство трябва да определим доколко то е безопасно, доколко е канцерогенно, как влияе върху плодовитостта и множество други фактори, свързани със здравето. Тази работа не прилича на пълноценно предклинично проучване (което може би е съвсем близо, като се имат предвид партньорствата с националните институти), но заимства някои елементи оттам.
Рецепторен механизъм
Както вече видяхме, ибогаинът и норибогаинът се свързват с много различни рецептори. Изследвахме свързването на техните аналози IBG и TBG само със серотонинови и опиоидни рецептори и докато при последните нямаше почти никаква активност, тези молекули действаха отлично на човешките и миши серотонинови 5-HT2A рецептори. По отношение на 5-HT2B рецепторите TBG и IBG се държат като антагонисти, което намалява вероятността от сърдечна недостатъчност.
Въпреки обещаващите резултати остава друг важен въпрос: не предизвиква ли TBG пристрастяване? Въпреки че е известно, че психеделичните вещества (привидно) не предизвикват пристрастяване, авторите провеждат условно-рефлексивен тест за избор на място. Този тест може да се използва, за да се покаже дали животното прекарва повече или по-малко време в отделението на клетката, в което е извършена експерименталната манипулация (в този случай - прилагане на TBG), в сравнение с другото отделение. С други думи, колко приятна или неприятна е била тя и дали е била пристрастяваща. Оказало се, че при ниски дози TBG не предизвиква предпочитания у животните, а при високи дози дори води до избягване на това отделение. В този случай това помогна да се отговори на въпроса: пристрастява ли се табернанталинът?
Отговорът е: не предизвиква.
Дейвид Олсън, един от съавторите на обсъжданата тук статия, е и съосновател на Delix Therapeutics с вдъхновяващия слоган - Rewiring the brain to heal the mind (Пренавиване на мозъка, за да се излекува умът). Те искат да създадат компания от световна класа, основана на терапевтичния потенциал на психопластогените. И виждат мисията си в това да увеличат достъпа на пациентите до безопасни, бързодействащи и дълготрайни лекарства. Може би ще успеят, защото имат много инвеститори, които са готови да дават пари за обещаващи и пробивни изследвания.
Последната работа на Delix Therapeutics се фокусира върху разработването на биосензор за определяне на халюцинаторния ефект на съединенията. PsychLight, биосензор, базиран на химерен серотонинов рецептор, позволява регистриране на конформационни промени, когато към него се свържат серотонинергични халюциногени. Тази технология ще позволи разработването на терапевтични агенти, които са насочени към 5-HT2A рецепторите, но не предизвикват халюцинации.
И работата, разгледана в тази глава, е публикувана през 2020 г. с подкрепата на Националния институт по здравеопазване на САЩ (NIH) и Националния институт по злоупотреба с наркотици на САЩ (NIDA), както и на множество други фондации. А през декември 2021 г. Delix Therapeutics обяви партньорство с тези институти за тестване на една от водещите разработки: нехалюциногенен и нетоксичен аналог на ибогаина - табернанталол.
В предклиничните проучвания за изследване на потенциално лекарство трябва да определим доколко то е безопасно, доколко е канцерогенно, как влияе върху плодовитостта и множество други фактори, свързани със здравето. Тази работа не прилича на пълноценно предклинично проучване (което може би е съвсем близо, като се имат предвид партньорствата с националните институти), но заимства някои елементи оттам.
Рецепторен механизъм
Както вече видяхме, ибогаинът и норибогаинът се свързват с много различни рецептори. Изследвахме свързването на техните аналози IBG и TBG само със серотонинови и опиоидни рецептори и докато при последните нямаше почти никаква активност, тези молекули действаха отлично на човешките и миши серотонинови 5-HT2A рецептори. По отношение на 5-HT2B рецепторите TBG и IBG се държат като антагонисти, което намалява вероятността от сърдечна недостатъчност.
Въпреки обещаващите резултати остава друг важен въпрос: не предизвиква ли TBG пристрастяване? Въпреки че е известно, че психеделичните вещества (привидно) не предизвикват пристрастяване, авторите провеждат условно-рефлексивен тест за избор на място. Този тест може да се използва, за да се покаже дали животното прекарва повече или по-малко време в отделението на клетката, в което е извършена експерименталната манипулация (в този случай - прилагане на TBG), в сравнение с другото отделение. С други думи, колко приятна или неприятна е била тя и дали е била пристрастяваща. Оказало се, че при ниски дози TBG не предизвиква предпочитания у животните, а при високи дози дори води до избягване на това отделение. В този случай това помогна да се отговори на въпроса: пристрастява ли се табернанталинът?
Отговорът е: не предизвиква.
