Бих искал да представя на вашето внимание един любопитен анализ на синтеза на амфетамини, който за съжаление няма много практическо приложение, докато всички ползи се изразяват в изследователски интерес. Начинаещите химици могат ясно да видят разнообразието от варианти за синтез на амфетамин. В същото време по-опитните химици могат да възприемат съвременни хирално-селективни или ензимни синтези, като се опират на огромен брой патентни референции.
Молекулата на амфетамина е доста проста и има многобройни начини за нейното получаване. Много специалисти по химия са измислили различни подходи за синтез от 1900 г. до наши дни. В старите времена простите синтези на амфетамин са били често срещани в подземните и домашните лаборатории, а също и в момента. Прекурсори за такива методи са най-вече 1-фенил-2-нитропропен (P2NP) и фенилацетон (P2P). С развитието на химията оттогава насам техниките се усъвършенстват, първо за получаване на по-съществения декстроамфетамин - молекула, при която фармакологичната активност е по-силна. Накратко, съвременните ензимни биотрансформации на прекурсори представляват повече научен, отколкото прагматичен интерес.
Молекулата на амфетамина е доста проста и има многобройни начини за нейното получаване. Много специалисти по химия са измислили различни подходи за синтез от 1900 г. до наши дни. В старите времена простите синтези на амфетамин са били често срещани в подземните и домашните лаборатории, а също и в момента. Прекурсори за такива методи са най-вече 1-фенил-2-нитропропен (P2NP) и фенилацетон (P2P). С развитието на химията оттогава насам техниките се усъвършенстват, първо за получаване на по-съществения декстроамфетамин - молекула, при която фармакологичната активност е по-силна. Накратко, съвременните ензимни биотрансформации на прекурсори представляват повече научен, отколкото прагматичен интерес.
.
Типична органична трансформация в началото на 1900-1950 г.
В литературата за ранния синтез на амфетамини от 1900 г. преобладават класическите органични трансформации (Схема 5). Следващите реакции, като например реакцията на Фридел-Крафтс [105,], реакцията на Ритер [102], реакцията на Льокарт за редукционно аминиране [106, 97, 76, 71], реакцията на нитро-алдолно дехидратиране, наричана още реакция на Хенри [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] и реакциите на пренареждане, станали известни като пренареждане на Хофман [105, 116], пренареждане на Къртиус [118, 110, 80], пренареждане на Шмидт [80], пренареждане на Лосен [118], пренареждане на Бекман [111] и пренареждане на Волф [109], са ефективни пътища за синтез на амфетамин. Безаминовото съединение, а-метилбензилоцетна киселина, беше изградено с образуване на С-С връзка чрез карбанионен енолат, кондензиран с подходящ алкилхарид. Тези кондензации, които традиционно се наричат синтез на ацетооцетни естери [105, 118] и синтез на малонови естери [91], по-късно започват да се наричат случаи на кондензация на Клайзен. В случая на фенилацетонитрил (бензилнитрил) [107] централните киселинни метиленови хидрогени между нитрила и ароматния пръстен, се използват за елиминиране и получаване на карбо-анион преди реакцията с алкилхалид.
Органична трансформация в началото на 1950-1985 г.
Придвижвайки се по-надолу по времевата линия, от времето, в което преобладават традиционните органични преобразувания (1900-1950 г.), отиваме в периода на синтез на амфетамини, в който се наблюдава разширен интерес към редукциите на разтворени метали и ранните хирални образувания. В този времеви интервал (1950-1985 г.) се открояват каталитичните редукции, разтварящите се метални редукции и металохидридните редукции, насочени към амфетамина. Именно в този период за синтеза на амфетамин е включено хирално допълнение към реакцията на Фридел-Крафтс [55]. Аминирането на двойната връзка е подобрено с използването на диетилов фосфорамидат [58] и ацетонитрилно меркуриране [69], които водят до амфетамин. Синтезът на хирален амфетамин е постигнат чрез редуктивно аминиране с (R)-1-фенилетанамин върху Шиф-базата на фенил-2-пропанон, последвано от диастероизомерно разделяне [64]. След това са публикувани два хирални синтеза на амфетамин, като се започне от D-фенилаланин [84а, 84б] (1977, 1978).
