Тотален синтез на суфентанил
Арх. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Резюме
Суфентанил, мощен анилидопиперидинов аналгетик, е синтезиран от прост тио-фенилетиламин чрез шестстепенна последователност. Ключовите части на този синтез включват ефикасно изграждане на тиофенилтилопиперидон чрез аминометанодезилиране-циклиране, последвано от окисление по Swern, и директно регионално селективно N-нуклеофилно спирално епоксидно разцепване с анилин, подпомогнато от Lewis киселини.
Въведение
Суфентанилът(1), добре познат аналгетик, характеризиращ се с висока сила, бързо начало и кратка продължителност на действие, принадлежи към серия от 4-пропионанилидопиперидини, която представлява клас морфиноподобни аналгетици4. Напоследък са проведени обширни синтетични изследвания, насочени към 4-анилидопиперидин и неговите структурни аналози1, въпреки че са докладвани малко синтетични изследвания на суфентанил. Напоследък в нашата лаборатория бяха извършени редица работи по синтеза на суфентанил и неговите структурни аналози във връзка с разработването на новите аналгетични средства. Като част от нашите успешни резултати8 ние съобщихме и за идеален синтетичен път към N-арилпиперидини и тук описваме напълно подробно тоталния синтез на суфентанил.
Експериментален
Освен ако не е отбелязано друго, всички изходни материали са получени от търговски доставчици и са използвани без допълнително пречистване. Тетрахидрофуранът беше дестилиран от натриев бензофенон кетил. N,N-диметилформамид и диметилсулфоксид бяха дестилирани при понижено налягане от калциев хидрид и съхранени върху молекулни сита 4А под аргон. Дихлорометан, триетиламин, бензен, толуол и пиридин бяха прясно дестилирани от калциев хидрид. Нитрометанът е дестилиран и съхраняван над калциев хидрид под аргон. Всички разтворители, използвани за рутинно изолиране на продукти и хроматография, бяха дестилирани и с качество на реагент. Реакционните колби са изсушени в пещ при 120 °C. Реакциите, чувствителни към въздуха и влагата, се извършваха в атмосфера от аргон. Флаш-колонната хроматография беше извършена с помощта на силикагел 60 (230-400 меша, Merck) с посочените разтворители. Тънкослойната хроматография е извършена с помощта на плочи от силикагел с диаметър 0,25 mm (Merck). Точките на топене са измерени на апарат за точки на топене на Buchi и не са коригирани.
4-хидрокси-1-(2-тиофенетил)-пиперидин (7)
Хетерогенна смес от алилтриметилсилан (2,0 ml, 12,6 mmol), вода (2,8 ml), тиофенилетиламониев трифлуороацетат (2,02 g, 8,4 mmol) и 37% воден формалдехид (1,87 ml, 23,1 mmol) във вода се разбърква при 58°C в продължение на 24 часа. Добавя се вода, след което реакционната смес се алкализира с 1N NaOH и се екстрахира с CH2Cl2. Органичните екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се над безводен MgSO4 и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография) (MeOH/CHCl3, 1:10), за да се получи пиперидин 7 (0,77 g, 43,3 %) като бяло твърдо вещество.
1-(2-Тиофенетил)-4-пиперидон (8)
Оксалилхлорид (0,44 ml, 5,17 mmol), разтворен в CH2Cl2 (12 ml), се поставя в колба под азот. Колбата се охлажда до -78°С и се добавя DMSO (0,73 ml) в CH2Cl2 (2,15 ml) на капки за около 5 min. Разбъркването продължава при -78°C за още 10 min, след което се добавя алкохол 7 (575 mg, 2,72 mmol) в CH2Cl2 (2 ml) за около 5 min. След допълнителни 15 min с разбъркване се добавя триетиламин (2,88 ml, 20,7 mmol) за около 5 min с разбъркване, след което реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура. Добавя се вода (12 ml) и водният слой се реекстрахира с CH2Cl2 (50 ml). Комбинираните органични слоеве се промиват със солен разтвор и се изсушават над безводен MgSO4. Филтрираният разтвор се концентрира, а остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, за да се получи кетон 8 (556 mg, 98 %) като бяло твърдо вещество.
4-анилинометил-4-хидрокси-1-(2-тиофенетил)пиперидин (10)
и 2-анилино-1-(2-тиофенетил)-4-пиперидилметанол (11)
Анилин (0,16 ml, 1,76 mmol) и триетилоксониев тетрафлуороборат (0,44 ml 1М разтвор в CH2Cl2, 0,44 mmol) се добавят към оксиран 9 (196 mg, 0,88 mmol) в CH2Cl2 (8 ml) при -78°C. Сместа се разбърква при -78°C в продължение на 6 h. След гасене с вода, разтворът се базифицира с 1 N NaOH и се екстрахира с CH2Cl2 (20 ml). Органичните слоеве се изсушават над безводен MgSO4 и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, за да се получат пиперидилметанол 11 (19,7 mg, 6,2 %) и хидроксипиперидин 10 (15,5 mg, 4,8 %).
N-[4-метоксиметил-1-(2-тиофенетил)]-4-пиперидил-N-фенилпропанамид (суфентанил) (1)
Смес от пиперидиламин 12 (1,4 mg, 0,004 mmol ) и пропионов анхидрид (1,2 ml, 0,009 mol) се рефлуксира при разбъркване в продължение на 19 часа. Охладена до 0°С, сместа се базифицира с NH4OH и се екстрахира с CH2Cl2. Органичните слоеве се изсушават над MgSO4 и се изпаряват. Остатъкът се хроматографира, за да се получи суфентанил 1 (0,8 mg, 50%).
Резултати и обсъждане
Нашият синтетичен подход, показан в схема 1, включваше ефективно изграждане на пиперидонов скелет чрез последователно аминометанодезилиране-циклиране и окисление на получения хидроксипиперидин. N-арилалкилпиперидон 3 също беше директно преобразуван в спироепоксипиперидин 2 като втори потенциален междинен продукт, който реагира с анилин, за да се получи 4-анилинопиперидин заедно с 4-анилинометилпиперидин като негов региоизомер.
Вътрешномолекулната циклизация от типа на Маних като ключов етап от нашия синтез беше проведена, както е описано в схема 2, чрез реакция на трифлуороцетната киселина на изходния тиофенетиламин 5 с 1,1 еквивалент на алилтриметилсилан и 2,3 еквивалент на 37% воден формалдехид3,5. Полученият 4-хидрокситиофенетилпиперидин 7 се окислява до пиперидон 8 чрез въвеждане на епоксидна част. Трябва да се отбележи, че само окислението на Сверн е ефективно за окислението на хидроксипиперидин7.
Едностъпковото превръщане на тиофенилетилпиперидон 8 в спироекспоксид 9 като втори потенциален междинен продукт беше постигнато чрез третиране с диметилсулфониев илид, както е показано на схема 2. Бяха изследвани разнообразни реакционни условия за региоселективно отваряне на пръстена на епоксида при по-заместения въглерод с анилин.
Триетилоксониевият тетрафлуороборат (Et3O+BF4-) като Люисова киселина в метиленхлорид при температура под -78°C се оказа най-добрият избор за най-висока региоселективност (1,8:1) в полза на 11. Използването на други Люисови киселини доведе до появата на региоизомера 10 като преобладаващ продукт или само като страничен продукт чрез реакция от типа на ретро-Маних. Въпреки че региоселективността и добивът все още не са задоволителни, директното въвеждане на анилинов нуклеофил към спироепоксида при по-заместения въглерод позволява двустепенното превръщане на арилалкилпиперидон във високотехнологичния междинен продукт суфентанил. Метилирането на пиперидилметанол(11) е постигнато чрез първоначална реакция с диазометан6. Накрая синтезът беше завършен чрез известното ацилиране на анилинопиперидин 12 с пропионов анхидрид2, за да се получи желаният продукт, който е идентичен във всички аспекти с автентичния суфентанил.
В заключение, цялостният синтез на суфентанил е осъществен само чрез шест стъпки на реакцията. Ключовите характеристики на този синтез включват ефективното изграждане на тиофенетилпиперидинов скелет от тиофенетиламин и региоселективното отваряне на пръстена на спироепоксида при по-заместения въглерод с помощта на N-нуклеофил. Тази методология е приложима за ефективен синтез на други анилинопиперидинови аналгетици и техни структурни аналози.
Препратки
Арх. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Резюме
Суфентанил, мощен анилидопиперидинов аналгетик, е синтезиран от прост тио-фенилетиламин чрез шестстепенна последователност. Ключовите части на този синтез включват ефикасно изграждане на тиофенилтилопиперидон чрез аминометанодезилиране-циклиране, последвано от окисление по Swern, и директно регионално селективно N-нуклеофилно спирално епоксидно разцепване с анилин, подпомогнато от Lewis киселини.
Въведение
Суфентанилът(1), добре познат аналгетик, характеризиращ се с висока сила, бързо начало и кратка продължителност на действие, принадлежи към серия от 4-пропионанилидопиперидини, която представлява клас морфиноподобни аналгетици4. Напоследък са проведени обширни синтетични изследвания, насочени към 4-анилидопиперидин и неговите структурни аналози1, въпреки че са докладвани малко синтетични изследвания на суфентанил. Напоследък в нашата лаборатория бяха извършени редица работи по синтеза на суфентанил и неговите структурни аналози във връзка с разработването на новите аналгетични средства. Като част от нашите успешни резултати8 ние съобщихме и за идеален синтетичен път към N-арилпиперидини и тук описваме напълно подробно тоталния синтез на суфентанил.
Експериментален
Освен ако не е отбелязано друго, всички изходни материали са получени от търговски доставчици и са използвани без допълнително пречистване. Тетрахидрофуранът беше дестилиран от натриев бензофенон кетил. N,N-диметилформамид и диметилсулфоксид бяха дестилирани при понижено налягане от калциев хидрид и съхранени върху молекулни сита 4А под аргон. Дихлорометан, триетиламин, бензен, толуол и пиридин бяха прясно дестилирани от калциев хидрид. Нитрометанът е дестилиран и съхраняван над калциев хидрид под аргон. Всички разтворители, използвани за рутинно изолиране на продукти и хроматография, бяха дестилирани и с качество на реагент. Реакционните колби са изсушени в пещ при 120 °C. Реакциите, чувствителни към въздуха и влагата, се извършваха в атмосфера от аргон. Флаш-колонната хроматография беше извършена с помощта на силикагел 60 (230-400 меша, Merck) с посочените разтворители. Тънкослойната хроматография е извършена с помощта на плочи от силикагел с диаметър 0,25 mm (Merck). Точките на топене са измерени на апарат за точки на топене на Buchi и не са коригирани.
4-хидрокси-1-(2-тиофенетил)-пиперидин (7)
Хетерогенна смес от алилтриметилсилан (2,0 ml, 12,6 mmol), вода (2,8 ml), тиофенилетиламониев трифлуороацетат (2,02 g, 8,4 mmol) и 37% воден формалдехид (1,87 ml, 23,1 mmol) във вода се разбърква при 58°C в продължение на 24 часа. Добавя се вода, след което реакционната смес се алкализира с 1N NaOH и се екстрахира с CH2Cl2. Органичните екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се над безводен MgSO4 и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография) (MeOH/CHCl3, 1:10), за да се получи пиперидин 7 (0,77 g, 43,3 %) като бяло твърдо вещество.
1-(2-Тиофенетил)-4-пиперидон (8)
Оксалилхлорид (0,44 ml, 5,17 mmol), разтворен в CH2Cl2 (12 ml), се поставя в колба под азот. Колбата се охлажда до -78°С и се добавя DMSO (0,73 ml) в CH2Cl2 (2,15 ml) на капки за около 5 min. Разбъркването продължава при -78°C за още 10 min, след което се добавя алкохол 7 (575 mg, 2,72 mmol) в CH2Cl2 (2 ml) за около 5 min. След допълнителни 15 min с разбъркване се добавя триетиламин (2,88 ml, 20,7 mmol) за около 5 min с разбъркване, след което реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура. Добавя се вода (12 ml) и водният слой се реекстрахира с CH2Cl2 (50 ml). Комбинираните органични слоеве се промиват със солен разтвор и се изсушават над безводен MgSO4. Филтрираният разтвор се концентрира, а остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, за да се получи кетон 8 (556 mg, 98 %) като бяло твърдо вещество.
4-анилинометил-4-хидрокси-1-(2-тиофенетил)пиперидин (10)
и 2-анилино-1-(2-тиофенетил)-4-пиперидилметанол (11)
Анилин (0,16 ml, 1,76 mmol) и триетилоксониев тетрафлуороборат (0,44 ml 1М разтвор в CH2Cl2, 0,44 mmol) се добавят към оксиран 9 (196 mg, 0,88 mmol) в CH2Cl2 (8 ml) при -78°C. Сместа се разбърква при -78°C в продължение на 6 h. След гасене с вода, разтворът се базифицира с 1 N NaOH и се екстрахира с CH2Cl2 (20 ml). Органичните слоеве се изсушават над безводен MgSO4 и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, за да се получат пиперидилметанол 11 (19,7 mg, 6,2 %) и хидроксипиперидин 10 (15,5 mg, 4,8 %).
N-[4-метоксиметил-1-(2-тиофенетил)]-4-пиперидил-N-фенилпропанамид (суфентанил) (1)
Смес от пиперидиламин 12 (1,4 mg, 0,004 mmol ) и пропионов анхидрид (1,2 ml, 0,009 mol) се рефлуксира при разбъркване в продължение на 19 часа. Охладена до 0°С, сместа се базифицира с NH4OH и се екстрахира с CH2Cl2. Органичните слоеве се изсушават над MgSO4 и се изпаряват. Остатъкът се хроматографира, за да се получи суфентанил 1 (0,8 mg, 50%).
