"Безопасният" фентанил

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
240
Reaction score
270
Points
63
O1zTxQXoMb


Съвременните аналгетици могат да лекуват практически всякакъв вид болка - от обикновената болка в зъба до мъчителните усещания, съпътстващи рака. Въпросът днес е не толкова как да се отървем от болката, колкото колко са готови да платят за това пациентът и предписващият лекар. Колкото по-мощно е лекарството, толкова по-опасни са страничните ефекти.

Ще ви разкажа как фармаколозите планират да сложат край на опиоидната криза, като "укротят" опасните аналгетици, и дали е възможно да се избавим от болката, без изобщо да използваме лекарства.

Защо ни трябват нови болкоуспокояващи?
За повечето хора прякото познаване на аналгетиците се ограничава до лекарствата без рецепта, като например хапчетата за главоболие. Не всеки би избрал такива лекарства внимателно: понякога вземаме болкоуспокояващи назаем от познати или питаме в аптеката за "нещо за главата", а средствата все пак действат. Така че защо да се инвестират огромни суми в разработването на все повече и повече болкоуспокояващи?

Една от причините целият свят да говори за необходимостта от нови аналгетици е американската опиоидна криза. Тя започна да набира скорост през 90-те години на миналия век, а сега е достигнала мащабите на "извънредна ситуация, с която страната не се е сблъсквала никога досега" (както Доналд Тръмп описа ситуацията през 2017 г.
).
8aZSWfQgLX

Десетки хиляди американци умират всяка година от свръхдози: според оценките на Националния център за здравна статистика през 2016 г. наркотиците са причинили смъртта на почти 64 000 граждани на САЩ, през 2017 г. жертва на тях са станали най-малко 70 000 жители, а през 2021 г. тази цифра рязко нараства до 106 000 американски граждани. Към този момент според последните статистически данни за няколко месеца на 2023 г. броят на смъртните случаи от свръхдоза вече е около 60 000 (като до края на годината остават още 6 месеца) и цифрата е с бърза тенденция към нарастване).

Учени от университета в Питсбърг наскоро установиха, че броят на смъртните случаи от свръхдоза в САЩ
нараства експоненциално: броят на смъртните случаи се удвоява приблизително на всеки девет години. Както учените са очаквали, най-опасните вещества са били различни опиоиди.

Синтетичните опиоиди, с изключение на метадона, оглавяват списъка на наркотиците-убийци. Хероинът зае второ място по брой на смъртните случаи.Третата позиция заеха опиоидите с рецепта - т.е. болкоуспокояващите, използвани в медицината.

Тези лекарства имат много странични ефекти, най-опасният от които е дихателни проблеми, които най-често са причина за смърт.

Много експерти смятат, че в САЩ такива лекарства често се предписват в случаите, когато би било възможно да се мине без лекарствено предписание. Въпреки това лекарите, които вземат тези решения, не могат да бъдат обвинени в непрофесионализъм - понякога те просто нямат друг избор.

Много общи застрахователни планове позволяват определени видове болка да се лекуват само с хапчета, въпреки че за конкретния пациент биха били по-ефективни други методи, например физиотерапия. Ако пациентът не може да си позволи да плати за процедурите или да чака дълго време за одобрение от застрахователя, лекарят трябва да избере по-малкото зло: рецепта за аналгетици.
MJ6WOvwHFQ

Друга причина е рекламата на "сериозни" лекарства по телевизията: САЩ остават една от малкото страни в света, където това е разрешено. Така или иначе, опиоидната криза е реалност и "вчера" са необходими нови решения на проблема.

В други страни по света има противоположни проблеми с болкоуспокояващите. Както получаването, така и предписването на подходящите лекарства е много трудно: процедурата изисква много документи, а лекарите често се страхуват от наказателна отговорност дори за дребни грешки при боравене с опиоидни аналгетици - например за случайно изгубена ампула с лекарството.

Тялото срещу болката: опиоидни рецептори
Как действат опиоидните аналгетици? Като начало нека да си припомним, че тялото ни има свои добре установени механизми за справяне с болката - те се наричат антиноцицептивна система.

За да се предпази от евентуален болков шок, организмът отделя различни съединения, включително ендогенни опиоидни пептиди: известните ендорфини и по-малко известните енкефалини. Тези вещества се свързват с опиоидните рецептори и задействат процесите на пре- и постсинаптична инхибиция, като "успокояват"нервните влакна, които предават сигналите за болка.

Същите рецептори се манипулират и от растителни или синтетични опиоиди. Болкоуспокояващите свойства на производните на опиумния мак са били известни много преди откриването на ендорфините и енкефалините: всъщност именно затова рецепторите, участващи в регулацията на болката, са получили своето име.
PeACsaIQWH

Днес се разграничават поне четири вида опиоидни рецептори: μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) и ноцицептинови рецептори. Първите три типа се включват в потискането на болката. Различните опиоиди могат да се свързват с всички типове, но именно μ-опиоидните рецептори са най-често в центъра на вниманието на фармаколозите: именно тези рецептори например се "удрят" от морфина.

Уви, рецепторите на тази система не само облекчават организма от неприятни усещания - те участват в процесите, които предизвикват еуфория и физическа зависимост от веществото.

Лекарствата на основата на опиоиди са много ефективни и могат да укротят и най-силната болка, но имат висока цена, като се има предвид рискът от пристрастяване, задушаване и други странични ефекти.

XuJCSGByz4


Как да "укротим" лекарството: Опиоиди без пристрастяване
Повечето учени са съгласни, че опиоидите могат да бъдат изключително опасни, но няма начин да се мине без тях, поне не и в следващите няколко години. При някои пациенти болката е толкова непоносима, че другите средства просто не действат.

Ето защо изследователите, работещи върху нови аналгетици, най-често се опитват да "укротят" опиоидите по различни начини. Тяхната цел е да премахнат компонентите на веществата, които могат да предизвикат пристрастяване и други странични ефекти, като оставят само аналгетичните компоненти.

Такива лекарства, подобно на съвременните наркотични аналгетици, са насочени към опиоидните рецептори на нашите клетки, най-често тези, които принадлежат към групата μ. Тя включва три подтипа рецептори: единият от тях осигурява обезболяване, вторият потиска дишането, влияе върху контракциите на стените на стомашно-чревния тракт и предизвиква еуфория, а в дългосрочен план и пристрастяване; функцията на третия все още не е изяснена.
BYuqCek7Sr


μ-опиоидните рецептори, както и останалите, вършат работата си, като взаимодействат с G-протеини. Тези протеини участват в предаването на сигнали, влияещи върху скоростта и активността на различни процеси в клетката, като действат като посредник между рецепторите на клетъчната мембрана и протеините, предизвикващи крайния клетъчен отговор.

През 2016 г. в списание Nature е публикувано описание на нов нискомолекулен опиоид, който почти не предизвиква сериозни странични ефекти. Създателите на лекарството са се възползвали от една от особеностите на работата на G-протеина: неговата активност се регулира от протеини, принадлежащи към малко семейство арестини, по-специално β-арестини.

По-ранни проучвания показаха, че именно те определят дали ще се проявят страничните ефекти на μ-рецепторите, включително респираторната депресия - най-честата причина за смърт от свръхдоза.

II8ylpwnRX


Затова учените търсеха вещество, което да активира G-протеиновия сигнален път, без да "събужда" бдителните β-арестини. По-лесно щеше да бъде да се намери Пепеляшка в кристална пантофка: повече от три милиона молекули бяха тествани за ролята на ново обезболяващо средство - трябваше ни тази, която можеше да взаимодейства най-ефективно с триизмерната структура на рецептора. Победи молекулата PZM21; тя активираше максимално G-протеиновия път и минимално пътя, свързан с β-арестините.

Веществото беше усъвършенствано и тествано върху мишки. Не само че PZM21 действа по-дълго от еквивалентна доза морфин: то не кара гризачите да се задушават и не ги кара да искат да се върнат за втора доза.

Дали лекарите някога ще могат да използват аналгетици на базата на PZM21, все още не е известно: съединението първо трябва да премине през серия от клинични проучвания, които ще покажат дали е безопасно за хората.

YduLRESkON

Болкоуспокояващи, които потискат пристрастяването
Друг вид аналгетик, който потенциално би могъл да замени съвременните опиоиди ,наскоро беше успешно тестван върху макак резус. Съединението AT-121 действа едновременно с два опиоидни рецептора - μ и рецептора за ноцицептин (NOP).

Потенциалният медикамент има двоен ефект: той не само облекчава болката, но и отслабва процесите на пристрастяване.

NOP контролира много процеси: заедно с други рецептори регулира болката и тревожността, участва в сърдечносъдовата и бъбречната функция и осигурява двигателната активност.

Освен това е свързан със системата за възнаграждение: тези структури на нервната система помагат да се засили поведението, което организмът "смята" за полезно за себе си. Преди няколко години
учените откриха, че поради тази си функция рецепторът NOP може да играе роля в механизмите, които причиняват химическа зависимост от наркотици.

HB0bsUTL47


Съединението АТ-121 е намерено в библиотека от вещества, способни да се свързват с NOP, и след това е усъвършенствано така, че да взаимодейства ефективно както с него, така и с μ-рецептора.

Тестовете върху маймуни показват, че АТ-121 облекчава болката не по-силно от морфина, а новото вещество изисква десетки пъти по-малко за постигане на резултата в сравнение с морфина.Освен това новото лекарство не пречи на дишането на животните.

При макаците не се развива зависимост: когато на маймуните е позволено да приемат лекарството в произволно количество чрез натискане на бутон, те не злоупотребяват с болкоуспокояващото. Нещо повече, когато AT-121 е даван на макаци, които вече са били пристрастени към полусинтетичния опиоид оксикодон, новото лекарство намалява степента на зависимост.

Новото съединение може да се окаже обещаващо ново лекарство, ако успее да премине серия от клинични изпитвания. Учените ще трябва да проверят дали AT-121 не уврежда структури на тялото, които не са свързани с възприемането на болката.

В същото време създателите на лекарството търсят други вещества, които могат да се свързват с μ- и NOP-рецепторите: може би сред тях ще има още по-ефективно болкоуспокояващо.

8Vc4fnwWka


Точно в целта: локална анестезия
Друг начин да се направят опиоидите по-безопасни е те да действат локално, като засягат минимално здравите тъкани на тялото. Един такъв метод е разработен през 2017 г. от германски учени. Техният медикамент е предназначен за силна локална аналгезия при операции или наранявания.

Известно е, че възпалените тъкани създават по-кисела среда от здравите тъкани. Тази промяна в киселинно-алкалното равновесие - или ацидозата - увеличава активирането на опиоидните рецептори, което кара G-протеините да предават сигналите към клетката по-ефективно.

Ацидозата също така спомага за протонирането на опиоидите - т.е. за присъединяването на "донорни"протони към веществото: този процес позволява на лекарствата да се свързват по-добре с рецепторите.

Немските изследователи решават да създадат опиоид, който да работи само с рецепторите, разположени в киселинните възпалени области.
KYSuIlah2d

Този подход ще помогне да се избегнат много странични ефекти. Например той ще предотврати въздействието на лекарството върху рецепторите на стомашно-чревните клетки и ще предпази пациентите от запек - често срещана последица от приема на опиоидни аналгетици.

Новото лекарство е получено чрез модифициране на фентанил - популярно синтетично опиоидно болкоуспокояващо. Някои от водородните му атоми са заменени с флуор, който "привлича"протони.

Съединението, наречено NFEPP, е тествано върху лабораторни плъхове с различни наранявания и остри и хронични възпаления. Лекарството действало също толкова ефективно, колкото и обикновения фентанил, но имало много по-малко странични ефекти.

Плъховете, на които бил даден неограничен достъп до NFEPP , не били пристрастени към болкоуспокояващи и не страдали от задушаване или запек. Допълнителни експерименти показаха, че новото лекарство наистина е активно само в увредените тъкани и не влияе на здравите.

Всички описани лекарства в момента се изпитват върху животни и ще мине известно време, преди да бъдат тествани върху хора. Новите болкоуспокояващи трябва да бъдат тествани по различни параметри, така че тези лекарства действително да носят полза, а не да предизвикват нови проблеми.
MndgQ6s2aS

Измама на мозъка: алтернативни методи
Друг подход, който изследователите предлагат за справяне с опиоидната криза, е в някои случаи да се откажем изцяло от лекарствата.

Пациентите не трябва да понасят неприятните усещания: авторите на подобни методи се опитват да намалят субективното усещане за болка, като накарат човека да се разсее от нея. Колкото и странно да изглежда, тези методи работят. Те не могат да облекчат непоносимата "ракова" болка, но могат да облекчат живота например на хирургичните пациенти.


Един неочакван, но приятен начин за възстановяване след операция е музиката.


Метаанализ на повече от 80 проучвания показва, че музикалната терапия преди интервенция намалява субективната оценка на интензивността на болката, която се появява след процедурата. По този начин действат както концертите на живо в болничните отделения, така и записите на любими песни.

Пациентите оценяват болката си по визуална аналогова скала: те са помолени да поставят усещанията си между "никаква болка" и "максимално непоносима болка" на десетсантиметрова линия. Тези, които са слушали музика преди, по време на или след операцията, са поставили резултата си средно с един сантиметър по-близо до точката за липса на болка.

CUs9RPco6Y


Учените смятат, че става въпрос за способността на музиката да успокоява човека и да намалява тревожността.

Друг "забавен " метод за аналгезия без лекарства е използването на виртуална реалност. Проучванията показват, че потапянето в света на виртуалната реалност действа също толкова добре, колкото и традиционните медикаменти, дори при остра болка. Още в края на 90-те години на миналия век виртуалната реалност започва да се използва при лечението на изгаряния.


Специално разработени игри и VR турове помагат на пациентите да издържат на изключителен дискомфорт, докато специалист лекува раната или прилага физиотерапия.

YtXW7aGmqx


Една от най-известните VR игри, създадена за пациенти в отделенията по изгаряния, отговаря на името си:Snow World (Снежен свят). Играчът пътува през нарисувани заснежени пейзажи и използва леки движения на главата, за да хвърля виртуални снежни топки по пингвини, снежни човеци и мамути.

Техниката се използва от повече от 20 години и пациентите отбелязват, че по време на процедурата, съчетана с играта, болката изглежда по-слаба.

Друга VR игра помага на хора с хронична болка.
Сюжетът на приложението "Cool!"много прилича на "Снежен свят": докато се разхождате из виртуален парк с много разсейващи детайли, трябва да хвърляте блестящи сапунени мехури в целта.

Проучване от 2016 г. показва, че играта е в състояние да намали симптомите на хронична болка при всичките тридесет участници в експеримента.

UoNwlsTMez


Разбира се, нито един от новите методи за облекчаване на болката няма да бъде панацея: дадено лекарство може да не премине клинични изпитвания, а метод, който не е лекарствен, може да се окаже напълно безполезен за някои пациенти.

Звучи ли безнадеждно?
Съвсем не.

Именно тази непредсказуемост на експерименталните аналгетици кара учените да търсят все повече нови средства - което означава, че все повече хора, страдащи от болка, получават надежда за намиране на подходящо лекарство.
 
Top