За да се отърве от болката, съвременният човек разполага с богат избор от медикаменти. Със сигурност никога не ви е хрумвала идеята да използвате морфин, за да облекчите главоболието си. Но има категории болни хора, за които опиоидните аналгетици, въпреки че предизвикват редица странични ефекти, са не просто лекарства по избор, а жизнена необходимост. Какво са направили учените за тези пациенти, като са преобърнали историческата основа на опиоидите на молекулярно ниво, е разгледано в тази статия.
Красиво или ужасно?
Международната асоциация за изучаване на болката (IASP) определя болката като "неприятно сетивно и емоционално преживяване, свързано с реално или потенциално увреждане на тъканите или описано в термините на такова увреждане. Независимо от силата на болката, тя винаги изисква реакция, колкото по-скоро, толкова по-добре. Но болката е хронична, нетърпима, както при пациентите с рак, не реагира на прилагането на "стандартни" ненаркотични аналгетици или лекарства от "забравената аптечка". Такива пациенти са принудени да приемат по-силни по своя аналгетичен ефект лекарства, най-често опиоиди.
Лекарствата, които намаляват или спират болката, се наричат аналгетици.
Съвременната класификация на аналгетиците ги разделя на четири основни групи.
Международната асоциация за изучаване на болката (IASP) определя болката като "неприятно сетивно и емоционално преживяване, свързано с реално или потенциално увреждане на тъканите или описано в термините на такова увреждане. Независимо от силата на болката, тя винаги изисква реакция, колкото по-скоро, толкова по-добре. Но болката е хронична, нетърпима, както при пациентите с рак, не реагира на прилагането на "стандартни" ненаркотични аналгетици или лекарства от "забравената аптечка". Такива пациенти са принудени да приемат по-силни по своя аналгетичен ефект лекарства, най-често опиоиди.
Лекарствата, които намаляват или спират болката, се наричат аналгетици.
Съвременната класификация на аналгетиците ги разделя на четири основни групи.
- Наркотични (опиоидни) аналгетици.
- Ненаркотични (неопиоидни) аналгетици.
- аналгетици със смесен тип действие.
- Лекарства от други фармакологични групи с аналгетичен ефект.
Всеки е чувал нещо за опиоидите, но повечето хора вероятно имат асоциации със злоупотребата с тези вещества. Но ние не се интересуваме от рекреационните ефекти на алкалоида Papaver somniferum, а от медицинските му приложения.
Може би всеки знае "световната звезда" сред групата на наркотичните аналгетици. Запознайте се с морфина. За негов баща без колебание може да се смята фармацевтът Фридрих Вилхелм Сертурнер, млад мъж на двадесет години по онова време. В лабораторията на баща си, който се увлича, както е било модерно по онова време, по изкуството на алхимията, младият Сертюрнер придобива всички умения за последвалото си откритие. След смъртта на баща си той започва да експериментира с различни вещества в придворната аптека в Падерборн. Тъй като опиумът е покрит с ореол на мистерия, разбира се, Сертюрнер не пренебрегва и него.
Изолираният прах смело бил изпробван върху всички кучета, които минавали покрай аптеката. Кучетата нямали нищо против и след почерпка с капка от вълшебния прах заспивали дълбок сън, без да усещат щипките на Сертюрнер. Младият учен веднага осъзнал, че вещество с такива свойства може да стане от голямо значение за човечеството. След като провежда серия от експерименти върху себе си, Сертюрнер го кръщава на гръцкия бог на съня морфин. Това се случва през 1804 г. Знаете по-нататъшната история. От векове на употреба и възторг до законодателство за ограничаване на употребата на опиоиди и появата на черни пазари.
Може би всеки знае "световната звезда" сред групата на наркотичните аналгетици. Запознайте се с морфина. За негов баща без колебание може да се смята фармацевтът Фридрих Вилхелм Сертурнер, млад мъж на двадесет години по онова време. В лабораторията на баща си, който се увлича, както е било модерно по онова време, по изкуството на алхимията, младият Сертюрнер придобива всички умения за последвалото си откритие. След смъртта на баща си той започва да експериментира с различни вещества в придворната аптека в Падерборн. Тъй като опиумът е покрит с ореол на мистерия, разбира се, Сертюрнер не пренебрегва и него.
Изолираният прах смело бил изпробван върху всички кучета, които минавали покрай аптеката. Кучетата нямали нищо против и след почерпка с капка от вълшебния прах заспивали дълбок сън, без да усещат щипките на Сертюрнер. Младият учен веднага осъзнал, че вещество с такива свойства може да стане от голямо значение за човечеството. След като провежда серия от експерименти върху себе си, Сертюрнер го кръщава на гръцкия бог на съня морфин. Това се случва през 1804 г. Знаете по-нататъшната история. От векове на употреба и възторг до законодателство за ограничаване на употребата на опиоиди и появата на черни пазари.
Заострена в двата края пръчка: положителните и отрицателните ефекти на опиоидите
Най-лесният начин да се разбере механизмът на действие на опиоидите е да се знае, че опиоидът е субстрат, който възбужда определени рецептори. Съвременната фармакология разграничава пет вида опиоидни рецептори, най-изучените от които са μ, δ, κ. Всички опиоиди взаимодействат в различна степен с различните типове опиоидни рецептори, но за всеки тип опиоиден рецептор има най-типични агонисти и антагонисти.
Ефектите, реализирани чрез тези рецептори, са многобройни, всички те са много интересни и влияят на човека, ако не на организмово ниво, то със сигурност на многоорганно ниво (като се започне от ЦНС и се стигне до отделителната система). Изразената активност на опиума се проявява повече чрез въздействието върху μ-рецепторите.
μ-рецепторите се разделят на подтипове. Те са общо три на брой и чрез въздействие върху определен подтип се реализират различни ефекти. Въздействието на лиганда върху μ1-рецептора ще доведе до аналгетичен ефект. В същото време чрез този рецепторен подтип се развива физическа толерантност към опиумни лекарства.
Най-лесният начин да се разбере механизмът на действие на опиоидите е да се знае, че опиоидът е субстрат, който възбужда определени рецептори. Съвременната фармакология разграничава пет вида опиоидни рецептори, най-изучените от които са μ, δ, κ. Всички опиоиди взаимодействат в различна степен с различните типове опиоидни рецептори, но за всеки тип опиоиден рецептор има най-типични агонисти и антагонисти.
Ефектите, реализирани чрез тези рецептори, са многобройни, всички те са много интересни и влияят на човека, ако не на организмово ниво, то със сигурност на многоорганно ниво (като се започне от ЦНС и се стигне до отделителната система). Изразената активност на опиума се проявява повече чрез въздействието върху μ-рецепторите.
μ-рецепторите се разделят на подтипове. Те са общо три на брой и чрез въздействие върху определен подтип се реализират различни ефекти. Въздействието на лиганда върху μ1-рецептора ще доведе до аналгетичен ефект. В същото време чрез този рецепторен подтип се развива физическа толерантност към опиумни лекарства.
Когато лигандът взаимодейства с μ2-рецепторния подтип, се появяват следните странични ефекти: потискане на дишането до апнея, намалена перисталтика в стомашно-чревния тракт, физическа и психическа зависимост. Освен това могат да възникнат ефекти като потискане на сърдечносъдовия център в продълговатия мозък, олиго- или анурия, гадене, повръщане, запек и още много други много нежелани ефекти. Функцията на μ3-рецептора все още не е известна.
Основният ефект, който ни интересува - аналгетичен - се реализира чрез потискане на активността на структурите на централната нервна система. Тези структури се намират на различни нива и изпълняват контролна (ограничаваща) функция по отношение на болезнените дразнители.Те могат да бъдат разделени на 3 нива.
Основният ефект, който ни интересува - аналгетичен - се реализира чрез потискане на активността на структурите на централната нервна система. Тези структури се намират на различни нива и изпълняват контролна (ограничаваща) функция по отношение на болезнените дразнители.Те могат да бъдат разделени на 3 нива.
- Подкоркови структури - перикондикуларно сиво вещество, ретикуларна формация, сутурални ядра.
- Хипоталамус.
- Кора на големите полукълба.
Аналгетичният ефект се реализира и чрез намаляване на възбудимостта на емоционалните и вегетативните центрове на хипоталамуса, лимбичната система и кората на големите полукълба, което води до намаляване на негативната емоционална и психична оценка на болката.
Ендогенни опиоиди
Що се отнася до аналгетичния ефект, опиоидите са отлични и превъзхождат много! Винаги е интересно да се открият тайните на тези, които са велики в нещо. Тайната на опиоидите, от друга страна, е открита в края на миналия век. Първо бяха открити рецепторите в мозъка, които реагират на въздействието на опиатите. След това дойде един от забележителните успехи в неврологията - откриването на невронния механизъм на действие на опиатите. Тези изследвания доведоха до откриването на клас химически вещества, получени от мозъка, наречени енкефалини, а по-късно и до откриването на ендорфините. Всички те са ендогенни вещества, подобни на морфина (ендогенни опиоиди).
Ендорфините имат доста дълъг път на образуване: всичко започва с проопиомеланокортин (POMC), който се произвежда в предния и междинния дял на хипофизата и в някои други тъкани (черва, плацента). След вълшебните трансформации на POMC в адренокортикотропен хормон (АКТХ) и β-липотропин, от тези прекурсори в различни клетки се образува различен набор от пептиди, включително ендорфини.
Представете си това! Всеки от нас има своя собствена отлична защитна система срещу всяка болка, всяко преживяване, всяко негативно явление. В края на краищата ендогенните опиоиди, също както екзогенните, се свързват с опиоидните рецептори и реализират ефекта на обезболяване. Но това не е начинът, по който работи.
След откриването на ендорфините наистина бяха направени опити за получаване на техни синтетични аналози, тъй като вече беше ясно, че опиоидите не са чак толкова зло, а както обикновено се случва с фармацевтичните продукти - нож с две остриета.
Предполагаше се, че тези съединения са мощни болкоуспокояващи, без неблагоприятните ефекти, свързани с употребата на наркотични вещества: в крайна сметка те са продукт на самия човешки организъм. За съжаление, търсенето не беше успешно. Аналгетичният ефект на получените вещества беше по-слаб от този на морфина. И ако учените се опитаха да направят ефекта сравним по отношение на обезболяването с екзогенните опиати, в резултат получиха сериозни странични ефекти.
Що се отнася до аналгетичния ефект, опиоидите са отлични и превъзхождат много! Винаги е интересно да се открият тайните на тези, които са велики в нещо. Тайната на опиоидите, от друга страна, е открита в края на миналия век. Първо бяха открити рецепторите в мозъка, които реагират на въздействието на опиатите. След това дойде един от забележителните успехи в неврологията - откриването на невронния механизъм на действие на опиатите. Тези изследвания доведоха до откриването на клас химически вещества, получени от мозъка, наречени енкефалини, а по-късно и до откриването на ендорфините. Всички те са ендогенни вещества, подобни на морфина (ендогенни опиоиди).
Ендорфините имат доста дълъг път на образуване: всичко започва с проопиомеланокортин (POMC), който се произвежда в предния и междинния дял на хипофизата и в някои други тъкани (черва, плацента). След вълшебните трансформации на POMC в адренокортикотропен хормон (АКТХ) и β-липотропин, от тези прекурсори в различни клетки се образува различен набор от пептиди, включително ендорфини.
Представете си това! Всеки от нас има своя собствена отлична защитна система срещу всяка болка, всяко преживяване, всяко негативно явление. В края на краищата ендогенните опиоиди, също както екзогенните, се свързват с опиоидните рецептори и реализират ефекта на обезболяване. Но това не е начинът, по който работи.
След откриването на ендорфините наистина бяха направени опити за получаване на техни синтетични аналози, тъй като вече беше ясно, че опиоидите не са чак толкова зло, а както обикновено се случва с фармацевтичните продукти - нож с две остриета.
Предполагаше се, че тези съединения са мощни болкоуспокояващи, без неблагоприятните ефекти, свързани с употребата на наркотични вещества: в крайна сметка те са продукт на самия човешки организъм. За съжаление, търсенето не беше успешно. Аналгетичният ефект на получените вещества беше по-слаб от този на морфина. И ако учените се опитаха да направят ефекта сравним по отношение на обезболяването с екзогенните опиати, в резултат получиха сериозни странични ефекти.
Защо се случваше това? Нека си спомним, че тялото ни има система за хомеостаза. Всеки си спомня какво е това от училище. Можете дори да хортувате: способността на организма да поддържа постоянството на вътрешната среда. И така, в нормално физиологично състояние има баланс между синтеза, освобождаването, свързването с рецепторите и обратното поемане на невротрансмитер, което води до чувство на вътрешен комфорт. Важно е, че самият организъм не произвежда прекомерни количества ендогенни опиоиди, тъй като това може да доведе до редица от вече споменатите странични ефекти (пристрастяване, потискане на дишането до апнея, гадене, запек и т.н.).
По този начин в човешкия организъм се осъществява един вид хомеостаза - така нареченото състояние на "опиоидна достатъчност". Ако в организма отвън попадне вещество, способно да се свърже с опиоидния рецептор, това състояние се нарушава.
От какво зависи резултатът?
Най-висока концентрация на μ-рецептори се открива в каудатовото ядро. Във високи концентрации тези рецептори присъстват в кората на главния мозък, таламуса, хипоталамуса. В умерени количества те се намират и в сивото вещество на перинеума, тялото на стомаха, дванадесетопръстника, илеума и в по-малки количества на други места.
Тези рецептори (GPCRs) са разположени върху клетъчната мембрана и взаимодействат чрез G-протеин с мембранен ензим. G-протеинът е универсален посредник при предаването от рецептора към клетъчните мембранни ензими на сигнали, които катализират образуването на вторични медиатори на хормоналния сигнал. Когато опиоидът попадне в рецептора, G-протеинът се активира, променяйки конформацията си, и активно взаимодейства с мембранния ензим. Резултатът е промяна в скоростта и активността на клетъчните процеси.
По този начин в човешкия организъм се осъществява един вид хомеостаза - така нареченото състояние на "опиоидна достатъчност". Ако в организма отвън попадне вещество, способно да се свърже с опиоидния рецептор, това състояние се нарушава.
От какво зависи резултатът?
Най-висока концентрация на μ-рецептори се открива в каудатовото ядро. Във високи концентрации тези рецептори присъстват в кората на главния мозък, таламуса, хипоталамуса. В умерени количества те се намират и в сивото вещество на перинеума, тялото на стомаха, дванадесетопръстника, илеума и в по-малки количества на други места.
Тези рецептори (GPCRs) са разположени върху клетъчната мембрана и взаимодействат чрез G-протеин с мембранен ензим. G-протеинът е универсален посредник при предаването от рецептора към клетъчните мембранни ензими на сигнали, които катализират образуването на вторични медиатори на хормоналния сигнал. Когато опиоидът попадне в рецептора, G-протеинът се активира, променяйки конформацията си, и активно взаимодейства с мембранния ензим. Резултатът е промяна в скоростта и активността на клетъчните процеси.
Взаимодействието на опиоида с μ-рецептора води до конформационни промени не само в G-протеина, но и превръща самия рецептор в субстрат за протеинкиназата. Активираният от лиганда рецептор се фосфорилира чрез серинови или треонови остатъци. β-арестините се свързват с активирания и фосфорилиран рецептор. Това е този, от който се нуждаем!
Именно β-арестините "решават" дали ще се появи страничният ефект от приема на опиоидно вещество. Доказателство за горното е предоставено от изследвания върху мишки.
Установено е, че ако морфин се прилага на мишки, лишени от μ-рецептори, те няма да имат нито аналгетичен ефект, нито странични ефекти, по-специално потискане на дихателния център. Учените не спрели дотук и изследвали какво би се случило при мишки без β-арестин 1 и 2. Те установили, че когато на такива мишки се инжектира морфин, настъпва аналгетичен ефект, по-силен и по-продължителен, отколкото при мишки с β-арестин 1 и 2.
Но, забележително, не се наблюдава потискане на дишането, запек или други негативни прояви. Изводът е очевиден. Необходимо е да продължим да работим в посока изследване на β-арестините.
Четири белтъка принадлежат към семейството на белтъците арестин. Арестини 1 и 4 се експресират съответно в пръчиците и колбичките на ретината. Арестини 2 и 3 (известни също като β-арестини 1 и 2) присъстват във всички тъкани.
Те контролират активността на G-протеин-свързаните рецептори на три нива.
Именно β-арестините "решават" дали ще се появи страничният ефект от приема на опиоидно вещество. Доказателство за горното е предоставено от изследвания върху мишки.
Установено е, че ако морфин се прилага на мишки, лишени от μ-рецептори, те няма да имат нито аналгетичен ефект, нито странични ефекти, по-специално потискане на дихателния център. Учените не спрели дотук и изследвали какво би се случило при мишки без β-арестин 1 и 2. Те установили, че когато на такива мишки се инжектира морфин, настъпва аналгетичен ефект, по-силен и по-продължителен, отколкото при мишки с β-арестин 1 и 2.
Но, забележително, не се наблюдава потискане на дишането, запек или други негативни прояви. Изводът е очевиден. Необходимо е да продължим да работим в посока изследване на β-арестините.
Четири белтъка принадлежат към семейството на белтъците арестин. Арестини 1 и 4 се експресират съответно в пръчиците и колбичките на ретината. Арестини 2 и 3 (известни също като β-арестини 1 и 2) присъстват във всички тъкани.
Те контролират активността на G-протеин-свързаните рецептори на три нива.
- Заглушаване - отделяне на рецептора от неговия G-протеин.
- интернализация - отстраняване на рецептора от цитоплазмената мембрана, повторното му връщане към мембраната и/или разграждане.
- Провеждане на сигнала - активиране или инхибиране на вътреклетъчни сигнални пътища, независими от G-протеините.
Контролните способности на β-арестина осигуряват клатрин-зависима ендоцитоза, т.е. навлизане на фрагменти от цитоплазмената мембрана заедно с цялото им съдържание в клетката като везикули, покрити отвън с полимеризирана клатринова решетка.
Клатринът е белтък със способността да образува структури с подредена решетка, те се наричат още клатрати. Оформената везикула с рецептора вътре се подлага на ендоцитоза, а по-нататъшният ход на събитията може да се развие по различни начини.
Началото на подробното изучаване на опиоидите може да се проследи до горепосоченото откритие на Сертурнер през 1804 г. Оттогава досега е изяснено много, но конкретният молекулярен механизъм на страничните ефекти все още се обсъжда.
Едно нещо е признато от всички учени без изключение: от β-арестина зависи дали ще настъпи негативен ефект под формата на потискане на дишането, намалена перисталтика в стомашно-чревния тракт, физическа и психическа зависимост и други ефекти.
Съществуват три основни хипотези за реализирането на тази зависимост. Те възникват постепенно, но не могат да се заменят и изключат една друга. Ето защо ще се опитаме да разберем и трите хипотези. Бихме искали да подчертаем, че хипотезите нямат за цел да се изключват една друга. Възможно е всички механизми да имат място, защото в човешкия организъм сложни процеси се срещат навсякъде.
Хипотези, които работят
Първата хипотеза (най-младата по произход) е най-разумна и разбираема. Тя гласи, че β-арестините 1 и 2 стимулират вътреклетъчните молекулярни сигнали независимо от G-протеините и свързаните с G-протеините по-нататъшни каскади. β-арестините могат да активират митоген-протеин киназната каскада.
Основата на тази каскада са MAP-киназите, серин/треонин-специфични протеин кинази, които регулират клетъчната активност (генна експресия, митоза, диференциация, клетъчно оцеляване, апоптоза и т.н.) в отговор на извънклетъчни стимули.
След като лигандът-опиоид се свърже с μ-рецептора, този комплекс се свързва с β-арестин. В същото време рецепторният комплекс започва да потъва във вътрешността на клетката с образуването на ендозома. Полученият комплекс (GPCR + лиганд-опиоид + β-арестин) е в състояние да се свърже допълнително с MAP-киназата.
Клатринът е белтък със способността да образува структури с подредена решетка, те се наричат още клатрати. Оформената везикула с рецептора вътре се подлага на ендоцитоза, а по-нататъшният ход на събитията може да се развие по различни начини.
Началото на подробното изучаване на опиоидите може да се проследи до горепосоченото откритие на Сертурнер през 1804 г. Оттогава досега е изяснено много, но конкретният молекулярен механизъм на страничните ефекти все още се обсъжда.
Едно нещо е признато от всички учени без изключение: от β-арестина зависи дали ще настъпи негативен ефект под формата на потискане на дишането, намалена перисталтика в стомашно-чревния тракт, физическа и психическа зависимост и други ефекти.
Съществуват три основни хипотези за реализирането на тази зависимост. Те възникват постепенно, но не могат да се заменят и изключат една друга. Ето защо ще се опитаме да разберем и трите хипотези. Бихме искали да подчертаем, че хипотезите нямат за цел да се изключват една друга. Възможно е всички механизми да имат място, защото в човешкия организъм сложни процеси се срещат навсякъде.
Хипотези, които работят
Първата хипотеза (най-младата по произход) е най-разумна и разбираема. Тя гласи, че β-арестините 1 и 2 стимулират вътреклетъчните молекулярни сигнали независимо от G-протеините и свързаните с G-протеините по-нататъшни каскади. β-арестините могат да активират митоген-протеин киназната каскада.
Основата на тази каскада са MAP-киназите, серин/треонин-специфични протеин кинази, които регулират клетъчната активност (генна експресия, митоза, диференциация, клетъчно оцеляване, апоптоза и т.н.) в отговор на извънклетъчни стимули.
След като лигандът-опиоид се свърже с μ-рецептора, този комплекс се свързва с β-арестин. В същото време рецепторният комплекс започва да потъва във вътрешността на клетката с образуването на ендозома. Полученият комплекс (GPCR + лиганд-опиоид + β-арестин) е в състояние да се свърже допълнително с MAP-киназата.
Съществуват няколко сигнални пътя, свързани с тази система, но тук работи един. Тази система е пътят на ERK (екстрацелуларната сигнално-регулирана киназа), който включва верига от активирания и взаимодействия на белтъците ERK1/2 с други кинази, в резултат на което сигналът преминава в клетъчното ядро. Тук протичат процесите на транскрипция и по-нататъшна експресия на съответните молекули, благодарение на които клетката може да отговори по един или друг начин на външните стимули. Функцията на подобен механизъм не е напълно изяснена.
Втората хипотеза е свързана с факта, че β-арестинът действа по различен начин в различните подтипове μ-рецептори (μ1 и μ2). Въздействието на лиганда върху μ1-рецептора ще доведе до аналгетичен ефект, докато взаимодействието на лиганда с μ2-рецептора ще доведе до развитие на странични ефекти. Изглежда логично учените да смятат, че съответно μ1-рецепторите са разположени в нервната система (например в перипроводящото сиво вещество, ретикуларната формация), а μ2-рецепторите са разположени в областите, в които предизвикват странични ефекти.
Например депресията на дихателния център е свързана с разположението на μ2-рецепторите в дихателния център. Понастоящем тази хипотеза се счита за недостатъчно надеждна и се нуждае от изследване. Но все още авторите на статии дори през 2016 г. я споменават (въпреки че тази хипотеза съществува от повече от 30 години без 100% доказателствена база), така че все още вярваме в нейното прилагане в практиката.
Третата хипотеза гласи, че β-арестинът действа чрез други рецептори, т.е. не чрез GPCR. Например върху серотониновите рецептори 5-HT4, като влияе върху тяхната активност в невроните на ПБК (комплекс на пре-Бьоцингер). Под този комплекс се разбира струпване на неврони във вентролатералната област на продълговатия мозък. Заедно те са отговорни за генерирането на ритъма на дишането. Съответно въздействието върху този комплекс реализира ефекта на потискане на дишането.
Втората хипотеза е свързана с факта, че β-арестинът действа по различен начин в различните подтипове μ-рецептори (μ1 и μ2). Въздействието на лиганда върху μ1-рецептора ще доведе до аналгетичен ефект, докато взаимодействието на лиганда с μ2-рецептора ще доведе до развитие на странични ефекти. Изглежда логично учените да смятат, че съответно μ1-рецепторите са разположени в нервната система (например в перипроводящото сиво вещество, ретикуларната формация), а μ2-рецепторите са разположени в областите, в които предизвикват странични ефекти.
Например депресията на дихателния център е свързана с разположението на μ2-рецепторите в дихателния център. Понастоящем тази хипотеза се счита за недостатъчно надеждна и се нуждае от изследване. Но все още авторите на статии дори през 2016 г. я споменават (въпреки че тази хипотеза съществува от повече от 30 години без 100% доказателствена база), така че все още вярваме в нейното прилагане в практиката.
Третата хипотеза гласи, че β-арестинът действа чрез други рецептори, т.е. не чрез GPCR. Например върху серотониновите рецептори 5-HT4, като влияе върху тяхната активност в невроните на ПБК (комплекс на пре-Бьоцингер). Под този комплекс се разбира струпване на неврони във вентролатералната област на продълговатия мозък. Заедно те са отговорни за генерирането на ритъма на дишането. Съответно въздействието върху този комплекс реализира ефекта на потискане на дишането.
Проведени са изследвания, при които учените са доказали, че повече от половината от всички 5-HT4 рецептори в комплекса PBC са свързани с опиатните μ-рецептори в същия комплекс. Тези рецептори, по механизъм, който все още не е обяснен от учените, могат да действат като антагонисти. Когато μ-рецепторът се активира, активността на 5-НТ4-рецепторите се потиска антагонистично. Резултатът от каскадата от последващи събития е ефектът на потискане на дишането. За да се провери тази хипотеза, бяха проведени изследвания с агонисти на 5-HT4-рецепторите. Тяхното въздействие върху тези рецептори доведе до намаляване на индуцираната от опиоиди респираторна депресия. Но, което е интересно, не се наблюдава загуба на аналгетичния ефект.
Тази хипотеза обяснява механизма само на един страничен ефект. В същото време тя, както и предишните хипотези, е само хипотеза, за която все още няма 100% надеждни доказателства. Трябва да се уточни, че учените не се отказват и не са доволни от възникналото състояние на нещата.
Например според съвременните схващания действието на ERK1/2 (разгледано по-рано в първата хипотеза) води до инхибиране на опиоидния толеранс в невроните на перикордното сиво вещество.
Подобни проучвания показват, че механизмът на опиоидното действие не е едностранен. Всяка каскада от сигнали, молекулярни пътища и възможности за молекулярно взаимодействие е важна и носи информация, която заедно ще ни даде пълно разбиране на проблема. Познавайки същността на проблема, ние можем да го решим.
Има ли решение?
Опиоидните аналгетици действат по такъв начин, че пациентът, принуден да ги приема, бързо развива странични ефекти. Това поражда въпроси относно целесъобразността и законността на употребата на опиоиди, което драстично намалява достъпността им за пациентите.
Надяваме се, че повечето, ако не и всички, проблеми при употребата на опиоидни аналгетици скоро ще бъдат решени. През 2016 г. списание Nature публикува статията "Структурно базирано откриване на опиоидни аналгетици с намалени странични ефекти", в която се описва едно интересно и важно проучване. Авторите са успели да се доближат до решаването на един отдавна нерешим и вече познат проблем - да създадат наркотичен аналгетик без страничните ефекти, присъщи на тази група лекарства. Чрез продължителни умствени и компютърни търсения учените се опитаха да намерят подходяща молекула.
Тази хипотеза обяснява механизма само на един страничен ефект. В същото време тя, както и предишните хипотези, е само хипотеза, за която все още няма 100% надеждни доказателства. Трябва да се уточни, че учените не се отказват и не са доволни от възникналото състояние на нещата.
Например според съвременните схващания действието на ERK1/2 (разгледано по-рано в първата хипотеза) води до инхибиране на опиоидния толеранс в невроните на перикордното сиво вещество.
Подобни проучвания показват, че механизмът на опиоидното действие не е едностранен. Всяка каскада от сигнали, молекулярни пътища и възможности за молекулярно взаимодействие е важна и носи информация, която заедно ще ни даде пълно разбиране на проблема. Познавайки същността на проблема, ние можем да го решим.
Има ли решение?
Опиоидните аналгетици действат по такъв начин, че пациентът, принуден да ги приема, бързо развива странични ефекти. Това поражда въпроси относно целесъобразността и законността на употребата на опиоиди, което драстично намалява достъпността им за пациентите.
Надяваме се, че повечето, ако не и всички, проблеми при употребата на опиоидни аналгетици скоро ще бъдат решени. През 2016 г. списание Nature публикува статията "Структурно базирано откриване на опиоидни аналгетици с намалени странични ефекти", в която се описва едно интересно и важно проучване. Авторите са успели да се доближат до решаването на един отдавна нерешим и вече познат проблем - да създадат наркотичен аналгетик без страничните ефекти, присъщи на тази група лекарства. Чрез продължителни умствени и компютърни търсения учените се опитаха да намерят подходяща молекула.
Първоначално бяха получени повече от три милиона молекули, които конформационно отговаряха на структурата на μ-рецептора. След това 2500-те най-добри съединения са анализирани ръчно за взаимодействие с ключовите полярни места на активния център на рецептора. От 23 избрани молекули седем показаха най-голям афинитет към μ-рецептора. Най-високоселективното съединение беше наречено PZM21 (запомнете името - то може да бъде бъдеща знаменитост!).
Това вещество въздейства върху опиоидния μ-рецептор по следния начин. По-рано беше посочено, че β-арестинът се прикрепя към GPCR (μ-рецептор) активиран и фосфорилиран след последователни реакции. Прикрепването му осигурява по-нататъшен ход на събитията, резултатът от които е появата на странични ефекти.
Но PZM21 действа по такъв начин, че дори след фосфорилиране, активиране и промяна на конформацията на GPCR β-арестинът не е прикрепен към рецептора. Това се дължи на промяна в конформацията на самия μ-рецептор в полза на по-нататъшното активиране на G-зависимия път, чрез който не се появяват странични ефекти.
Така опитът с наличието на свръхекспресирана GRK2 (G-протеин-свързана рецепторна киназа2) е потвърждение на горното. Това е семейство серин/треонин протеин кинази, които разпознават и фосфорилират активираните от агонисти GPCR. Това означава, че те фосфорилират μ-рецептора, след като лигандът-опиоид се е свързал с него. Това е единственият момент, който β-арестинът изчаква, готов да допринесе за реализирането на нежеланите странични ефекти. Но конформацията на μ-опиоидния рецептор се променя така, че β-арестин не е в състояние да се свърже с него. А в експеримента беше показано, че дори в условията на свръхекспресия на GRK2 при максимална концентрация на PZM21 съдържанието на β-арестин е все още ниско.
Това вещество въздейства върху опиоидния μ-рецептор по следния начин. По-рано беше посочено, че β-арестинът се прикрепя към GPCR (μ-рецептор) активиран и фосфорилиран след последователни реакции. Прикрепването му осигурява по-нататъшен ход на събитията, резултатът от които е появата на странични ефекти.
Но PZM21 действа по такъв начин, че дори след фосфорилиране, активиране и промяна на конформацията на GPCR β-арестинът не е прикрепен към рецептора. Това се дължи на промяна в конформацията на самия μ-рецептор в полза на по-нататъшното активиране на G-зависимия път, чрез който не се появяват странични ефекти.
Така опитът с наличието на свръхекспресирана GRK2 (G-протеин-свързана рецепторна киназа2) е потвърждение на горното. Това е семейство серин/треонин протеин кинази, които разпознават и фосфорилират активираните от агонисти GPCR. Това означава, че те фосфорилират μ-рецептора, след като лигандът-опиоид се е свързал с него. Това е единственият момент, който β-арестинът изчаква, готов да допринесе за реализирането на нежеланите странични ефекти. Но конформацията на μ-опиоидния рецептор се променя така, че β-арестин не е в състояние да се свърже с него. А в експеримента беше показано, че дори в условията на свръхекспресия на GRK2 при максимална концентрация на PZM21 съдържанието на β-арестин е все още ниско.
Заключение: Когато PZM21 се използва като μ-опиоиден агонист, веригата на реакцията се образува по-нататък не по пътя на β-арестина, а по пътя, свързан с G-протеина. В резултат на това това води до положителен терапевтичен ефект (аналгезия), а страничните ефекти под формата на респираторна депресия, намалена перисталтика в стомашно-чревния тракт, физическа и психическа зависимост се изравняват. Максималният аналгетичен ефект на PZM21 in vivo продължава 180 минути без странични ефекти. Интересно е сравнението на ефектите на PZM21 и морфина. Например при една и съща доза от двете вещества PZM21 предизвиква аналгетичен ефект при 87% от мишките след 15 минути, а морфинът - при 92% от мишките след 30 минути.
Авторите на изследването обаче подчертават, че е възможно някои такива положителни ефекти в сравнение с други опиоидни μ-рецепторни агонисти да са възникнали случайно и поради това да изискват допълнителни задълбочени тестове. Освен това трябва да се провери дали подобни безпрецедентни положителни ефекти ще се запазят in vivo в условията на различни реакции и всички жизнени процеси на човешкия организъм. Какви ще бъдат метаболизмът, фармакокинетиката и фармакодинамиката на такова лекарство, все още не ни е известно.
Заключение
Болката може да се лекува по различни начини: тя може да се понася и да се прави опит да бъде победена според трактата на Имануел Кант "За силата на духа да се побеждават болезнените чувства само със силата на волята". Можем да философстваме за нея по думите на Делия Гусман: "Не бива да се борим с болката, а по-скоро да я разглеждаме като пътеводна светлина, като начин да ни предупреди и да ни накара да преосмислим действията си и да коригираме действията си.
Можете да разглеждате болката като функция на високоорганизирана система и като защитна реакция, но всичко това остава зад гърба ви, когато я почувствате сами или видите как я чувства някой друг. С болката трябва да се води борба, трябва да се вземат всички възможни мерки, за да се улесни животът на човека, да се подобри неговото качество.
Авторите на изследването обаче подчертават, че е възможно някои такива положителни ефекти в сравнение с други опиоидни μ-рецепторни агонисти да са възникнали случайно и поради това да изискват допълнителни задълбочени тестове. Освен това трябва да се провери дали подобни безпрецедентни положителни ефекти ще се запазят in vivo в условията на различни реакции и всички жизнени процеси на човешкия организъм. Какви ще бъдат метаболизмът, фармакокинетиката и фармакодинамиката на такова лекарство, все още не ни е известно.
Заключение
Болката може да се лекува по различни начини: тя може да се понася и да се прави опит да бъде победена според трактата на Имануел Кант "За силата на духа да се побеждават болезнените чувства само със силата на волята". Можем да философстваме за нея по думите на Делия Гусман: "Не бива да се борим с болката, а по-скоро да я разглеждаме като пътеводна светлина, като начин да ни предупреди и да ни накара да преосмислим действията си и да коригираме действията си.
Можете да разглеждате болката като функция на високоорганизирана система и като защитна реакция, но всичко това остава зад гърба ви, когато я почувствате сами или видите как я чувства някой друг. С болката трябва да се води борба, трябва да се вземат всички възможни мерки, за да се улесни животът на човека, да се подобри неговото качество.
Сега ни остава да следим за по-нататъшни многобройни клинични изпитания и проучвания на това изключително интересно и важно откритие, може би да чакаме нови работи, свързани с блокирането на действието на β-арестина, а може би и сами да участваме в откритията. Всичко това, за да може човекът с болка да не живее на принципа на граф Монте Кристо "чакай и се надявай", а да живее пълноценно, доколкото е възможно да включи всичко положително в това понятие.