Оценка на невронната пластичност
Както беше разгледано по-горе, един от признаците на невропластичността е промяната в структурата на дендритните разклонения. Инжектирането на TBG в кортикални неврони на ембриони на плъхове увеличава сложността на дендритните разклонения (фигура 14), но ефектът се блокира от агониста на серотониновите рецептори кетансирин, което показва участието на 5-HT2A рецепторите в процеса. В допълнение към сложността на разклоненията разгледахме плътността на дендритните шипове в кортикалните култури - и тя се увеличи в същата степен, както при третирането на невроните с ибогаин. Подобни промени потенциално биха могли да бъдат полезни при лечението на психиатрични заболявания, тъй като стимулират пластичността, която може да свърже по нов начин онези невронни вериги, които водят до заболяване.
Както беше разгледано по-горе, един от признаците на невропластичността е промяната в структурата на дендритните разклонения. Инжектирането на TBG в кортикални неврони на ембриони на плъхове увеличава сложността на дендритните разклонения (фигура 14), но ефектът се блокира от агониста на серотониновите рецептори кетансирин, което показва участието на 5-HT2A рецепторите в процеса. В допълнение към сложността на разклоненията разгледахме плътността на дендритните шипове в кортикалните култури - и тя се увеличи в същата степен, както при третирането на невроните с ибогаин. Подобни промени потенциално биха могли да бъдат полезни при лечението на психиатрични заболявания, тъй като стимулират пластичността, която може да свърже по нов начин онези невронни вериги, които водят до заболяване.
Както читателите може би си спомнят, особеност на психопластогените е, че настъпилите промени се запазват, а не са временен ефект. Това беше потвърдено от транскраниалното двуфотонно изобразяване, което показа, че образуваните спикули не са изчезнали поне 24 часа след приложението на IBG и DOI (фигура 15).
Порсолтов тест за принудително плуване
Предполага се, че повишената структурна пластичност в предните мозъчни области (напр. префронталната кора) е медиатор на продължителните (> 24 часа) антидепресантоподобни ефекти на кетамин при гризачи, а кетаминът е психопластикоген. От предишните тестове можем да видим, че TBG влияе и върху промените в пластичността, но дали това се проявява на поведенческо ниво? Възможно ли е ТБГ да има и антидепресивен ефект?
Депресивността на мишките се оценява по времето, което те прекарват в опити да излязат от цилиндър, пълен с вода. Ефектът на ТБГ върху поведението беше оценен чрез принудително потапяне след едноседмичен стрес, по време на който мишките не можеха да предвидят на кой стресор ще бъдат изложени днес (фигура 16).
Предполага се, че повишената структурна пластичност в предните мозъчни области (напр. префронталната кора) е медиатор на продължителните (> 24 часа) антидепресантоподобни ефекти на кетамин при гризачи, а кетаминът е психопластикоген. От предишните тестове можем да видим, че TBG влияе и върху промените в пластичността, но дали това се проявява на поведенческо ниво? Възможно ли е ТБГ да има и антидепресивен ефект?
Депресивността на мишките се оценява по времето, което те прекарват в опити да излязат от цилиндър, пълен с вода. Ефектът на ТБГ върху поведението беше оценен чрез принудително потапяне след едноседмичен стрес, по време на който мишките не можеха да предвидят на кой стресор ще бъдат изложени днес (фигура 16).
В резултат на тази експозиция (доста нехуманна) времето, през което мишките бяха неподвижни, след като престанаха да се опитват да се измъкнат, значително се увеличи. А след дозата TBG то отново намаляло, т.е. мишките положили повече усилия, за да се задържат на повърхността! Може би това също говори за антидепресивния потенциал на TBG.
Ефекти на TBG върху приема на алкохол и хероин
Експеримент, симулиращ опиянение при хората, беше проведен с помощта на "тест с две бутилки": когато мишките имат достъп до поилки с алкохол или вода (фигура 17). Мишките бяха подложени на многократни цикли на пиене и абстиненция в продължение на 7 седмици, което доведе до висок прием на етанол и нива в кръвта, еквивалентни на тези при хора, които редовно пият алкохол.
Ефекти на TBG върху приема на алкохол и хероин
Експеримент, симулиращ опиянение при хората, беше проведен с помощта на "тест с две бутилки": когато мишките имат достъп до поилки с алкохол или вода (фигура 17). Мишките бяха подложени на многократни цикли на пиене и абстиненция в продължение на 7 седмици, което доведе до висок прием на етанол и нива в кръвта, еквивалентни на тези при хора, които редовно пият алкохол.
Ще се наблюдава ли намаляване на количеството алкохол, което употребяваме, ако предварително поставим инжекции с TBG на мишките? Да, ще видим! Инжектирането на TBG три часа преди достъпа до питейните заведения намалява приема на алкохол през първите четири часа, без да повлияе на приема на вода. Отново възниква въпросът, ами ако TBG основно намалява приема на друго вещество?