Обобщение.
Авторите са обобщили синтетичните трансформации, публикувани в периода 1900-2009 г., колкото е възможно по-точно, като са подчертали 1985-2009 г. Пълната графична схема на прекурсорите/референциите към амфетаминовата вихрушка е илюстрирана в схема 6 и е създадена за криминалистите като пълна карта на амфетаминовите начини и литература. Тези отделни реакции са разбити, разширени и илюстрирани с добавена номенклатура в допълнителните материали.
Разглеждане на нехирални синтези на амфетамин 1985-2009 г.
Нехирални синтези на амфетамини (Схема 3, пътища 3A-N) са се появили в литературата; 1985-2009 г. Тези видове са показани в схема 3 и представляват 25 отделни цитирания. Както се отнася за хиралните пътища, описани по-горе, химията от типа на реакцията на Mitsunobu е работена по 3 различни нехирални начина, като всеки от тях започва от рацемичен 1-фенилпропан-2-ол [13, 17, 28; път 3A и 3D]. Ахиралните редукции на нитростирен до амфетамин са най-търсените методи през този период от време [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; път 3Б]. Тези цитати са първите по време на създаването на фармацевтични аналози / изследвания. Органо-метални реакции (алкилиране по Гринярд или литий) са използвани в многообразието от реакции на алкилиране до амфетамин [15, 31, 52; маршрут 3С, 3G и 3N]. Тези методи включват отваряне на пръстена на Гриняр на фосфорилиран азиридин (нуклеофилно отваряне на пръстена на N-фосфорилирани азиридини) [31; път 3G], реакция с електроннодефицитен оксим (електрофилно аминиране на реагент на Гриняр) [15; път 3C] и реакция на литиево алкилиране на а-аминокарбанионен еквивалент [52; път 3N]. Реакцията на хидроаминиране, катализирана от база, води до аминиране на алилбензен [27; път 3Е]. Тази реакция е сходна по отношение на прекурсора и продукта, но има различен механизъм от 1982 г. фосфорамидомеркурация-демеркурация на алилбензен до амфетамин [58; път 6U]. За хидроаминирането на 1-фенил-1-пропин до амфетамин е използвано наличното в търговската мрежа а-аминодифенилметаново аминиране, което работи като амонячен еквивалент [26; път 3F]. В литературата се появиха няколко цитата за редукционното аминиране на P2P до амфетамин [32, 22, 40; път 3H]. Типичният синтез на малонови естери е използван за получаване на 2-метил-3-фенилпропанова киселина [37, маршрут 3I], която след това се трансформира в амфетамин чрез пренареждане/хидролиза на Curtius [37]. Съответната реакция, тази на кондензация на Claisen/Dieckmann, използваща аналог на бензилнитрил, е използвана за създаване на P2P комплемент [45; път 3К]. Този аналог беше трансформиран до оксим, последван от редукция и десулфуриране с натрий/етанол до амфетамин [45; маршрут 3К]. Освен това О-метокси-оксимът на P2P беше редуциран с Red-Al® до получаване на амфетамин с незначителен добив [48; маршрут 3М].
г.
Обсъждане на Ензимна, фотоиндуцирана и химическа манипулация на амфетаминови изомери: 1985-2009 г.
Интересът към биотрансформациите се засилва, доказателствата за концепцията и заявките за патенти от 1985-2009 г. На схема 4 са илюстрирани цитатите в рамките на тази тема относно изомерите на амфетамина. Като изходни линии за ензимен синтез на амфетамин са използвани както фенил-2-пропанон [14, 43; път 4А], така и нитростиренът, (Е)-1-(2-нитропроп-1-енил)бензен [39,48; път 4С]. В противен случай са обявени или патентовани биотрансформации на рацемичен амфетамин, водещи до изключване или засилване на един изомер (засилено ee) [3, 10, 22, 24, 29, 43; път 4В]. Обратно, в един от цитатите [2; маршрут 4D] се описва фотохимично индуцираната радикална рацемизация на единичния изомер на амфетамина до рацемична смес. Типични методи за хирално разделяне, базирани на хирални органични соли, са показани в периода 1900-2009 г., като са използвани D-(-)-винена киселина [30, 47, 38, 71, 81а, 88, 90, 108], бензоил-d-винена киселина [38], di-p-толуоил-d-винена киселина [38], (S)-2-нафтилгликолова киселина [66], a-аминокиселини [78] и оптичен-10-камфорсулфонилхлорид [37].
Обсъждане на стереоселективни синтези на амфетамин 1985-2009 г.
Илюстрираните маршрути 2A-2Q в схема 2 представят множеството стереоселективни подходи към амфетамина, публикувани през 1985-2009 г. Подредихме препратките в обратен хронологичен ред - по посока на часовниковата стрелка [#] в рамките на това илюстрирано колело на реакционните маршрути. За начало на нашата дискусия приемаме Шифовата основа (1-фенилпропан-2-имин, път 2А) като хирален подход към амфетамина [1, 36, 51, 54]. Този подход е улеснен от усилването на хиралните органометални лиганди с преходни метали с оглед на осъществяването на хирални каталитични редукции [1, 36, 51, 54, маршрут 2А]. По подобен начин редукцията на нитростирени [(E)-(2-нитропроп-1-енил)бензен] е постигната стереоселективно с помощта на хирални органометални лиганди с рутений и родий [18, 20, 41; път 2F]. Съвсем различен подход е възприет от Talluri, S. et al.; [маршрути 2B-E], където те инициират амфетаминов път от 1-фенилпропанал [5, маршрут 2E].
Започвайки с този едновъглероден удължен алдехид, а не с класическия 2-фенилацеталдехид [17, 49; маршрут 2К] или бензалдехид [47, 80, 89, 92, 95, 110; маршрут 5З, се подразбира също в 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; маршрут 5А] прекурсор, тези химици извършват предварително хирално оксиалкилиране с нитрозобензол до (R)-3-фенилпропан-1,2диол [5, маршрут 2C-2D]. Асистираното от тозилхлорид затваряне на пръстена води до епоксид, 2-бензилоксиран [5, маршрут 2B]. Редукционното отваряне на пръстена на епоксида води до получаване на алкохол, (S)-1-фенилпропан-2-ол; [вж. структурата в маршрут 2I]. След това последва размяна на алкохолната част с азид. Последният етап е каталитична (PtO2) редукция до амфетамин [5]. Въпреки че процесът до амфетамин е продължителен, потенциалното му значение за криминалистите химици се състои във факта, че всеки междинен продукт е потенциален изходен прекурсор за хирален синтез на амфетамин. В тясна връзка с алкохолно-азидния обмен по предходния път са вариантите, постигнати чрез обмени от типа на реакцията на Митуснобу от (R)-1-фенилпропан-2-ол до (S)-1-фенилпропан-2-NX, при които инверсията на конфигурацията е пълна до аминовия комплимент [8, 14, 19, 5, 34; път 2I и път 2P]. Хирални предшественици като фенилпропаноламин [11, 23, 29, 40, 53; път 2Н] и фенилаланин [33, 25, 6, 9, 44; път 2О и път 2Г] са били лесна цел за прекурсори за стереоселективен синтез на амфетамини. Начините от фенилаланин са разновидности на оригиналната статия на J.W. Wilson от 1977 г. [84; маршрут 6BB], като се използват други реагенти за редукция на карбоксилната киселина, размяна на алкохол с халогенид, редукция на алкилхалогенида и депротекция на БОК. В случая с прилагането на фенилпропаноламина като прекурсор в по-ранната литература [40,53, маршрут 6Р] се използва междинният продукт хлоро-псевдонорефедрин, както най-често се наблюдава в подземните лаборатории, но въпреки това в по-новите данни [11, 23, маршрут 6Р] се използва оцетният анхидрид за получаване на естер за каталитично редукционно елиминиране на ОН групата до амфетамин. Творческият хирален скелет е използван за въвеждане на стереоселективност в началото на синтеза на амфетамин [17, 49, 21; маршрути 2М, 2N и 2К]. Тези своеобразни подходи започват с ахирални, изключени от списъка прекурсори, бензилбромид [21, маршрут 1N] или 2-фенилацеталдехид [17, 49, маршрут 2К]. Стереоселективността се въвежда и контролира чрез по-прости, налични в търговската мрежа хирални директори. Стереоселективността се установява и контролира от по-прости налични в търговската мрежа хирални вещества. Забележително е, че пренареждането на Хофман, което запазва стереоселективността, е използвано в края на маршрут 2М [21] със съвременното използване на хипервалентен йод [21]. Различно по-старо - "класическо синтетично" подобрение е профилирано във Фридел-Крафтс алкилирането на бензен чрез използване на хирален (s)-2-(2,2,2-трифлуороацетамидо)пропаноил хлорид [55, маршрут 2Q].
Започвайки с този едновъглероден удължен алдехид, а не с класическия 2-фенилацеталдехид [17, 49; маршрут 2К] или бензалдехид [47, 80, 89, 92, 95, 110; маршрут 5З, се подразбира също в 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; маршрут 5А] прекурсор, тези химици извършват предварително хирално оксиалкилиране с нитрозобензол до (R)-3-фенилпропан-1,2диол [5, маршрут 2C-2D]. Асистираното от тозилхлорид затваряне на пръстена води до епоксид, 2-бензилоксиран [5, маршрут 2B]. Редукционното отваряне на пръстена на епоксида води до получаване на алкохол, (S)-1-фенилпропан-2-ол; [вж. структурата в маршрут 2I]. След това последва размяна на алкохолната част с азид. Последният етап е каталитична (PtO2) редукция до амфетамин [5]. Въпреки че процесът до амфетамин е продължителен, потенциалното му значение за криминалистите химици се състои във факта, че всеки междинен продукт е потенциален изходен прекурсор за хирален синтез на амфетамин. В тясна връзка с алкохолно-азидния обмен по предходния път са вариантите, постигнати чрез обмени от типа на реакцията на Митуснобу от (R)-1-фенилпропан-2-ол до (S)-1-фенилпропан-2-NX, при които инверсията на конфигурацията е пълна до аминовия комплимент [8, 14, 19, 5, 34; път 2I и път 2P]. Хирални предшественици като фенилпропаноламин [11, 23, 29, 40, 53; път 2Н] и фенилаланин [33, 25, 6, 9, 44; път 2О и път 2Г] са били лесна цел за прекурсори за стереоселективен синтез на амфетамини. Начините от фенилаланин са разновидности на оригиналната статия на J.W. Wilson от 1977 г. [84; маршрут 6BB], като се използват други реагенти за редукция на карбоксилната киселина, размяна на алкохол с халогенид, редукция на алкилхалогенида и депротекция на БОК. В случая с прилагането на фенилпропаноламина като прекурсор в по-ранната литература [40,53, маршрут 6Р] се използва междинният продукт хлоро-псевдонорефедрин, както най-често се наблюдава в подземните лаборатории, но въпреки това в по-новите данни [11, 23, маршрут 6Р] се използва оцетният анхидрид за получаване на естер за каталитично редукционно елиминиране на ОН групата до амфетамин. Творческият хирален скелет е използван за въвеждане на стереоселективност в началото на синтеза на амфетамин [17, 49, 21; маршрути 2М, 2N и 2К]. Тези своеобразни подходи започват с ахирални, изключени от списъка прекурсори, бензилбромид [21, маршрут 1N] или 2-фенилацеталдехид [17, 49, маршрут 2К]. Стереоселективността се въвежда и контролира чрез по-прости, налични в търговската мрежа хирални директори. Стереоселективността се установява и контролира от по-прости налични в търговската мрежа хирални вещества. Забележително е, че пренареждането на Хофман, което запазва стереоселективността, е използвано в края на маршрут 2М [21] със съвременното използване на хипервалентен йод [21]. Различно по-старо - "класическо синтетично" подобрение е профилирано във Фридел-Крафтс алкилирането на бензен чрез използване на хирален (s)-2-(2,2,2-трифлуороацетамидо)пропаноил хлорид [55, маршрут 2Q].
ИЗТЕГЛЯНЕ НА ИЗТОЧНИКА
Last edited by a moderator: