Изглежда, че всеки е знаел как се създава ново лекарство отдавна, особено след covid-19, когато всички са наблюдавали именно тези клинични изпитвания на ваксини. Това обаче не е толкова просто. Накратко - в тази публикация ще научите колко време отнема процесът на създаване на едно лекарство и колко скъп е той. И може би ще се досетите, че ако по телевизията кажат, че учените са открили вещество, което може да победи рака или някое друго заболяване, е твърде рано да тичате до аптеката с надеждата да си купите това ново лекарство.
Идея
Идея
- За дазапочнат учените или фармацевтичната фирма да разработват дадено лекарство, трябва да е налице комбинация от няколко фактора.
- Социалната значимост на заболяването.
- Известни молекулярни механизми на развитие на болестта.
- Финансови ресурси и възможност за създаване на конкретно лекарство.
С други думи, трябва да има идея.
Какво представлява "мишената" за лекарството?
Екип от учени заедно избира мишена и начин да я насочи към заболяването, за да го лекува или предотврати.
Мишена на лекарството е биологична макромолекула, свързана със специфична функция, чието нарушаване води до заболяване. Най-често срещаните мишени за лекарства са протеините - рецептори и ензими. Инфографиката показва кои макромолекули най-често са цел на лекарствата. В перспектива си струва да се отбележи, че след това веществото - лекарството - се съчетава с "мишената. Най-често срещаният пример е циклооксигеназа 1 (мишена) и ацетилсалицилова киселина (лекарство).
Търсене на лиганди
След като учените са открили мишена за дадено лекарство, те трябва да разберат с какво да се "прицелят" в нея. Лигандът (потенциалното лекарство) е химично съединение (обикновено с ниско молекулно тегло), което специфично взаимодейства с мишената си и по този начин влияе на процесите в клетката.
Проучването на всички възможни вещества, разбира се, е нереалистично: съществуват поне 1040 лиганда. Поради това върху структурата на потенциалните лиганди се налагат редица ограничения, които значително стесняват търсенето.
Като отправна точка обикновено се използват библиотеки от съединения, които се създават от специализирани компании според условията, поставени от разработчика, или вече са налични в арсенала на фармацевтична компания. Такива библиотеки могат да съдържат милиони вещества.
Първоначално скрининговият анализ помага да се определи дали избраните лиганди въздействат върху изследваната цел. Скрининговият анализ е или лабораторен (in vitro), или компютърен (in silico).
Лабораторен скрининг: Върху специални предметни стъкла робот изкопава тестови вещества от пипети по предварително определена програма.
Предметните стъкла са плаки, съдържащи ямки с хиляди микролитри различни целеви протеини или цели генетично модифицирани клетки.
След това се извършва отчитане, което показва в коя ямка е открита биологичната активност. Детекторът може да я открие чрез радиоактивен сигнал, флуоресценция, поляризация на светлината и много други параметри.
Оптимизиране
От хилядите налични вещества с определени свойства трябва да се подберат стотици молекули, които след по-нататъшна модификация и тестване върху бактерии или клетъчни култури са в състояние да дадат десетки "кандидат" съединения, предназначени за предклинични изследвания, включително тестване върху животни.
Оптимизирането може да се състои в "отрязване" на част от известния лиганд или обратното, добавяне на нови елементи към него и ново тестване за взаимодействие с мишената. Да се върнем към аспирина: той се получава от салициловата киселина чрез добавяне на ацетилова група.
Какво представлява "мишената" за лекарството?
Екип от учени заедно избира мишена и начин да я насочи към заболяването, за да го лекува или предотврати.
Мишена на лекарството е биологична макромолекула, свързана със специфична функция, чието нарушаване води до заболяване. Най-често срещаните мишени за лекарства са протеините - рецептори и ензими. Инфографиката показва кои макромолекули най-често са цел на лекарствата. В перспектива си струва да се отбележи, че след това веществото - лекарството - се съчетава с "мишената. Най-често срещаният пример е циклооксигеназа 1 (мишена) и ацетилсалицилова киселина (лекарство).
Търсене на лиганди
След като учените са открили мишена за дадено лекарство, те трябва да разберат с какво да се "прицелят" в нея. Лигандът (потенциалното лекарство) е химично съединение (обикновено с ниско молекулно тегло), което специфично взаимодейства с мишената си и по този начин влияе на процесите в клетката.
Проучването на всички възможни вещества, разбира се, е нереалистично: съществуват поне 1040 лиганда. Поради това върху структурата на потенциалните лиганди се налагат редица ограничения, които значително стесняват търсенето.
Като отправна точка обикновено се използват библиотеки от съединения, които се създават от специализирани компании според условията, поставени от разработчика, или вече са налични в арсенала на фармацевтична компания. Такива библиотеки могат да съдържат милиони вещества.
Първоначално скрининговият анализ помага да се определи дали избраните лиганди въздействат върху изследваната цел. Скрининговият анализ е или лабораторен (in vitro), или компютърен (in silico).
Лабораторен скрининг: Върху специални предметни стъкла робот изкопава тестови вещества от пипети по предварително определена програма.
Предметните стъкла са плаки, съдържащи ямки с хиляди микролитри различни целеви протеини или цели генетично модифицирани клетки.
След това се извършва отчитане, което показва в коя ямка е открита биологичната активност. Детекторът може да я открие чрез радиоактивен сигнал, флуоресценция, поляризация на светлината и много други параметри.
Оптимизиране
От хилядите налични вещества с определени свойства трябва да се подберат стотици молекули, които след по-нататъшна модификация и тестване върху бактерии или клетъчни култури са в състояние да дадат десетки "кандидат" съединения, предназначени за предклинични изследвания, включително тестване върху животни.
Оптимизирането може да се състои в "отрязване" на част от известния лиганд или обратното, добавяне на нови елементи към него и ново тестване за взаимодействие с мишената. Да се върнем към аспирина: той се получава от салициловата киселина чрез добавяне на ацетилова група.
Основно изпитване
Избраните съединения първо се тестват в биохимично-фармакологични изследвания или експерименти върху клетъчни култури, изолирани клетки и изолирани органи.
Тъй като тези модели не са в състояние да възпроизведат напълно пълния набор от биологични процеси в реалния организъм, всяко потенциално лекарство се тества върху животни. Само експериментите върху животни могат да отговорят на въпроса дали желаните ефекти се проявяват при нетоксични или ниски токсични дози.
При изследването на токсичността се оценяват следните параметри.
Избраните съединения първо се тестват в биохимично-фармакологични изследвания или експерименти върху клетъчни култури, изолирани клетки и изолирани органи.
Тъй като тези модели не са в състояние да възпроизведат напълно пълния набор от биологични процеси в реалния организъм, всяко потенциално лекарство се тества върху животни. Само експериментите върху животни могат да отговорят на въпроса дали желаните ефекти се проявяват при нетоксични или ниски токсични дози.
При изследването на токсичността се оценяват следните параметри.
- Токсичност при краткосрочна и дългосрочна употреба.
- Възможност за генетично увреждане (генотоксичност, мутагенност).
- Възможност за развитие на тумори (онкогенност и канцерогенност).
- Възможност за раждане на болен плод (тератогенност).
При животните изследваните съединения се тестват и за абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция (фармакокинетика).
След този етап на елиминиране до етапа на клинични изпитвания при хората остават в най-добрия случай 1-3 лекарства (да припомним, че първоначално е имало около 1000 потенциални лекарства!
След този етап на елиминиране до етапа на клинични изпитвания при хората остават в най-добрия случай 1-3 лекарства (да припомним, че първоначално е имало около 1000 потенциални лекарства!
Навлизане на пазара
Клиничните изпитвания включват няколко етапа, които са илюстрирани в инфографиката.
Първоначално новите лекарства се изпитват върху здрави индивиди, за да се определи дали ефектите, установени при изпитванията върху животни, се наблюдават и при хора, и да се идентифицират зависимостите доза-ефект.
След това потенциалното ново лекарство се изпитва върху избрани пациенти, за да се определи терапевтичната му ефикасност за заболяването, за което е предназначено. Положителните ефекти трябва да са очевидни, а нежеланите - приемливо малки.
След това в проучването се включват големи групи пациенти, с които изследваното лекарство се сравнява със стандартното лечение по отношение на терапевтичните резултати.
В процеса на клиничните изпитвания много нови лекарства се оказват неподходящи за употреба.
Решението за одобряване на ново лекарство се взема от националната регулаторна агенция (FDA). Заявителите (фармацевтичните компании) представят на регулаторния орган пълен набор от документация за предклинични и клинични изпитвания, в които получените данни за ефикасността и безопасността отговарят на установените изисквания и на предвидената форма на продукта (таблетки, капсули и др.)
След одобрението новото лекарство може да се продава под търговска марка и по този начин става достъпно за предписване от лекари и разпространение в аптеките. Едновременно с това се разработват технологичният процес на производство на лекарството, изискванията за качество и методите за анализ.
Лекарството продължава да се контролира по време на разпространението му. Окончателна преценка за съотношението полза-риск на новото лекарство може да бъде направена само въз основа на дългосрочния опит от неговата употреба. По този начин се определя терапевтичната стойност на новото лекарство.
В различните случаи процесът на разработване на ново лекарство от идеята до внедряването му отнема приблизително от 5 до 18 години. Общата стойност на разработката, включително и на лекарствата, които не са достигнали до пазара, често надхвърля 1 млрд. долара (средно до 2,5 млрд. долара).
Клиничните изпитвания включват няколко етапа, които са илюстрирани в инфографиката.
Първоначално новите лекарства се изпитват върху здрави индивиди, за да се определи дали ефектите, установени при изпитванията върху животни, се наблюдават и при хора, и да се идентифицират зависимостите доза-ефект.
След това потенциалното ново лекарство се изпитва върху избрани пациенти, за да се определи терапевтичната му ефикасност за заболяването, за което е предназначено. Положителните ефекти трябва да са очевидни, а нежеланите - приемливо малки.
След това в проучването се включват големи групи пациенти, с които изследваното лекарство се сравнява със стандартното лечение по отношение на терапевтичните резултати.
В процеса на клиничните изпитвания много нови лекарства се оказват неподходящи за употреба.
Решението за одобряване на ново лекарство се взема от националната регулаторна агенция (FDA). Заявителите (фармацевтичните компании) представят на регулаторния орган пълен набор от документация за предклинични и клинични изпитвания, в които получените данни за ефикасността и безопасността отговарят на установените изисквания и на предвидената форма на продукта (таблетки, капсули и др.)
След одобрението новото лекарство може да се продава под търговска марка и по този начин става достъпно за предписване от лекари и разпространение в аптеките. Едновременно с това се разработват технологичният процес на производство на лекарството, изискванията за качество и методите за анализ.
Лекарството продължава да се контролира по време на разпространението му. Окончателна преценка за съотношението полза-риск на новото лекарство може да бъде направена само въз основа на дългосрочния опит от неговата употреба. По този начин се определя терапевтичната стойност на новото лекарство.
В различните случаи процесът на разработване на ново лекарство от идеята до внедряването му отнема приблизително от 5 до 18 години. Общата стойност на разработката, включително и на лекарствата, които не са достигнали до пазара, често надхвърля 1 млрд. долара (средно до 2,5 млрд. долара).