Оказва се, чене - нито предпочитанията към захарозата, нито към водата се променят, което показва селективно намаляване на приема на алкохол.
През целия си живот Лотсоф е искал признаване на ибогаиновата терапия като средство за лечение на зависимостта от психоактивни вещества и, разбира се, хероин. Благодарение на неговата упоритост и на желанието на академичната общност да помогне на хората със зависимости, експериментите продължават: плъховете са обучени да свързват светлина и звук с доза хероин (фигура 18), за да видят: Ще помогне ли TBG и този път?
Оказва се, чене - нито предпочитанията към захарозата, нито към водата се променят, което показва селективно намаляване на приема на алкохол.
През целия си живот Лотсоф е искал признаване на ибогаиновата терапия като средство за лечение на зависимостта от психоактивни вещества и, разбира се, хероин. Благодарение на неговата упоритост и на желанието на академичната общност да помогне на хората със зависимости, експериментите продължават: плъховете са обучени да свързват светлина и звук с доза хероин (фигура 18), за да видят: Ще помогне ли TBG и този път?
И при трите условия прилагането на TBG в сравнение с контролите драстично намалява поведението, свързано с търсенето на хероин. Прилагането на TBG обаче също така силно намалява самоприлагането на захароза в подобен експеримент, което предполага, че оперантният отговор в отговор на дозата TBG може да бъде неселективно увреден.
Също така е показано, че отговорът на условния стимул при представянето му след екстинкция е по-малък в групите, които са получили TBG предварително. TBG обаче не е имал ефект върху поведението, свързано с търсене на захароза. По този начин еднократното приложение на TBG предизвиква антипристрастяващ ефект, който продължава до 12-14 дни.
Също така е показано, че отговорът на условния стимул при представянето му след екстинкция е по-малък в групите, които са получили TBG предварително. TBG обаче не е имал ефект върху поведението, свързано с търсене на захароза. По този начин еднократното приложение на TBG предизвиква антипристрастяващ ефект, който продължава до 12-14 дни.
Заключение
Случаите от клиничната практика, проучванията върху хора и животни показват потенциала на психопластичните съединения както при лечението на проблемна употреба на вещества, така и при психиатрични заболявания. Основното им предимство е, че осигуряват траен терапевтичен ефект чрез невропластичност в рамките на един ден и след еднократно приложение в сравнение с дългосрочните ефекти на фармакотерапиите и психотерапиите.
Опростяването на структурата на ибогаина за получаване на TBG прави съединението не само по-безопасно, но и синтезируемо в една стъпка, за разлика от 18-MC, който изисква 13 стъпки за синтез. Освен това не е известно дали 18-MC има психопластичен ефект в сравнение с демонстрирания ефект върху невропластичността на TBG.
Проследихме невероятната история, започваща с употребата на африканското растение Tabernanthe iboga от религиозното движение Bwiti, продажбата му във Франция като лек за различни заболявания, получаването на патенти, забраната и началото на дългогодишните изследвания на ибогаина чрез невероятната упоритост на страстните Лотсоф и други учени, и стигнахме до момента, в който тези изследвания достигнаха ново ниво - учените вече не се интересуват само от феноменологичното преживяване, а от това как това преживяване може да бъде разглобено и да се види дали ще проработи.
Проследихме невероятната история, започваща с употребата на африканското растение Tabernanthe iboga от религиозното движение Bwiti, продажбата му във Франция като лек за различни заболявания, получаването на патенти, забраната и началото на дългогодишните изследвания на ибогаина чрез невероятната упоритост на страстните Лотсоф и други учени, и стигнахме до момента, в който тези изследвания достигнаха ново ниво - учените вече не се интересуват само от феноменологичното преживяване, а от това как това преживяване може да бъде разглобено и да се види дали ще проработи.
И ако се върнем към въпросите, поставени в началото на статията - на тях може да се отговори условно положително: да, структурата на психеделиците може да бъде променена така, че да се запази терапевтичният им ефект, но да се премахне халюцинаторният; да, възможно е също така терапевтичните ефекти на психеделиците да се дължат на въздействието им върху невропластичността, а не на дълбокото мистично преживяване.
Работата, свързана с идентифицирането на фармакофорите в съединенията на мистичното преживяване, със сигурност допълва, ако не и преобръща, разбирането ни за тяхното въздействие върху мозъчните функции. Няма съмнение, че ще последват други съединения с потенциал за лечение на широк спектър от психични разстройства, които ще бъдат по-ефективни от наличните в момента терапии.
Работата, свързана с идентифицирането на фармакофорите в съединенията на мистичното преживяване, със сигурност допълва, ако не и преобръща, разбирането ни за тяхното въздействие върху мозъчните функции. Няма съмнение, че ще последват други съединения с потенциал за лечение на широк спектър от психични разстройства, които ще бъдат по-ефективни от наличните в момента терапии.
Last edited:
