Копирано от вестника
L-(-)-делта-1(6)-THC
Метод I
Този метод дава около 50 % добив за THC и около 90 % за 1',1'- диметилпентиловия аналог. Оливетол 4,74 g (или еквимоларно количество на аналога), 4,03 g (+) цис или транс р-метадиен (2,8)-ол-1 (може да се използва рацемичното съединение, но добивът ще бъде наполовина), 0,8 g р-толуенсулфонова киселина в 250 ml бензол; рефлукс два часа (или използвайте 0,004 мола трифлуороцетна киселина и рефлукс пет часа). Охлажда се, добавя се етер, промива се с NaHCO3 и се изсушава, изпарява се във вакуум, за да се получи около 9 g смес (може да се хроматографира върху 350 g силикагел бензен, елиминира се ТХК; бензен:етер 98:2 елиминира неактивен продукт; след това бензен:етер 1:1 елиминира нереагирал оливетол; изпарява се във вакуум, за да се възстанови оливетол).
Метод 2
Разтворете оливетол или аналог и р-ментадиенол или р-метотриен (1,5,8) в 8 ml течен SO2 в бомба и предпазвайте 70 часа при стайна температура. Процедира се, както е посочено по-горе, за да се получи около 20 % добив. L (-)-делта-1(6)-ТХК. Преобразува се (-) алфа-пинен в (-) вербенол. Добавя се 1М(-) вербенол (рацемичният вербенол ще даде половин добив), 1М оливетол или аналог с метиленхлорид като разтворител. Добавя се BF3 етерат и се оставя да престои на стайна температура половин час, за да се получи приблизително 35 % добив след изпаряване във вакуум или пречистване, както е посочено по-горе, за да се възстанови нереагиралият оливетол. Разтворителят и катализаторът, използвани в метод 1 по-горе, вероятно също ще работят. Може да се използва както цис, така и транс вербенол. В документа на JCS към разтвора на 1 g оливетол и 1,1 g вербенол в 200 ml метиленхлорид се прибавя 1 g BF3-етерит и се оставя да престои два часа на стайна температура. JACS 94,6164(1972) препоръчва два часа при -10øC, след това половин час при стайна температура и използването на цис, а не транс вербенол (последният постепенно се разлага при стайна температура). Реакцията се провежда също така под азот, като се използва два пъти повече вербенол, отколкото оливетол, 0,85 ml BF3 етерат и 85 ml метиленхлорид/г вербенол (и двете прясно дестилирани над калциев хидрид), за да се получи около 50 % добив. Вж. също JACS 94,6159(1972) за използването на цитрал и Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) за използването на p-TSA. При синтеза на ТХК с вербенол цис изомерът е за предпочитане пред транс, тъй като последният се разлага при стайна температура. Пиненът или кавонът дават активен THC.
Метод 3
L(-)-делта-1 и делта-1(6) THC. 1М (+)-транс-2-карен оксид (2-епоксикарен), 1М оливетол или аналог, 0,05 М р-толуенсулфонова киселина в 10L бензол; рефлукс два часа и изпаряване във вакуум (или може да се отдели нереагиралият оливетол, както е посочено по-горе), за да се получи около 30% добив на THC. Оливетолът може също да се отдели, както е описано по-долу. За синтеза на 2-епоксикарен (делта-4-каренов оксид) от делта-4-карен (подготовката е дадена по-късно) вижте подготовката на р-метадиенол (метод 2). 3-кареновият оксид дава 20 % добив на делта-1(6) THC.
Методи за рацемичен THC
Делта-3 THC
1М пулегон, 1М оливетол или аналог, 0,3 М POCl3, рефлукс четири часа в 1 L бензол и изпаряване във вакуум или изсипване в излишък от наситен NaHCO3 и екстракция с разреден NaOH за възстановяване на нереагиралия оливетол. Изсушава се и бензолният слой се изпарява във вакуум, за да се получи THC.
Делта-1(6) THC от канабидиол
Рефлукс на 1 g канабидиол, 60 mg р-толуенсулфонова киселина (или 0,003 М трифлуороцетна киселина) в 50 ml бензол в продължение на 1 1/2 часа. Изпарява се във вакуум, за да се получи около 0,7 g THC. Алтернативно, добавете 1,8 g канабидиол към 100 ml 0,005N HCl и рефлуксирайте четири часа. Процедирайте, както е посочено по-горе, за да получите около 0,5 g THC.
Азотни аналози на делта-3 THC
5,4 g оливетол или 0,03M аналог, 5,8 g 4-карбетокси-N-бензил-3- пиперидон хидрохлорид или 0,03M аналог дават стар и тромав синтез и Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), part 3, chaps. IX-XII (1962) дава информация за сродни съединения) в 10 ml концентрирана сярна киселина. Концентрираната сярна киселина трябва да се добавя на капки, като се охлажда. Добавят се 3 ml POCl3 и се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Неутрализира се с NaHCO3, за да се получи утайка от 2,3 g (I). Филтрира се; утайката се промива с NaHCO3 и се рекристализира от ацетонитрил. Разтварят се 4,3 g (I) в 30 ml анизол и се добавя 0,1 M метил MgI в 50 ml анизол. Разбърква се 12 часа и се изпарява във вакуум или се подкиселява със сярна киселина, неутрализира се с NaHCO3 и се филтрира; промива се, за да се получи 2,4 g N-бензилов аналог на THC. Нереагиралият оливетол се възстановява по обичайния начин.
Аналозите на 5-аза, дадени в реферата на JOC, изглежда са активни, но те използват за прекурсор междинния продукт пирон от някои пътища на синтез на THC.
Делта-1(6) THC
Този синтетичен път позволява да се тръгне от алкилрезорцинол диметил етер, без да се използва съединение от типа на вербенол или циклохексанон.