Резултати и обсъждане
Нашият синтетичен подход, показан в схема 1, включваше ефективно изграждане на пиперидонов скелет чрез последователно аминометанодезилиране-циклиране и окисление на получения хидроксипиперидин. N-арилалкилпиперидон 3 също беше директно преобразуван в спироепоксипиперидин 2 като втори потенциален междинен продукт, който реагира с анилин, за да се получи 4-анилинопиперидин заедно с 4-анилинометилпиперидин като негов региоизомер.
Вътрешномолекулната циклизация от типа на Маних като ключов етап от нашия синтез беше проведена, както е описано в схема 2, чрез реакция на трифлуороцетната киселина на изходния тиофенетиламин 5 с 1,1 еквивалент на алилтриметилсилан и 2,3 еквивалент на 37% воден формалдехид3,5. Полученият 4-хидрокситиофенетилпиперидин 7 се окислява до пиперидон 8 чрез въвеждане на епоксидна част. Трябва да се отбележи, че само окислението на Сверн е ефективно за окислението на хидроксипиперидин7.
Едностъпковото превръщане на тиофенилетилпиперидон 8 в спироекспоксид 9 като втори потенциален междинен продукт беше постигнато чрез третиране с диметилсулфониев илид, както е показано на схема 2. Бяха изследвани разнообразни реакционни условия за региоселективно отваряне на пръстена на епоксида при по-заместения въглерод с анилин.
Триетилоксониевият тетрафлуороборат (Et3O+BF4-) като Люисова киселина в метиленхлорид при температура под -78°C се оказа най-добрият избор за най-висока региоселективност (1,8:1) в полза на 11. Използването на други Люисови киселини доведе до появата на региоизомера 10 като преобладаващ продукт или само като страничен продукт чрез реакция от типа на ретро-Маних. Въпреки че региоселективността и добивът все още не са задоволителни, директното въвеждане на анилинов нуклеофил към спироепоксида при по-заместения въглерод позволява двустепенното превръщане на арилалкилпиперидон във високотехнологичния междинен продукт суфентанил. Метилирането на пиперидилметанол(11) е постигнато чрез първоначална реакция с диазометан6. Накрая синтезът беше завършен чрез известното ацилиране на анилинопиперидин 12 с пропионов анхидрид2, за да се получи желаният продукт, който е идентичен във всички аспекти с автентичния суфентанил.
В заключение, цялостният синтез на суфентанил е осъществен само чрез шест стъпки на реакцията. Ключовите характеристики на този синтез включват ефективното изграждане на тиофенетилпиперидинов скелет от тиофенетиламин и региоселективното отваряне на пръстена на спироепоксида при по-заместения въглерод с помощта на N-нуклеофил. Тази методология е приложима за ефективен синтез на други анилинопиперидинови аналгетици и техни структурни аналози.
Препратки
- Borne, R. F, Fifer, E. K. and Waters, I. W, Conformationally restrained fentanyl analogues, 2. Synthesis and analgesic evaluation of perhydro-1,6-naphthyridin-2-ones. J. Med. Chem., 27, 1271-1275 (1984).
- Borum, O. and Wiley, R., Conversion of α-Amino Acid to Acylamide Ketones and Oxazoles (Преобразуване на α-аминокиселини в ациламидни кетони и оксазоли). J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P A. and Fobare, W. F, Intramolecular variants of aminomethano desilylation: Реакции на генерирани in situ иминиеви йони с алилсилани. Tetrahedron Lett., 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. and Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, pp 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P A. and Fobare, W. F, Reactions of allylsilanes with simple iminium salts in water (Реакции на алилсилани с прости иминиеви соли във вода). A facile route to piperidines via an aminomethano desilylation-cyclization process. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. and Nagase, H., A mild methylation of Alcohols with Diazomethane Catalyzed by Silica Gel. Tetrahedron Lett., 4405-4406 (1979).
- Omura, K. and Swern, D., Oxidation of alcohols by "activated" dimethyl sulfoxide (Окисление на алкохоли чрез "активиран" диметилсулфоксид). A preparative steric and mechanistic study. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y., Cho, K.-H. and Ryu, J.-S., Concise and versatile synthesis of N-arylalkylpiperidine as potential intermediates for 4-anilidopiperidine analgesics (Кратък и универсален синтез на N-арилалкилпиперидин като потенциални междинни продукти за 4-анилидопиперидинови аналгетици). Хетероцикли, 48, 239-242 (1998).
Last edited by a moderator:
