Синтез на клоназолам (необходима е лабораторна настройка)
- Thread starter Wouldlive
- Start date
-
- Tags
- benzo clonazolam
РЕДАКТИРАНО ПОРАДИ НЕВЯРНА ИНФОРМАЦИЯ В ПЪРВОНАЧАЛНАТА ПУБЛИКАЦИЯ:
Ето един патент за производство на подобни съединения. Въпреки че не е точно описание на синтеза на клоназелам, той служи за илюстрация на сложността на реакцията: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en
За начало са необходими прекурсорите 2-амино-5-хлоро-2'-флуоробензофенон и натриев борхидрид, а оттам нататък синтезът е наистина дълъг и сложен. Това не е съвсем тайна работа.
"
Ето един патент за производство на подобни съединения. Въпреки че не е точно описание на синтеза на клоназелам, той служи за илюстрация на сложността на реакцията: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en
За начало са необходими прекурсорите 2-амино-5-хлоро-2'-флуоробензофенон и натриев борхидрид, а оттам нататък синтезът е наистина дълъг и сложен. Това не е съвсем тайна работа.
"
- Към разтвор на 124,8 g 2-амино-5-хлоро-2'-флуоробензофенон в 1,1 l етанол се капва разтвор на 18,5 g натриев борхидрид в 125 ml вода при температура от 20 до 25° в рамките на 20 минути. Реакционната смес се разбърква в продължение на още 16 часа. След това се добавят 250 ml метанол и сместа се загрява до кипене под обратен поток в продължение на 15 минути. След изпаряване на органичния разтворител остатъкът се разрежда с вода, след което се подкислява със солна киселина и се екстрахира с етилов ацетат. Разтворите на етилов ацетат се промиват, изсушават се, концентрират се до 100 ml във вакуум и след това се смесват с 300 ml петролев етер. Получава се кристален 2-амино-5-хлоро-2'-флуоробензхидрол с температура на топене 97-99°.
- б) 100 g 2-амино-5-хлоро-2'-флуоробензхидрол, 45,6 g 3-меркаптопропионова киселина и 200 ml 6N солна киселина се разбъркват заедно при 100 ° в продължение на 1,5 часа. След като реакционната смес се охлади, утаените кристали се филтрират и се промиват с 6N солна киселина. Получава се 3 - [(2-амино-5-хлорофенил) (2-флуорофенил) метилтио] хидрохлорид на пропионовата киселина с температура на топене 139-141°.
- в) 140 g от 3- [2-амино-5-хлорофенил) (2-флуорофенил) метило] хидрохлорид на пропионова киселина се суспендират в 1,4 l метиленхлорид. Суспензията се охлажда до 0°. При тази температура първо се добавят 104 ml триетиламин и в рамките на 45 минути се добавя капково разтвор на 37,1 ml етилхлороформат в 150 ml метиленхлорид. След това сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се филтрира. Филтратът се промива няколко пъти с разредена сярна киселина и след това с вода, изсушава се и се изпарява. Остатъкът се разтваря в горещ толуол и неразтворимата фракция се филтрира. Филтратът се концентрира силно и се добавя петролен етер. 8-хлоро-6-(2-флуорофенил)-1,3,4,6-тетрахидро-2H-5,1-бензотиазоцин-2он кристализира при температура на топене 222°.
- г) 65 g 8-хлоро-6- (2-флуорофенил) -1,3,4,6-тетрахидро-2Н-5,1-бензотиазоцин-2он се разтварят в 1,95 l хлороформ. Разтвор на 83,2 g m-хлорбензоена киселина в 520 ml хлороформ се добавя на капки при охлаждане в продължение на 40 минути. Температурата се поддържа между 20 и 22°. Сместа се разбърква за още 90 минути при стайна температура, след което реакционният разтвор се филтрира през 800 g алуминиев оксид (ниво на активност I). Веществото, елуирано с 2 l хлороформ, се рекристализира от метанол/толуол. Получава се 8-хлоро-6-(2-флуорофенил)-1,3,4,6-тетрахидро-2-оксо-2H-5,1-бензотиазоцин-5,5-диоксид с температура на топене около 265° (разлагане). .
- д) 67,0 g 8-хлоро-6-(2-флуорофенил)-1,3,4,6-тетрахидро-2-оксо-2Н-5,1-бензотиазоцин-5,5-диоксид се смесват в смес от 670 ml въглероден тетрахлорид, 670 ml т-бутанол и 31,5 ml суспендирана вода. Суспензията се загрява предварително до 35°. След това бързо се добавят четири порции от 51,5 g калиев т-бутоксид при охлаждане (реакционната температура е 45-50 °). Сместа се разбърква в продължение на още 35 минути, през които температурата спада до приблизително 35°. Реакционната смес се излива върху лед и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се изпарява, а остатъкът се разбърква с етер. Кристалният продукт се филтрира. Получава се 7-хлоро-5-(2-флуорофенил)-1,3-дихидро-2H-1-бензазепин-2он с точка на топене 214-215°.
- е) 20,2 g 7-хлоро-5- (2-флуорофенил) -1,3-дихидро-2H-1-бензазепин-2он се разтварят в 110 ml хексаметилфосфорен триамид и се смесват с 13,8 g 2,4-бис - (4-метоксифенил) -1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисулфид, който се добавя. Сместа се загрява до 100° в продължение на 1 час, охлажда се отново до стайна температура и реакционната смес се излива в 2,2 l вода. Екстрахира се три пъти с етилов ацетат и органичните екстракти се промиват с вода, разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид. Разтворите на етилов ацетат се изпаряват, а остатъкът се хроматографира върху 400 g силикагел. Елуирането с толуол и толуол/хлороформ (19: 1) и рекристализацията на полученото вещество от диизопропилов етер дава 7-хлоро-5-(2-флуорофенил)-1,3-дихидро-2H-1-бензазепин-2-тион от Точка на топене 179-181°.
- ж) 3,9 g 7-хлоро-5-(2-флуорофенил) -1,3-дихидро-2Н-1-бензазепин-2-тион и 4,5 g хидразид на оцетната киселина се поставят в 60 ml n-бутанол за 16 часа Reflux, загрят до кипене. След това разтворът се изпарява във вакуум и остатъкът се разделя между хлороформ и вода. Хлороформният разтвор се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху 250 g силикагел. За да се отстранят примесите, се елуира със смес от толуол/етилацетат, с етилацетат и с етилацетат/етанол (99:1 и 95:5). Необработеният 8-хлоро-6- (2-флуорофенил)-1-метил-4H-s-триазоло [4,3-а] [1] бензазепин се елуира с етилацетат/етанол (9: 1 и 8: 2). След рекристализация от изопропанол продуктът има точка на топене 224-226°."
Last edited:
