Agonisté heterodimerů μ-opioidních receptorů jsou prioritou pro RC

[Brain]

V sekci "Research chemicals" jsou již uvedeny opiáty, které se potenciálně snadno syntetizují a mají velmi zajímavé účinky podobné morfinu s minimem vedlejších a nežádoucích účinků. Minimalizace vedlejších účinků je způsobena mnoha faktory, které podrobněji popíšu. μ-opioidní receptory jsou exprimovány na mnoha buňkách v různých částech těla: na centrálních a periferních neuronech, neuroendokrinních, imunitních a ektodermálních buňkách. Z tohoto důvodu má dlouhodobá léčba opiáty mnoho vedlejších účinků, mezi které patří: tolerance, hyperalgezie, respirační deprese, nevolnost, zácpa a posilující účinky. Výše uvedené vedlejší účinky vedou k závislosti, střevní dysbióze a změnám funkce gliových buněk.

Již dlouho je známo, že mnoho receptorů spřažených s G-proteiny (GPCR) může tvořit heterodimery s jinými GPCR (včetně μ-opioidních receptorů). Heterodimery jsou velmi zajímavé, protože poskytují nové funkční možnosti: existuje alternativní možnost modulovat opioidní receptory pomocí alosterických mechanismů. Také "signalizace" opioidních receptorů a jejich endo/exocytóza mohou být heterodimerizací výrazně změněny. Lze snadno odhadnout, že tím vzniká nové "terapeutické okno", které dává možnost minimalizovat vedlejší účinky. Tyto heterodimery jsou obvykle exprimovány v různých částech mozku, což opět vytváří nové terapeutické okno.

1. Heterodimer μ-delta. Pro tento heterodimer bylo nalezeno více [1] agonistů a antagonistů. Aktivace delta-opioidního receptoru alostericky potlačuje μ-opioidní receptor. V souladu s tím antagonismus delta-opioidního receptoru v tomto dimeru - zvyšuje [2 ] vazebnou kapacitu μ-opioidního receptoru na G-protein. Jste zmateni? Mění se také internalizace tohoto dimeru. Někteří agonisté mu (DAMGO, deltorfin II, SNC80 a metadon) vyvolávají internalizaci obou receptorů, zatímco někteří agonisté (DADPE) nikoli [3].

Klíčovým regulátorem internalizace tohoto heterodimeru je RTP4 [3] (golgiho chaperon). Agonisté delta rovněž vedou k internalizaci tohoto heterodimeru. Antagonisté delta (např. naltriben mesylát) však blokují endocytózu tohoto heterodimeru. Tento jev se nazývá "předsunutý antagonismus" - když antagonisté delta-opioidů blokují endocytózu heteroreceptoru, a tím zvyšují signalizaci prostřednictvím μ-opioidních receptorů. Aby se snížila vazba beta-arrestinu a zvýšila vazba G-proteinu na tento heterodimer, musí se antagonisté delta- receptorů a μ-agonisté podávat současně. V takovém případě získáme [4] maximální možnou analgezii z tohoto heteroreceptoru. Bylo také prokázáno, že při dlouhodobém užívání opiátů se počet těchto heteroreceptorů výrazně zvyšuje. Možná, že tato skutečnost hraje určitou roli v toleranci k opiátům a jedním z možných způsobů řešení je zavedení [5] speciálního proteinu, který zničí tvorbu tohoto heterodimeru a zároveň potencuje analgezii z μ-agonistů.

2. Vědci zjistili [6 ], že sirotčí GPR139 koexprimuje s μ-opioidním receptorem a má na něj inhibiční účinek, a to jak potlačením signalizace, tak zvýšením jeho internalizace. Při silné expresi GPR139 je exprese μ-opioidního receptoru silně snížena. Myši s odstraněným GPR139 vykazovaly přecitlivělost na analgetické a posilující účinky morfinu. Agonista GPR139 JNJ-63533054 potlačil analgezii způsobenou μ-agonisty. Zajímavé je, že tato zkoumaná látka výrazně zmírnila opiátový abstinenční syndrom. Antagonisté GPR139 naopak zvyšují analgezii z μ-agonistů a snižují jejich endocytózu.

3. Vazopresin 1b-μ-opioidní heterodimer. AVP (arginin vasopresin) reguluje citlivost na morfin a tvorbu morfinové tolerance. Myši s odstraněným receptorem V1b měly zvýšenou citlivost na bolest a zvýšenou citlivost na morfin a tolerance se u nich vytvářela mnohem pomaleji. Selektivní antagonista V1b SSR149415 snižoval produkci morfinové tolerance a zvyšoval morfinovou analgezii. Zřejmě aktivace receptoru V1b hraje hlavní roli při vazbě beta arrestinu na tento heterodimer.

Agonisté heterodimerů μ-opioidních receptorů jsou tedy nejslibnějšími cíli v projektech hledání a studia nových psychoaktivních látek podobných morfinu (pro sekci Research Chemicals), které budou mít ekvivalentní rekreační účinky a minimální vedlejší účinky a také snadnou syntézu a dostupnost prekurzorů.

Použitá literatura

1. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
2. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
3. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
4. https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
5. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
6. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078