Синтез на оливетол алдехид
Към разбъркания разтвор на фениллитий (1,6 g бромбензен и 0,16 g Li) в 50 ml етер се добавя 0,01 М оливетол диметил етер (или аналог -- за приготвянето му вижте на друго място тук) в 5 ml етер и се рефлуксира 4 часа. Добавят се 5 ml N-метилформанилид, рефлуксът продължава 1 час и се промива с 2х50 ml разредена сярна киселина, 50 ml вода, 25 ml наситен NaCl и се изсушава, изпарява се във вакуум етерът (може да се разтвори в бензол и да се филтрира през 100 g алуминиев оксид), за да се получи 60 % добив на диметилолиетол алдехид (I) (рекристализира се от етер-пентан). Може да се възстанови нереагиралото изходно вещество чрез рефлуксиране на вакуумния дестилат 3 часа с излишък от 10 % HCl, отстраняване на органичния слой и екстрахиране на водния слой с етер: измиване и изсушаване, изпаряване във вакуум на комбинираните етерни слоеве. В колба с кръгло дъно с обем 200 ml и три гърла, снабдена с бъркалка, обратен хладник, капкова фуния и тръба за въвеждане на азот, се въвежда бърза струя азот и в струята, излизаща от централното гърло, 1,5 g литий се нарязва на около 70 парчета и се пуска в колбата, съдържаща около 25 ml сух етер. Поставете арматурата на място, забавете потока азот и добавете 1/2 от разтвора на 9,2 g n-бутилхлорид в 25 ml сух етер. Започнете да разбърквате и добавете останалата част от n-бутилхлорида със скорост, осигуряваща лек рефлукс. Продължава се разбъркването и рефлуксът 2 часа и се добавят 15 ml оливетол диметил етер в 25 ml сух етер. Охлажда се 2 часа и се прибавя на капки разтвор на 15 ml N-метилформанилид в 25 ml сух етер при разбъркване със скорост, достатъчна за рефлукс. Продължава се разбъркването 1 час, третира се с 3% сярна киселина и след това се излива в излишък от тази киселина. Горният слой се отстранява и водният слой се екстрахира два пъти с етер. Комбинираните етерни слоеве се промиват с разреден воден NaHCO3 и вода и се изсушават, етерът се изпарява във вакуум (може да се дестилира 148-52/0.3), за да се получи 78 % (I). JACS 65,361(1943). Смес от 6,5 g (I) (или аналог), 20 ml пиридин, 1 ml пиперидин и 9 g малонова киселина се загрява на парна баня 1 час. Добавя се още 1 g малонова киселина и се загрява още 1/2 час. Рефлуксът продължава 1/2 час и се изсипва в излишък от ледена 10% HCl, като се разбърква от време на време в продължение на 2 часа. Филтрира се и се изсушава, за да се получат 6 g 2,6-диметокси-4-n-амицинамова киселина (II) (прекристализира се от етанол). 10 g (II), 40 ml 80% изопрен и 40 ml сух ксилол или толуол се нагряват в автоклав при 185 °С в продължение на 15 часа. Охлажда се, разрежда се със 160 ml петролен етер и се разклаща със 100 ml наситен алкален Na2CO3. Оставя се да престои и се отделя средният слой. Средният слой се промива със смес от петролен етер и разреден алкален Na2CO3 и отново се отделя средният слой и се обработва със 75 ml 10% HCl и 75 ml етер. Разклаща се, отделя се водният слой и етерът се промива 3 пъти с вода. Етерът се изсушава и изпарява във вакуум, а остатъкът се разтваря в петролен етер. Твърдото вещество, което се разпада след около 10 минути, е непроменено (II). Филтрира се и се оставя да престои в хладилник за една нощ, след което се изсушава и изпарява във вакуум, за да се получат около 7 g от 1-метил-5 (2,6-диметокси-4-н-амилфенил)-1-циклохексен-4-COOH (III) (прекристализира се от петролен етер). 1 g (III) в 5 ml сух етер се добавя към 10 ml 3M MeMgI (от 0,21 g Mg и 1,2 g метил йодид) в етер, нагрява се до 130 °С, за да се изпари разтворителят, и маслото се поддържа при температура на банята 165 °С в продължение на 1/2 час. Охлажда се на баня със сух лед и ацетон и внимателно се добавя смес от амониев хлорид и ледена вода, за да се разгради излишъкът от григнардовия реагент. Подкиселява се с разреден HCl и се екстрахира с етер. Промива се с NaCl, разреден K2CO3, NaCl и се изсушава, изпарява се във вакуум, за да се получи диметилпроизводното (IV). Рефлуксирайте (IV) в 25 ml бензол със 100 mg p-толуенсулфонова киселина в продължение на 1 час с капана на Dean-Stark и изсушете, изпарете във вакуум (или първо промийте с NaHCO3, NaCl), за да получите THC или аналог. Хидролизата на бензопироните (за синтеза вижте на друго място тук) ще доведе до съединения от тип (III), които ще работят в този синтез. Хидролизата протича по следния начин (JCS 926(1927)): Добавят се 10 g бензопирон към 20 g 30% NaOH, охлажда се и се разклаща 1 час с 19 ml метилсулфат. Маслото се екстрахира с етер и се изсушава, изпарява се във вакуум, за да се получи естерът. Подкиселява се водният разтвор и се филтрира, промива се, разтваря се птп в натриев карбонат и се подкиселява, филтрира се, за да се получи свободната киселина. И киселината, и естерът ще работят в този синтез.
Аналози на делта-3 THC
11,6 g 5-(1,2-димети))-хептил резорцинол или еквимоларно количество оливетол или друг аналог, 9,2 g 2-карбетокси-5-метил циклохексанон (4-карбетокси- 1-метил-3-циклохексанон), 5 g POCl3, 70 ml сух бензол (предпазва се от влага с тръбичка CaCl2). Вари се 5 минути (еволюция на HCl) и се оставя да престои на стайна температура 20 часа. Излива се в 10% NaHCO3, отделя се бензеновият слой и се промива с 3x50 ml 10% NaHCO3. Бензолът се изсушава и изпарява във вакуум, след което се рекристализира от 50 ml етилов ацетат, за да се получат 6,6 g от пирона (I). 4,5 g (I), 150 ml бензол; добавя се по капки към разтвор, приготвен от 7,8 g Mg, 18 ml метил йодид и 90 ml етер. Охлажда се 20 часа и се добавят 45 ml наситен NH4Cl. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира с бензол. Комбинирайте органичния слой и бензола и изсушете, изпарете във вакуум, за да получите аналог на THC.
Аналози на делта-3 THC от резорцинол
22 g резорцинол, 36 g 4-карбетокси-1-метил-3-циклохексанон, 20 g полифосфорна киселина; нагрява се до 105 °С и когато настъпилата екзотермична реакция утихне, се нагрява при 140 °С в продължение на половин час. Излива се върху ледена вода; филтрира се; промива се с вода и се рекристализира с етанол, за да се получи 34 g пирон (I). 6,4 g (I), 8 ml капроил-Cl или аналог (за приготвянето виж горната препратка, стр. 84); нагрява се на маслена баня (може да се използва минерално масло) при 120 °С до отшумяване на екзотермичната реакция (отделяне на HCl). Охлажда се и се излива в етанол. Филтрирайте, за да получите 8 g утайка (II). 3,2 g (II), 4,4 g сух AlCl3; нагрява се на маслена баня при 170 °С в продължение на един час. Охлажда се и се добавя HCl; филтрира се и утайката се разтваря в 7 ml 2N NaOH. Филтрира се и се подкиселява с HCl, за да се получи утайка от 1,4 g (III) (рекристализира се в етанол). Тества се за активност. Използвайте бензоил-Cl или бензоенов анхидрид за естерификация на OH групата (може да не е необходимо), метил MgBr или метил MgI за метилиране на кето групата и сярна киселина за дехидратиране и хидрогениране, както е описано на друго място тук, за да получите аналог на THC. Тъй като полученият аналог на THC има странична верига в позиция 6', той може да не е активен. В този документ е даден и синтез на аналози на THC със странична верига в позиция 4', но тяхната активност при човека отново е неизвестна. Вербенол и т.н. би трябвало да работят в този синтез, като по този начин отпада необходимостта от етапа на метилиране.
Делта-1(6) THC
1 М оливетол или аналог, 1 М цитрал в 10 % BF3 етерат в бензол около осем часа при 5-10°С. Нереагиралият оливетол се екстрахира с разреден NaOH и етерът се изпарява във вакуум, за да се получи около 20 % добив на транс THC и 20 % от цис THC, който може да се превърне в активния транс изомер чрез реакция с BBr3 в метиленхлорид при -20øC за 1 1/2 часа. Алтернативно, реакцията може да се проведе в 1 % BF3 етерат в метиленхлорид, за да се получи 20 % делта-1 THC.
Аналози на делта-3 THC
7,6 g 5-n-хептил резорцинол или еквимоларно количество аналог, 6,6 g (0,037M) 4-карбетокси-1-метил-3-циклохексанон или аналог, 5,8 g POCl3 в 60 ml бензол. Рефлуксът продължава 5 часа, охлажда се и се излива в NaHCO3, за да се получат около 6 g аналог на THC и още 1 g чрез концентриране на майчината течност, или се процедира, както е описано на друго място тук, за да се възстанови нереагиралият резорцинол. 3-карбетокси- 1-метил-2 или 4-циклохексанон, 2-карбетокси-циклохексанон и др. вероятно също ще дадат активни THC аналози.
Аналози на делта-3 THC
1,75 g 2-Br-4-метилбензоена киселина, 1,5 g оливетол или аналог, 10 ml 1N Na OH и се загрява до кипене; добавят се 0,5 ml CuSO4. Филтрира се; промива се с етанол и се рекристализира от етанол, за да се получи (I). 10 g (I) в 150 ml бензол; добавя се към метил-MgI, приготвен от 47,5 g метил йодид, 8 g Mg, 120 ml етер. Охлажда се и се изсипва върху лед. Добавя се наситен NH4Cl и се отделя етерът. Промива се два пъти с вода, изсушава се и се изпарява във вакуум етерът, за да се получи THC.
Прекурсори за синтез на THC
(-)Вербенол
От рацемичния алфа-пинен се получава рацемичен вербенол, който дава половината от добива на (-)вербенол.
27 g (-)алфа-пинен в 500 ml сух бензол; нагрява се и се поддържа температура 60-65°С през цялото време. Добавят се с разбъркване в продължение на 20 минути 84 g сух (сух над P2O5) оловен тетраацетат. Разбърква се половин час; охлажда се, филтрира се и филтратът се добавя към водата. Филтрира се и се изпарява във вакуум бензолният слой (може да се дестилира 96-7/9), за да се получи 21,2 g цис--2-ацетокси-пин-3-ен(I). 5 g (I) се разтварят в 25 ml ледена оцетна киселина; държи се при 20оС за половин час, добавя се вода и се екстрахира с етер. Екстрактът се промива с воден Na2CO3 и етерът се изпарява във вакуум (може да се дестилира 97-8/9), за да се получи 4,3 g транс-вербенил ацетат (II). Хидролизирайте (II) с NaOH, за да получите (-) цис и транс вербенол.
Съединенията I-III могат да дадат активни аналози на THC, ако се използват вместо оливетол за синтез.
45 g 1-(3,5-диметоксифенил)-1-хексанон(I) или аналог (за приготвяне вижте следните методи) в 400 ml етер и 0,3 M метил-MgI в 150 ml етер реагират, за да се получат 49 g 2-(3,5-диметоксифенил)-2-хептанол(II). Загрява се 49 g (II) с 1 ml 20% сярна киселина до 105-125øC/30mm в продължение на 1 1/2 часа, за да се получи 34 g от 2-хептеновото съединение (III). 33 g (III) в 100 ml етанол, 6 g Raney- Ni, 1500 PSI водород, 150øC, за да се получат 26 g от 2-хептановото съединение (IV). 26 g (IV), 118 ml 57% водороден йодид; добавят се 156 ml оцетен анхидрид и се нагрява при 155о С в продължение на два часа, за да се получат 22 g резорцинол.
Оливетол
Редуцира се 3,5-диметоксибензоена киселина с литиевоалуминиев хидрид до 3,5-диметоксибензилов алкохол (I). към 10,5 g (I) в 100 ml метиленхлорид при 0о С се добавят 15 g PBr3; загрява се до стайна температура и се разбърква в продължение на един час. Добавя се малко ледена вода и след това още метиленхлорид. Отделя се и след това се изсушава, изпарява се във вакуум метиленхлоридът. Добавя се петролен етер, за да се утаят около 11,5 g бензилбромид (II). Към 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml етер при 0ø C, се добавя бутил (или друг алкил)-Li (16 % в хексан) и се разбърква в продължение на четири часа при 0ø C. Добавя се наситен NH4Cl и се екстрахира с етер. Изсушава се и се изпарява във вакуум етерът (може да се дестилира 100/0,001), за да се получат около 4,5 g оливетол диметил етер (III) или аналог. Дестилира се вода от смес от 90 ml пиридин, 100 ml концентриран HCl, докато температурата достигне 21 0øC. Охлажда се до 140оС и се добавят 4,4 g (III); рефлукс два часа под N2. Охлажда се и се излива във вода. Екстрахира се с етер и се промива с NaHCO3. Достига се pH 7 и се изсушава, изпарява се във вакуум, за да се получи 3,8 g оливетол, който може да се хроматографира върху 200 g силикагел (елуира се със CHCl3) или да се дестилира (130/0,001) за пречистване.
Оливетол
Разтварят се 100 g малонова киселина в 360 g сух пиридин и се нагряват 48-52øC за 40 часа със 100 g n-хексалдехид (n-капроналдехид) или хомолог. Охлажда се на ледена баня и при добро разбъркване се добавят на капки 150 ml ледено студена концентрирана сярна киселина (поддържа се температура под 5°С). След добавянето се добавя вода за разтваряне на утайката и се екстрахира с етер два пъти. Изсушава се, етерът се изпарява във вакуум и се дестилира (70/0,7 или 102/5), за да се получи около 98 g 2-октенова киселина (I). 95 g (I) в 300 ml етер; охлажда се до -5øC и бавно се добавя разтвор на излишък от диазометан в етер, изсушен над KOH, и се оставя да реагира за около един час. Оставя се да престои дванадесет часа, изпарява се във вакуум и се дестилира (91/17), за да се получи около 94 g чист метил- 2-октеноат (II). Към 16,3 g Na в 210 ml етанол се добавят 93 g етил-ацетоацетат (етил-3-оксо-бутаноат), загрява се до кипене и се добавят на капки 92 g (II) в продължение на 20 минути. Разбърква се и се рефлуксира пет часа, след което се охлажда до образуване на утайка.Филтрира се, промива се с етанол и утайката се разтваря в 800 ml вода. Охлажда се до 0°С и бавно се добавят 80 ml ледено студена концентрирана HCl до утайката. Филтрира се, промива се с вода и се лигроизира, за да се получи около 108 g 6-карбетокси-4,5-дихидрооливетол (III) (рекристализира се от петролен етер). Към 104 g (III) в 260 ml ледена оцетна киселина на стайна температура при добро разбъркване се добавят капково в продължение на един час 69 ml бром. Загрява се четири до пет часа при 60о С, охлажда се и се добавят 300 ml вода и се оставя да престои дванадесет часа. Отделя се масло, което се утаява при разбъркване и триене. Филтрира се, промива се с вода, докато стане безцветно (прекристализира се от лигроин, прекристализира се от ледена оцетна киселина и се утаява с вода), за да се получи около 86 g 6-карбетокси-2,4-дибромо-оливетол (IV). 0,035 g паладиево-въглероден катализатор в 25 ml бутилка за хидрогениране. Насища се с Н2 (налягане - 2,8 Kg/cm2) и се добавят 0,33 g (IV) в 5 ml ледена оцетна киселина, която поема 39,5 cm3 Н2 при атмосферно налягане за 1 1/2 часа при 60-70 °С. Филтрира се и се подкиселява при 0øC с ледено студена 6N HCl. Екстрахира се с етер и се изсушава, изпарява се във вакуум. Маслото се рекристализира от лигроин и след това от ледена оцетна киселина чрез добавяне на вода, за да се получи около 0,2 g 6-карбетоксиоливетол (V). (IV) може също да се хидрогенира при стайна температура и атмосферно налягане върху 1/2 g катализатор от паладий и въглерод, като се разтварят 70 g в 500 ml 1 N NaOH. Загрява се 35 g (V) с 45 g NaOH в 170 ml вода в продължение на два часа или докато не се отделя повече CO2. Охлажда се, подкиселява се с 6N HCl и се вари 3 минути. Маслото се екстрахира с етер и се изсушава, етерът се изпарява във вакуум (може да се дестилира на колона Vigreux 123/0.01, маслена баня 160o C) и маслото се оставя да престои в хладилник, докато стане кристално, за да се получи около 21 g оливетол.
Оливетол
Приготвя се 3,5-диметоксибензоена киселина, както е описано на друго място тук, и към разтвора на 18,2 g в 250 ml сух тетрахидрофуран под N2 се добавя 1 g 85% LiH, разбърква се в продължение на четиринадесет часа и след това се връща в рефлукс за половин час. Прибавя се разтвор на около 1,3 М бутилитий в етер при разбъркване и охлаждане с лед, докато реакционната смес даде положителен тест на Гилман. След това се добавят 500 ml ледена вода, екстрахира се с етер и се изсушава, органичната фаза се изпарява във вакуум, за да се получи жълто масло, което се разтваря в равно количество абсолютен етанол; оставя се в хладилник дванадесет часа, за да се утаи. Филтрира се и етанолът се изпарява във вакуум до половината от обема, за да се получи още утайка с общо тегло 18 g 1-(3,5-диметоксифенил)-1пентанон (I). 5,64 g (I) в 200 ml метанол; 0,66 g 20% Pd(OH)2 върху въглерод и се хидрогенира при стайна температура и атмосферно налягане в продължение на два до три часа (или се използва друг редукционен метод, както е описан тук). филтрира се и се изпарява във вакуум, за да се получи оливетол диметил етер (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (плътност 1,7, обезцветен с червен фосфор) и се разбърква три часа при 115-125øC под N. Изсушава се, изпарява се във вакуум или се излива в 100 ml ледена вода и се екстрахира с метиленхлорид; метиленхлоридът се промива с вода и се изсушава, изпарява се във вакуум (може да се дестилира 160-170/3-4), за да се получи 3,5 g оливетол.
L-(-)-делта-1(6)-THC
Метод I
Този метод дава около 50 % добив за THC и около 90 % за 1',1'- диметилпентиловия аналог. Оливетол 4,74 g (или еквимоларно количество на аналога), 4,03 g (+) цис или транс р-метадиен (2,8)-ол-1 (може да се използва рацемичното съединение, но добивът ще бъде наполовина), 0,8 g р-толуенсулфонова киселина в 250 ml бензол; рефлукс два часа (или използвайте 0,004 мола трифлуороцетна киселина и рефлукс пет часа). Охлажда се, добавя се етер, промива се с NaHCO3 и се изсушава, изпарява се във вакуум, за да се получи около 9 g смес (може да се хроматографира върху 350 g силикагел бензен, елиминира се ТХК; бензен:етер 98:2 елиминира неактивен продукт; след това бензен:етер 1:1 елиминира нереагирал оливетол; изпарява се във вакуум, за да се възстанови оливетол).
Метод 2
Разтворете оливетол или аналог и р-ментадиенол или р-метотриен (1,5,8) в 8 ml течен SO2 в бомба и предпазвайте 70 часа при стайна температура. Процедира се, както е посочено по-горе, за да се получи около 20 % добив. L (-)-делта-1(6)-ТХК. Преобразува се (-) алфа-пинен в (-) вербенол. Добавя се 1М(-) вербенол (рацемичният вербенол ще даде половин добив), 1М оливетол или аналог с метиленхлорид като разтворител. Добавя се BF3 етерат и се оставя да престои на стайна температура половин час, за да се получи приблизително 35 % добив след изпаряване във вакуум или пречистване, както е посочено по-горе, за да се възстанови нереагиралият оливетол. Разтворителят и катализаторът, използвани в метод 1 по-горе, вероятно също ще работят. Може да се използва както цис, така и транс вербенол. В документа на JCS към разтвора на 1 g оливетол и 1,1 g вербенол в 200 ml метиленхлорид се прибавя 1 g BF3-етерит и се оставя да престои два часа на стайна температура. JACS 94,6164(1972) препоръчва два часа при -10øC, след това половин час при стайна температура и използването на цис, а не транс вербенол (последният постепенно се разлага при стайна температура). Реакцията се провежда също така под азот, като се използва два пъти повече вербенол, отколкото оливетол, 0,85 ml BF3 етерат и 85 ml метиленхлорид/г вербенол (и двете прясно дестилирани над калциев хидрид), за да се получи около 50 % добив. Вж. също JACS 94,6159(1972) за използването на цитрал и Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) за използването на p-TSA. При синтеза на ТХК с вербенол цис изомерът е за предпочитане пред транс, тъй като последният се разлага при стайна температура. Пиненът или кавонът дават активен THC.
Метод 3
L(-)-делта-1 и делта-1(6) THC. 1М (+)-транс-2-карен оксид (2-епоксикарен), 1М оливетол или аналог, 0,05 М р-толуенсулфонова киселина в 10L бензол; рефлукс два часа и изпаряване във вакуум (или може да се отдели нереагиралият оливетол, както е посочено по-горе), за да се получи около 30% добив на THC. Оливетолът може също да се отдели, както е описано по-долу. За синтеза на 2-епоксикарен (делта-4-каренов оксид) от делта-4-карен (подготовката е дадена по-късно) вижте подготовката на р-метадиенол (метод 2). 3-кареновият оксид дава 20 % добив на делта-1(6) THC.
Методи за рацемичен THC
Делта-3 THC
1М пулегон, 1М оливетол или аналог, 0,3 М POCl3, рефлукс четири часа в 1 L бензол и изпаряване във вакуум или изсипване в излишък от наситен NaHCO3 и екстракция с разреден NaOH за възстановяване на нереагиралия оливетол. Изсушава се и бензолният слой се изпарява във вакуум, за да се получи THC.
Делта-1(6) THC от канабидиол
Рефлукс на 1 g канабидиол, 60 mg р-толуенсулфонова киселина (или 0,003 М трифлуороцетна киселина) в 50 ml бензол в продължение на 1 1/2 часа. Изпарява се във вакуум, за да се получи около 0,7 g THC. Алтернативно, добавете 1,8 g канабидиол към 100 ml 0,005N HCl и рефлуксирайте четири часа. Процедирайте, както е посочено по-горе, за да получите около 0,5 g THC.
Азотни аналози на делта-3 THC
5,4 g оливетол или 0,03M аналог, 5,8 g 4-карбетокси-N-бензил-3- пиперидон хидрохлорид или 0,03M аналог дават стар и тромав синтез и Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), part 3, chaps. IX-XII (1962) дава информация за сродни съединения) в 10 ml концентрирана сярна киселина. Концентрираната сярна киселина трябва да се добавя на капки, като се охлажда. Добавят се 3 ml POCl3 и се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Неутрализира се с NaHCO3, за да се получи утайка от 2,3 g (I). Филтрира се; утайката се промива с NaHCO3 и се рекристализира от ацетонитрил. Разтварят се 4,3 g (I) в 30 ml анизол и се добавя 0,1 M метил MgI в 50 ml анизол. Разбърква се 12 часа и се изпарява във вакуум или се подкиселява със сярна киселина, неутрализира се с NaHCO3 и се филтрира; промива се, за да се получи 2,4 g N-бензилов аналог на THC. Нереагиралият оливетол се възстановява по обичайния начин.
Аналозите на 5-аза, дадени в реферата на JOC, изглежда са активни, но те използват за прекурсор междинния продукт пирон от някои пътища на синтез на THC.
Делта-1(6) THC
Този синтетичен път позволява да се тръгне от алкилрезорцинол диметил етер, без да се използва съединение от типа на вербенол или циклохексанон.
Синтез на оливетол алдехид
Към разбъркания разтвор на фениллитий (1,6 g бромбензен и 0,16 g Li) в 50 ml етер се добавя 0,01 М оливетол диметил етер (или аналог -- за приготвянето му вижте на друго място тук) в 5 ml етер и се рефлуксира 4 часа. Добавят се 5 ml N-метилформанилид, рефлуксът продължава 1 час и се промива с 2х50 ml разредена сярна киселина, 50 ml вода, 25 ml наситен NaCl и се изсушава, изпарява се във вакуум етерът (може да се разтвори в бензол и да се филтрира през 100 g алуминиев оксид), за да се получи 60 % добив на диметилолиетол алдехид (I) (рекристализира се от етер-пентан). Може да се възстанови нереагиралото изходно вещество чрез рефлуксиране на вакуумния дестилат 3 часа с излишък от 10 % HCl, отстраняване на органичния слой и екстрахиране на водния слой с етер: измиване и изсушаване, изпаряване във вакуум на комбинираните етерни слоеве. В колба с кръгло дъно с обем 200 ml и три гърла, снабдена с бъркалка, обратен хладник, капкова фуния и тръба за въвеждане на азот, се въвежда бърза струя азот и в струята, излизаща от централното гърло, 1,5 g литий се нарязва на около 70 парчета и се пуска в колбата, съдържаща около 25 ml сух етер. Поставете арматурата на място, забавете потока азот и добавете 1/2 от разтвора на 9,2 g n-бутилхлорид в 25 ml сух етер. Започнете да разбърквате и добавете останалата част от n-бутилхлорида със скорост, осигуряваща лек рефлукс. Продължава се разбъркването и рефлуксът 2 часа и се добавят 15 ml оливетол диметил етер в 25 ml сух етер. Охлажда се 2 часа и се прибавя на капки разтвор на 15 ml N-метилформанилид в 25 ml сух етер при разбъркване със скорост, достатъчна за рефлукс. Продължава се разбъркването 1 час, третира се с 3% сярна киселина и след това се излива в излишък от тази киселина. Горният слой се отстранява и водният слой се екстрахира два пъти с етер. Комбинираните етерни слоеве се промиват с разреден воден NaHCO3 и вода и се изсушават, етерът се изпарява във вакуум (може да се дестилира 148-52/0.3), за да се получи 78 % (I). JACS 65,361(1943). Смес от 6,5 g (I) (или аналог), 20 ml пиридин, 1 ml пиперидин и 9 g малонова киселина се загрява на парна баня 1 час. Добавя се още 1 g малонова киселина и се загрява още 1/2 час. Рефлуксът продължава 1/2 час и се изсипва в излишък от ледена 10% HCl, като се разбърква от време на време в продължение на 2 часа. Филтрира се и се изсушава, за да се получат 6 g 2,6-диметокси-4-n-амицинамова киселина (II) (прекристализира се от етанол). 10 g (II), 40 ml 80% изопрен и 40 ml сух ксилол или толуол се нагряват в автоклав при 185 °С в продължение на 15 часа. Охлажда се, разрежда се със 160 ml петролен етер и се разклаща със 100 ml наситен алкален Na2CO3. Оставя се да престои и се отделя средният слой. Средният слой се промива със смес от петролен етер и разреден алкален Na2CO3 и отново се отделя средният слой и се обработва със 75 ml 10% HCl и 75 ml етер. Разклаща се, отделя се водният слой и етерът се промива 3 пъти с вода. Етерът се изсушава и изпарява във вакуум, а остатъкът се разтваря в петролен етер. Твърдото вещество, което се разпада след около 10 минути, е непроменено (II). Филтрира се и се оставя да престои в хладилник за една нощ, след което се изсушава и изпарява във вакуум, за да се получат около 7 g от 1-метил-5 (2,6-диметокси-4-н-амилфенил)-1-циклохексен-4-COOH (III) (прекристализира се от петролен етер). 1 g (III) в 5 ml сух етер се добавя към 10 ml 3M MeMgI (от 0,21 g Mg и 1,2 g метил йодид) в етер, нагрява се до 130 °С, за да се изпари разтворителят, и маслото се поддържа при температура на банята 165 °С в продължение на 1/2 час. Охлажда се на баня със сух лед и ацетон и внимателно се добавя смес от амониев хлорид и ледена вода, за да се разгради излишъкът от григнардовия реагент. Подкиселява се с разреден HCl и се екстрахира с етер. Промива се с NaCl, разреден K2CO3, NaCl и се изсушава, изпарява се във вакуум, за да се получи диметилпроизводното (IV). Рефлуксирайте (IV) в 25 ml бензол със 100 mg p-толуенсулфонова киселина в продължение на 1 час с капана на Dean-Stark и изсушете, изпарете във вакуум (или първо промийте с NaHCO3, NaCl), за да получите THC или аналог. Хидролизата на бензопироните (за синтеза вижте на друго място тук) ще доведе до съединения от тип (III), които ще работят в този синтез. Хидролизата протича по следния начин (JCS 926(1927)): Добавят се 10 g бензопирон към 20 g 30% NaOH, охлажда се и се разклаща 1 час с 19 ml метилсулфат. Маслото се екстрахира с етер и се изсушава, изпарява се във вакуум, за да се получи естерът. Подкиселява се водният разтвор и се филтрира, промива се, разтваря се птп в натриев карбонат и се подкиселява, филтрира се, за да се получи свободната киселина. И киселината, и естерът ще работят в този синтез.
Аналози на делта-3 THC
11,6 g 5-(1,2-димети))-хептил резорцинол или еквимоларно количество оливетол или друг аналог, 9,2 g 2-карбетокси-5-метил циклохексанон (4-карбетокси- 1-метил-3-циклохексанон), 5 g POCl3, 70 ml сух бензол (предпазва се от влага с тръбичка CaCl2). Вари се 5 минути (еволюция на HCl) и се оставя да престои на стайна температура 20 часа. Излива се в 10% NaHCO3, отделя се бензеновият слой и се промива с 3x50 ml 10% NaHCO3. Бензолът се изсушава и изпарява във вакуум, след което се рекристализира от 50 ml етилов ацетат, за да се получат 6,6 g от пирона (I). 4,5 g (I), 150 ml бензол; добавя се по капки към разтвор, приготвен от 7,8 g Mg, 18 ml метил йодид и 90 ml етер. Охлажда се 20 часа и се добавят 45 ml наситен NH4Cl. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира с бензол. Комбинирайте органичния слой и бензола и изсушете, изпарете във вакуум, за да получите аналог на THC.
Аналози на делта-3 THC от резорцинол
22 g резорцинол, 36 g 4-карбетокси-1-метил-3-циклохексанон, 20 g полифосфорна киселина; нагрява се до 105 °С и когато настъпилата екзотермична реакция утихне, се нагрява при 140 °С в продължение на половин час. Излива се върху ледена вода; филтрира се; промива се с вода и се рекристализира с етанол, за да се получи 34 g пирон (I). 6,4 g (I), 8 ml капроил-Cl или аналог (за приготвянето виж горната препратка, стр. 84); нагрява се на маслена баня (може да се използва минерално масло) при 120 °С до отшумяване на екзотермичната реакция (отделяне на HCl). Охлажда се и се излива в етанол. Филтрирайте, за да получите 8 g утайка (II). 3,2 g (II), 4,4 g сух AlCl3; нагрява се на маслена баня при 170 °С в продължение на един час. Охлажда се и се добавя HCl; филтрира се и утайката се разтваря в 7 ml 2N NaOH. Филтрира се и се подкиселява с HCl, за да се получи утайка от 1,4 g (III) (рекристализира се в етанол). Тества се за активност. Използвайте бензоил-Cl или бензоенов анхидрид за естерификация на OH групата (може да не е необходимо), метил MgBr или метил MgI за метилиране на кето групата и сярна киселина за дехидратиране и хидрогениране, както е описано на друго място тук, за да получите аналог на THC. Тъй като полученият аналог на THC има странична верига в позиция 6', той може да не е активен. В този документ е даден и синтез на аналози на THC със странична верига в позиция 4', но тяхната активност при човека отново е неизвестна. Вербенол и т.н. би трябвало да работят в този синтез, като по този начин отпада необходимостта от етапа на метилиране.
Делта-1(6) THC
1 М оливетол или аналог, 1 М цитрал в 10 % BF3 етерат в бензол около осем часа при 5-10°С. Нереагиралият оливетол се екстрахира с разреден NaOH и етерът се изпарява във вакуум, за да се получи около 20 % добив на транс THC и 20 % от цис THC, който може да се превърне в активния транс изомер чрез реакция с BBr3 в метиленхлорид при -20øC за 1 1/2 часа. Алтернативно, реакцията може да се проведе в 1 % BF3 етерат в метиленхлорид, за да се получи 20 % делта-1 THC.
Аналози на делта-3 THC
7,6 g 5-n-хептил резорцинол или еквимоларно количество аналог, 6,6 g (0,037M) 4-карбетокси-1-метил-3-циклохексанон или аналог, 5,8 g POCl3 в 60 ml бензол. Рефлуксът продължава 5 часа, охлажда се и се излива в NaHCO3, за да се получат около 6 g аналог на THC и още 1 g чрез концентриране на майчината течност, или се процедира, както е описано на друго място тук, за да се възстанови нереагиралият резорцинол. 3-карбетокси- 1-метил-2 или 4-циклохексанон, 2-карбетокси-циклохексанон и др. вероятно също ще дадат активни THC аналози.
Аналози на делта-3 THC
1,75 g 2-Br-4-метилбензоена киселина, 1,5 g оливетол или аналог, 10 ml 1N Na OH и се загрява до кипене; добавят се 0,5 ml CuSO4. Филтрира се; промива се с етанол и се рекристализира от етанол, за да се получи (I). 10 g (I) в 150 ml бензол; добавя се към метил-MgI, приготвен от 47,5 g метил йодид, 8 g Mg, 120 ml етер. Охлажда се и се изсипва върху лед. Добавя се наситен NH4Cl и се отделя етерът. Промива се два пъти с вода, изсушава се и се изпарява във вакуум етерът, за да се получи THC.
Прекурсори за синтез на THC
(-)Вербенол
От рацемичния алфа-пинен се получава рацемичен вербенол, който дава половината от добива на (-)вербенол.
27 g (-)алфа-пинен в 500 ml сух бензол; нагрява се и се поддържа температура 60-65°С през цялото време. Добавят се с разбъркване в продължение на 20 минути 84 g сух (сух над P2O5) оловен тетраацетат. Разбърква се половин час; охлажда се, филтрира се и филтратът се добавя към водата. Филтрира се и се изпарява във вакуум бензолният слой (може да се дестилира 96-7/9), за да се получи 21,2 g цис--2-ацетокси-пин-3-ен(I). 5 g (I) се разтварят в 25 ml ледена оцетна киселина; държи се при 20оС за половин час, добавя се вода и се екстрахира с етер. Екстрактът се промива с воден Na2CO3 и етерът се изпарява във вакуум (може да се дестилира 97-8/9), за да се получи 4,3 g транс-вербенил ацетат (II). Хидролизирайте (II) с NaOH, за да получите (-) цис и транс вербенол.
Съединенията I-III могат да дадат активни аналози на THC, ако се използват вместо оливетол за синтез.
45 g 1-(3,5-диметоксифенил)-1-хексанон(I) или аналог (за приготвяне вижте следните методи) в 400 ml етер и 0,3 M метил-MgI в 150 ml етер реагират, за да се получат 49 g 2-(3,5-диметоксифенил)-2-хептанол(II). Загрява се 49 g (II) с 1 ml 20% сярна киселина до 105-125øC/30mm в продължение на 1 1/2 часа, за да се получи 34 g от 2-хептеновото съединение (III). 33 g (III) в 100 ml етанол, 6 g Raney- Ni, 1500 PSI водород, 150øC, за да се получат 26 g от 2-хептановото съединение (IV). 26 g (IV), 118 ml 57% водороден йодид; добавят се 156 ml оцетен анхидрид и се нагрява при 155о С в продължение на два часа, за да се получат 22 g резорцинол.
Оливетол
Редуцира се 3,5-диметоксибензоена киселина с литиевоалуминиев хидрид до 3,5-диметоксибензилов алкохол (I). към 10,5 g (I) в 100 ml метиленхлорид при 0о С се добавят 15 g PBr3; загрява се до стайна температура и се разбърква в продължение на един час. Добавя се малко ледена вода и след това още метиленхлорид. Отделя се и след това се изсушава, изпарява се във вакуум метиленхлоридът. Добавя се петролен етер, за да се утаят около 11,5 g бензилбромид (II). Към 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml етер при 0ø C, се добавя бутил (или друг алкил)-Li (16 % в хексан) и се разбърква в продължение на четири часа при 0ø C. Добавя се наситен NH4Cl и се екстрахира с етер. Изсушава се и се изпарява във вакуум етерът (може да се дестилира 100/0,001), за да се получат около 4,5 g оливетол диметил етер (III) или аналог. Дестилира се вода от смес от 90 ml пиридин, 100 ml концентриран HCl, докато температурата достигне 21 0øC. Охлажда се до 140оС и се добавят 4,4 g (III); рефлукс два часа под N2. Охлажда се и се излива във вода. Екстрахира се с етер и се промива с NaHCO3. Достига се pH 7 и се изсушава, изпарява се във вакуум, за да се получи 3,8 g оливетол, който може да се хроматографира върху 200 g силикагел (елуира се със CHCl3) или да се дестилира (130/0,001) за пречистване.
Оливетол
Разтварят се 100 g малонова киселина в 360 g сух пиридин и се нагряват 48-52øC за 40 часа със 100 g n-хексалдехид (n-капроналдехид) или хомолог. Охлажда се на ледена баня и при добро разбъркване се добавят на капки 150 ml ледено студена концентрирана сярна киселина (поддържа се температура под 5°С). След добавянето се добавя вода за разтваряне на утайката и се екстрахира с етер два пъти. Изсушава се, етерът се изпарява във вакуум и се дестилира (70/0,7 или 102/5), за да се получи около 98 g 2-октенова киселина (I). 95 g (I) в 300 ml етер; охлажда се до -5øC и бавно се добавя разтвор на излишък от диазометан в етер, изсушен над KOH, и се оставя да реагира за около един час. Оставя се да престои дванадесет часа, изпарява се във вакуум и се дестилира (91/17), за да се получи около 94 g чист метил- 2-октеноат (II). Към 16,3 g Na в 210 ml етанол се добавят 93 g етил-ацетоацетат (етил-3-оксо-бутаноат), загрява се до кипене и се добавят на капки 92 g (II) в продължение на 20 минути. Разбърква се и се рефлуксира пет часа, след което се охлажда до образуване на утайка.Филтрира се, промива се с етанол и утайката се разтваря в 800 ml вода. Охлажда се до 0°С и бавно се добавят 80 ml ледено студена концентрирана HCl до утайката. Филтрира се, промива се с вода и се лигроизира, за да се получи около 108 g 6-карбетокси-4,5-дихидрооливетол (III) (рекристализира се от петролен етер). Към 104 g (III) в 260 ml ледена оцетна киселина на стайна температура при добро разбъркване се добавят капково в продължение на един час 69 ml бром. Загрява се четири до пет часа при 60о С, охлажда се и се добавят 300 ml вода и се оставя да престои дванадесет часа. Отделя се масло, което се утаява при разбъркване и триене. Филтрира се, промива се с вода, докато стане безцветно (прекристализира се от лигроин, прекристализира се от ледена оцетна киселина и се утаява с вода), за да се получи около 86 g 6-карбетокси-2,4-дибромо-оливетол (IV). 0,035 g паладиево-въглероден катализатор в 25 ml бутилка за хидрогениране. Насища се с Н2 (налягане - 2,8 Kg/cm2) и се добавят 0,33 g (IV) в 5 ml ледена оцетна киселина, която поема 39,5 cm3 Н2 при атмосферно налягане за 1 1/2 часа при 60-70 °С. Филтрира се и се подкиселява при 0øC с ледено студена 6N HCl. Екстрахира се с етер и се изсушава, изпарява се във вакуум. Маслото се рекристализира от лигроин и след това от ледена оцетна киселина чрез добавяне на вода, за да се получи около 0,2 g 6-карбетоксиоливетол (V). (IV) може също да се хидрогенира при стайна температура и атмосферно налягане върху 1/2 g катализатор от паладий и въглерод, като се разтварят 70 g в 500 ml 1 N NaOH. Загрява се 35 g (V) с 45 g NaOH в 170 ml вода в продължение на два часа или докато не се отделя повече CO2. Охлажда се, подкиселява се с 6N HCl и се вари 3 минути. Маслото се екстрахира с етер и се изсушава, етерът се изпарява във вакуум (може да се дестилира на колона Vigreux 123/0.01, маслена баня 160o C) и маслото се оставя да престои в хладилник, докато стане кристално, за да се получи около 21 g оливетол.
Оливетол
Приготвя се 3,5-диметоксибензоена киселина, както е описано на друго място тук, и към разтвора на 18,2 g в 250 ml сух тетрахидрофуран под N2 се добавя 1 g 85% LiH, разбърква се в продължение на четиринадесет часа и след това се връща в рефлукс за половин час. Прибавя се разтвор на около 1,3 М бутилитий в етер при разбъркване и охлаждане с лед, докато реакционната смес даде положителен тест на Гилман. След това се добавят 500 ml ледена вода, екстрахира се с етер и се изсушава, органичната фаза се изпарява във вакуум, за да се получи жълто масло, което се разтваря в равно количество абсолютен етанол; оставя се в хладилник дванадесет часа, за да се утаи. Филтрира се и етанолът се изпарява във вакуум до половината от обема, за да се получи още утайка с общо тегло 18 g 1-(3,5-диметоксифенил)-1пентанон (I). 5,64 g (I) в 200 ml метанол; 0,66 g 20% Pd(OH)2 върху въглерод и се хидрогенира при стайна температура и атмосферно налягане в продължение на два до три часа (или се използва друг редукционен метод, както е описан тук). филтрира се и се изпарява във вакуум, за да се получи оливетол диметил етер (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (плътност 1,7, обезцветен с червен фосфор) и се разбърква три часа при 115-125øC под N. Изсушава се, изпарява се във вакуум или се излива в 100 ml ледена вода и се екстрахира с метиленхлорид; метиленхлоридът се промива с вода и се изсушава, изпарява се във вакуум (може да се дестилира 160-170/3-4), за да се получи 3,5 g оливетол.