В проучване, публикувано в Nature Communications, изследователи от Медицинския университет в Южна Каролина са разкрили критичен мозъчен механизъм, който може да обясни защо свързаните с наркотици сигнали могат да предизвикат рецидив при кокаинова зависимост. Изследването се фокусира върху ролята на специфичен протеин - Neuronal PAS Domain Protein 4 (NPAS4) - за контролиране на баланса на невронната активност в nucleus accumbens в мозъка - регион, за който е известно, че е дълбоко свързан с поведението на пристрастяване и рецидив.
Науката, която стои зад рецидива
Релапсът при разстройства, свързани с употребата на наркотици (РПН), често настъпва, когато сигналите от околната среда, свързани с предишна употреба на наркотици, предизвикват силен глад, което води до връщане към поведение, свързано с търсене на наркотици. Тези сигнали активират специфични невронни вериги в мозъка, по-специално в nucleus accumbens (NAc). Тази област съдържа два вида неврони, D1-клас и D2-клас средни бодливи неврони (MSN), които имат противоположни роли в поведението, свързано с търсенето на наркотици: D1-MSN обикновено насърчават, докато D2-MSN обикновено се противопоставят на търсенето на наркотици.Изследването разкрива, че NPAS4, транскрипционен фактор, активиран от невронната активност, играе решаваща роля в регулирането на активността на тези неврони. Интересно е, че NPAS4 се индуцира предимно в подгрупа NAc неврони по време на кондиционирането на кокаина, което предполага, че той има уникална роля в подсилването на асоциациите с лекарствения контекст.
Ключови констатации
NPAS4 и баланс на невронната активност: Изследването показа, че NPAS4 е от решаващо значение за поддържането на баланса между D1- и D2-MSN активността. Този баланс е от съществено значение за модулиране на поведението, свързано с търсенето на наркотици, като NPAS4 функционира предимно в D2-MSN, за да потиска адаптациите, които обикновено се противопоставят на рецидива.Специфични за клетъчния тип ефекти: Чрез серия от сложни експерименти, използващи модели на мишки, екипът установява, че свалянето на NPAS4 специално в D2-MSN елиминира кокаиновото предпочитание към обусловено място (CPP) - поведение, използвано за измерване на асоциациите между лекарството и контекста. Това предполага, че ролята на NPAS4 в D2-MSNs е жизненоважна за поддържане на стремежа към търсене на кокаин в отговор на сигналите от околната среда.
Транскриптомни прозрения: Секвенирането на РНК в едно ядро (snRNA-seq) даде допълнителна представа за това как NPAS4 влияе върху генната експресия в тези неврони. Проучването установи значителни промени в експресията на гени, свързани със синаптичната функция, пластичността и поведението, свързано с кокаина, в D2-MSNs, когато NPAS4 е свален, което допълнително подчертава ролята му в свързаните с наркотиците невронни адаптации.
Последици за превенцията на рецидива: Може би най-вълнуващият аспект на това изследване е потенциалното му въздействие върху разработването на нови методи за лечение на пристрастяването. Чрез насочване към пътищата, регулирани от NPAS4, може да е възможно да се прекъснат силните асоциации между лекарството и репликата, които водят до рецидив, предлагайки нов път за терапия при лица, възстановяващи се от кокаинова зависимост.
Заключение
Това проучване хвърля светлина върху сложните невробиологични механизми, лежащи в основата на кокаиновата зависимост и рецидива, като NPAS4 се очертава като ключов играч в регулирането на мозъчния отговор на свързаните с наркотиците сигнали. Като разбират как NPAS4 контролира активността на специфични типове неврони в nucleus accumbens, изследователите проправят пътя към иновативни подходи за предотвратяване на рецидива при хора, борещи се със зависимостта.Това изследване не само допринася за разбирането ни за пристрастяването на молекулярно ниво, но и открива нови възможности за терапевтични интервенции, които биха могли да помогнат за прекъсване на цикъла на пристрастяване и рецидив.
Справка: Hughes, B.W., Huebschman, J.L., Tsvetkov, E., Siemsen, B.M., Snyder, K.K., Akiki, R.M., Wood, D.J., Penrod, R.D., Scofield, M.D., Berto, S., Taniguchi, M., & Cowan, C.W. (2024). NPAS4 поддържа кокаиново обусловени сигнали при гризачи чрез контролиране на специфичния за клетъчния тип баланс на активиране в nucleus accumbens. Nature Communications, 15, 5971.