4,4'-Dimethylaminorex - (4,4'-DMAR; 4-methyl-5-(4-methylfenyl)-4,5-dihydrooxazol-2-amin) je syntetický substituovaný derivát oxazolinu, klasifikovaný jako analog aminorexu a 4-methylaminorexu. Aminorex je zařazen do seznamu IV Úmluvy OSN o psychotropních látkách z roku 1971. Nový syntetický psychostimulant 4,4'- DMAR byl poprvé nalezen v listopadu 2012 v Nizozemsku a po nějaké době se rozšířil po celé Evropě. Rozdíly v chemické struktuře obou psychostimulancií jsou způsobeny přítomností metylových skupin. Aminorex tedy nemá žádné methylové skupiny, zatímco 4-methylaminorex má 4poziční methylovou skupinu v oxazolinovém kruhu. Někdy se mu na ulicích říká "Serotoni", "Skvrnitá třešeň", "Skvrnitý kříž". Jedná se o designový entaktogen s psychostimulačními vlastnostmi. 4,4'-DMAR má molekulový vzorec C11H14N2O, má dvě chirální centra v oxazolinovém kruhu, což umožňuje vznik 4 enantiomerů. Mezi další názvy této látky patří např: 4-Methyl-5-(4-methylfenyl)-4,5-dihydrooxazol-2-amin; 4-Methyl-5-(p-tolyl)-4,5-dihydrooxazol-2-amin; 4,5-Dihydro-4-methyl-5-(4-methylfenyl)-2-oxazolamin; [4-Methyl-5-(p-tolyl)-2-oxazolin-2-yl]amin; 4-Methyl-5-(para-methylfenyl)-2-amino-oxazolin; para-methyl-4-methylaminorex; p-methyl-4-methylaminorex; 4-Methylaminorex; p-methyl derivát; 4,4′-Dimethylaminorex; p4-DMAR; 4-methyl-euphoria; 4-methyl-U4Euh; 4-M-4-MAR; ST; ST60; ICE; McN-822; 4-MAX.
Syntéza 4,4'-DMAR
Cis- a trans- volné základní racemáty získané ze stejného prekurzoru 4'-methyl-norefedrinu pomocí kyanogenbromidu pro syntézu obou produktů, které byly popsány jako bezbarvé a pevné látky. Cis- a trans- volné formy báze mají bod tání 136-138 °C, resp. 101-103 °C, zatímco ve vodě rozpustná forma hydrochloridu má bod tání 163-165 °C. Cis-4,4'-DMAR je bílý krystalický prášek dostupný jako výzkumná chemikálie v internetových obchodech s chemikáliemi. Obsah tablet, které mají obvykle vysokou koncentraci 4,4'-DMAR, se může u jednotlivých výrobků lišit, protože mohou mít tuto látku v různých koncentracích a společně s dalšími látkami, které mají podobný mechanismus účinku; tablety mohou například obsahovat určité množství syntetických katinonů, syntetických kanabinoidů, benzofuranů nebo ethylfenidátů, což ovlivňuje kinetiku i dynamiku látky v lidském těle. Podle EMCDDA bylo k roku 2015 zaznamenáno mnoho případů nebezpečných nežádoucích účinků a mnoho smrtelných následků, spojených s jeho užíváním.
Farmakodynamika a farmakokinetika.Syntéza 4,4'-DMAR
Cis- a trans- volné základní racemáty získané ze stejného prekurzoru 4'-methyl-norefedrinu pomocí kyanogenbromidu pro syntézu obou produktů, které byly popsány jako bezbarvé a pevné látky. Cis- a trans- volné formy báze mají bod tání 136-138 °C, resp. 101-103 °C, zatímco ve vodě rozpustná forma hydrochloridu má bod tání 163-165 °C. Cis-4,4'-DMAR je bílý krystalický prášek dostupný jako výzkumná chemikálie v internetových obchodech s chemikáliemi. Obsah tablet, které mají obvykle vysokou koncentraci 4,4'-DMAR, se může u jednotlivých výrobků lišit, protože mohou mít tuto látku v různých koncentracích a společně s dalšími látkami, které mají podobný mechanismus účinku; tablety mohou například obsahovat určité množství syntetických katinonů, syntetických kanabinoidů, benzofuranů nebo ethylfenidátů, což ovlivňuje kinetiku i dynamiku látky v lidském těle. Podle EMCDDA bylo k roku 2015 zaznamenáno mnoho případů nebezpečných nežádoucích účinků a mnoho smrtelných následků, spojených s jeho užíváním.
K dnešnímu dni neexistují žádné studie farmakodynamických účinků 4,4'-DMAR na lidský organismus. Po intravenózním podání je maximální koncentrace látky dosaženo po 15 minutách s rychlým poklesem její koncentrace v průběhu čtyř hodin, poločas je přibližně 46,5 minuty. Po podání se látka rychle šíří do mozkové tkáně a maximální koncentrace dosahuje za 30-60 minut s poměrem mozek-plazma 24, což souvisí s poměrně dobrou lipofilitou (logP 5 1,5). Pokud jde o metabolismus, proces začíná hydroxylací, hydrolýzou a oxidační deaminací. Metabolit vzniklý v důsledku hydrolýzy je parametrizovaný derivát norefedrinu, což je psychoaktivní látka používaná jako stimulant, dekongestivum a anorexigenní látka. Tato skutečnost naznačuje, že metabolit může mít podobnou aktivitu.
Kromě toho oxidace a aromatická hydroxylace jsou metabolické dráhy charakteristické pro sloučeniny podobné amfetaminu. Hlavní metabolit zjištěný jak v plazmě, tak v mozkové tkáni však vznikl oxidací paramethylové skupiny cis-4,4-DMAR. Při studiích 4,4'-DMAR na potkanech bylo zjištěno, že cis-4,4'-DMAR je silným uvolňovatelem dofaminu, noradrenalinu a serotoninu. Byla stanovena křivka závislosti dávky na odpovědi pro DAT, NET a SERT, EC50 = 8,6 nm, 26,9 nm a 18,5 nm. Studie rovněž prokázala poměr DAT/SERT s ukazatelem 2. Z hlediska vlivu 4,4'-DMAR na synaptosomy potkaního mozku bylo zjištěno, že látka má mnohem silnější aktivitu uvolňující dofamin a noradrenalin než MDMA. Zajímavé je, že cis-4,4'-DMAR působí jako plně účinný uvolňovač a zároveň trans-4,4'-DMAR působí jako blokátor absorpce. Vazba 4,4′-DMAR na 5-HT2A-receptor způsobuje některé mírné halucinogenní účinky, podobné účinkům MDMA.
Ve studiích na myších bylo prokázáno, že 4,4'-DMAR vyvolává v závislosti na dávce psychomotorickou agitovanost, zvýšené pocení, slinění, hypertermii, stimulovanou agresivitu, křeče a smrt. cis- 4,4'-DMAR je z hlediska akutních toxických účinků méně aktivní než jeho transformace. Imunohistochemická analýza určuje, že akutní intoxikace touto látkou vyvolává vysokou expresi markerů oxidativního/nitrozativního stresu (8-OHdG, iNOS, NT a NOX2), markerů apoptózy (Smac/DIABLO a NF-κB) a proteinů tepelného šoku (HSP27, HSP70, HSP90) ve frontální kůře, což ukazuje na potenciální neurotoxický účinek látky. Studie vylučování do moči ukázaly, že zhoršení fyziologických a neurobehaviorálních parametrů může souviset s inhibicí metabolismu cis-4,4′-DMAR při ekvivalentní dávce pro člověka 0,486 mg/kg, což odpovídá nízké úrovni toxicity, euforickým účinkům, snížení chuti k jídlu, zvýšení srdeční frekvence a motorické aktivity. Ekvivalentní dávka pro člověka 2,12 - 3,15 mg/kg odpovídá průměrným účinkům s potenciací standardních akutních toxických účinků, které zahrnují následující příznaky: úzkost, agitovanost, nespavost, bruxismus atd. Vyšší dávky 14-20 mg/kg jsou spojeny s klasickým klinickým obrazem akutní toxicity způsobené psychostimulancii, který spočívá ve fatálních poruchách kardiovaskulárního systému a smrti.
Psychomotorická agitovanost, zvýšená spontánní motorická aktivita a vzorec "neobvyklé hyperaktivity" pozorované u myší jsou klasickým projevem počátečních účinků 4,4'-DMAR. Z farmakologického hlediska se shoduje se zvýšením extracelulárních hladin monoaminů, zejména v dorzálním a ventrálním striatu. K hypertermii po příjmu 4,4'-DMAR dochází v důsledku jeho vlivu na 5HT2A-receptory. Hypertermie je potencována motorickou aktivitou a zvýšeným metabolismem, což zase zvyšuje riziko nežádoucích účinků a serotoninového syndromu. Alternativně se pod hypertermický účinek může podepsat i zvýšená hladina noradrenalinu. Jeho mechanismus účinku vede ke zhoršení tepelných ztrát v důsledku vazokonstrikce způsobené α1AR, stimulace adrenergních receptorů α1 a β3 reguluje mitochondriální protein v kosterních svalech, odpojuje protein UCP-3, což způsobuje termogenezi. Hypertermie jako celek je považována za potenciálně akutní závažný vedlejší účinek a jednu z hlavních příčin úmrtí. Systémové podání cis-4,4'-DMAR v dávce 30 mg/kg způsobuje smrtelný následek u 50 % myší. Před smrtí dochází k celkovým tonickým kontrakcím celého svalstva a ke křečím. Tyto prokonvulzivní vlastnosti této látky mohou souviset s její větší afinitou a blokovací aktivitou s ohledem na SERT a monoaminové transportéry. Ve studiích Valavanidise bylo zjištěno, že u myší, kterým byl 4-4'-DMAR podáván ve vysokých dávkách, se zvýšila exprese 8-OHdG, což je marker oxidačního poškození DNA, a také dalších podobných markerů. Tato skutečnost slouží jako podklad pro předpoklad definitivního poškození organismu aktivními formami dusíku a také pro vznik nitrosativního stresu. Oficiální zdroje uvádějí, že po neletální toxicitě 4,4'-DMAR u 14leté dívky byla koncentrace této látky v krvi 0,448 mg/l. Mezi příznaky patřily rozšířené zornice a úzkost. Pokud jde o smrtelné případy, byly zaznamenány zprávy o 8 úmrtích v Maďarsku, 1 úmrtí v Polsku a 23 úmrtích ve Velké Británii. Koncentrace v posmrtných biologických vzorcích se pohybovala od 0,02 do 18, 68 mg/l v krvi, od 5,93 do 43,9 mg/l v moči.
Klinické účinky 4,4'-DMAR.Kromě toho oxidace a aromatická hydroxylace jsou metabolické dráhy charakteristické pro sloučeniny podobné amfetaminu. Hlavní metabolit zjištěný jak v plazmě, tak v mozkové tkáni však vznikl oxidací paramethylové skupiny cis-4,4-DMAR. Při studiích 4,4'-DMAR na potkanech bylo zjištěno, že cis-4,4'-DMAR je silným uvolňovatelem dofaminu, noradrenalinu a serotoninu. Byla stanovena křivka závislosti dávky na odpovědi pro DAT, NET a SERT, EC50 = 8,6 nm, 26,9 nm a 18,5 nm. Studie rovněž prokázala poměr DAT/SERT s ukazatelem 2. Z hlediska vlivu 4,4'-DMAR na synaptosomy potkaního mozku bylo zjištěno, že látka má mnohem silnější aktivitu uvolňující dofamin a noradrenalin než MDMA. Zajímavé je, že cis-4,4'-DMAR působí jako plně účinný uvolňovač a zároveň trans-4,4'-DMAR působí jako blokátor absorpce. Vazba 4,4′-DMAR na 5-HT2A-receptor způsobuje některé mírné halucinogenní účinky, podobné účinkům MDMA.
Ve studiích na myších bylo prokázáno, že 4,4'-DMAR vyvolává v závislosti na dávce psychomotorickou agitovanost, zvýšené pocení, slinění, hypertermii, stimulovanou agresivitu, křeče a smrt. cis- 4,4'-DMAR je z hlediska akutních toxických účinků méně aktivní než jeho transformace. Imunohistochemická analýza určuje, že akutní intoxikace touto látkou vyvolává vysokou expresi markerů oxidativního/nitrozativního stresu (8-OHdG, iNOS, NT a NOX2), markerů apoptózy (Smac/DIABLO a NF-κB) a proteinů tepelného šoku (HSP27, HSP70, HSP90) ve frontální kůře, což ukazuje na potenciální neurotoxický účinek látky. Studie vylučování do moči ukázaly, že zhoršení fyziologických a neurobehaviorálních parametrů může souviset s inhibicí metabolismu cis-4,4′-DMAR při ekvivalentní dávce pro člověka 0,486 mg/kg, což odpovídá nízké úrovni toxicity, euforickým účinkům, snížení chuti k jídlu, zvýšení srdeční frekvence a motorické aktivity. Ekvivalentní dávka pro člověka 2,12 - 3,15 mg/kg odpovídá průměrným účinkům s potenciací standardních akutních toxických účinků, které zahrnují následující příznaky: úzkost, agitovanost, nespavost, bruxismus atd. Vyšší dávky 14-20 mg/kg jsou spojeny s klasickým klinickým obrazem akutní toxicity způsobené psychostimulancii, který spočívá ve fatálních poruchách kardiovaskulárního systému a smrti.
Psychomotorická agitovanost, zvýšená spontánní motorická aktivita a vzorec "neobvyklé hyperaktivity" pozorované u myší jsou klasickým projevem počátečních účinků 4,4'-DMAR. Z farmakologického hlediska se shoduje se zvýšením extracelulárních hladin monoaminů, zejména v dorzálním a ventrálním striatu. K hypertermii po příjmu 4,4'-DMAR dochází v důsledku jeho vlivu na 5HT2A-receptory. Hypertermie je potencována motorickou aktivitou a zvýšeným metabolismem, což zase zvyšuje riziko nežádoucích účinků a serotoninového syndromu. Alternativně se pod hypertermický účinek může podepsat i zvýšená hladina noradrenalinu. Jeho mechanismus účinku vede ke zhoršení tepelných ztrát v důsledku vazokonstrikce způsobené α1AR, stimulace adrenergních receptorů α1 a β3 reguluje mitochondriální protein v kosterních svalech, odpojuje protein UCP-3, což způsobuje termogenezi. Hypertermie jako celek je považována za potenciálně akutní závažný vedlejší účinek a jednu z hlavních příčin úmrtí. Systémové podání cis-4,4'-DMAR v dávce 30 mg/kg způsobuje smrtelný následek u 50 % myší. Před smrtí dochází k celkovým tonickým kontrakcím celého svalstva a ke křečím. Tyto prokonvulzivní vlastnosti této látky mohou souviset s její větší afinitou a blokovací aktivitou s ohledem na SERT a monoaminové transportéry. Ve studiích Valavanidise bylo zjištěno, že u myší, kterým byl 4-4'-DMAR podáván ve vysokých dávkách, se zvýšila exprese 8-OHdG, což je marker oxidačního poškození DNA, a také dalších podobných markerů. Tato skutečnost slouží jako podklad pro předpoklad definitivního poškození organismu aktivními formami dusíku a také pro vznik nitrosativního stresu. Oficiální zdroje uvádějí, že po neletální toxicitě 4,4'-DMAR u 14leté dívky byla koncentrace této látky v krvi 0,448 mg/l. Mezi příznaky patřily rozšířené zornice a úzkost. Pokud jde o smrtelné případy, byly zaznamenány zprávy o 8 úmrtích v Maďarsku, 1 úmrtí v Polsku a 23 úmrtích ve Velké Británii. Koncentrace v posmrtných biologických vzorcích se pohybovala od 0,02 do 18, 68 mg/l v krvi, od 5,93 do 43,9 mg/l v moči.
Podle ACMD a EVCDDA patří mezi žádoucí účinky euforie, zvýšená společenskost a energie, bdělost a sebevědomí, zatímco nežádoucí účinky sahají od palpitací, hypertermie, pocení, vzrušení, bruxismu, obličejových křečí, stimulace, dysforie a rozšířených zornic až po psychózy a halucinace. K žádoucím účinkům 4,4'-DMAR patří psychostimulace, která je popisována jako téměř totožná s účinkem amfetaminu, ale jako méně výrazná v ekvivalentních dávkách, což se vysvětluje určitým mechanismem účinku a afinitou k receptorům; výrazná euforie a apatie podobná jako u MDMA, ale méně výrazná; snížení úzkosti je registrováno po požití nízkých nebo středních dávek látky; zvýšená empatie a touha komunikovat; lepší kontrola nad tělem; bdělost; efekt "zkreslení času", zvýšené libido; zrychlení myšlení a zvýšená motivace; efekt "nafouknutí ega" při podání středních dávek, stejně jako pocit "unášení" s deformací a mírným zkreslením dynamických objektů; zvýšená vytrvalost a snížená chuť k jídlu.
Mezi negativní nežádoucí účinky patří: sucho v ústech, dehydratace, zvýšení krevního tlaku, rozvoj úzkosti a paranoie (i v malých dávkách vzhledem ke specifickému mechanismu účinku), zvýšená srdeční frekvence, změna emocí, zvýšené pocení, poruchy gastrointestinálního traktu s příznaky dyspepsie, porucha syntézy kyseliny chlorovodíkové se změnami pH žaludku, bronchodilatace, časté močení nebo neschopnost močit v důsledku křečí, bruxismus, dočasná erektilní dysfunkce, svalové křeče a křeče, "neklidné nohy" syndrom, vznik přechodného subdepresivního stavu, porucha regulace teploty, nekontrolovatelné zvýšení tělesné teploty, efekt "vibrujícího vidění"., psychóza, výskyt depersonalizace (nepravděpodobný), kognitivní únava, bolest hlavy, výskyt maligní arteriální hypertenze, chladné končetiny v důsledku periferních cévních spazmů mikrocirkulačního ložiska a poruchy odtoku krve ze žil, arytmie s poruchou AV vedení, přechodný koronární spazmus, toxická encefalopatie (ve vysokých dávkách).
Mezi negativní nežádoucí účinky patří: sucho v ústech, dehydratace, zvýšení krevního tlaku, rozvoj úzkosti a paranoie (i v malých dávkách vzhledem ke specifickému mechanismu účinku), zvýšená srdeční frekvence, změna emocí, zvýšené pocení, poruchy gastrointestinálního traktu s příznaky dyspepsie, porucha syntézy kyseliny chlorovodíkové se změnami pH žaludku, bronchodilatace, časté močení nebo neschopnost močit v důsledku křečí, bruxismus, dočasná erektilní dysfunkce, svalové křeče a křeče, "neklidné nohy" syndrom, vznik přechodného subdepresivního stavu, porucha regulace teploty, nekontrolovatelné zvýšení tělesné teploty, efekt "vibrujícího vidění"., psychóza, výskyt depersonalizace (nepravděpodobný), kognitivní únava, bolest hlavy, výskyt maligní arteriální hypertenze, chladné končetiny v důsledku periferních cévních spazmů mikrocirkulačního ložiska a poruchy odtoku krve ze žil, arytmie s poruchou AV vedení, přechodný koronární spazmus, toxická encefalopatie (ve vysokých dávkách).
Způsoby použití a dávky.
Při perorálním podání želatinových tobolek (nebo požití tablet obsahujících látku či prášku, předem zabalených do cigaretového papíru, "bombičkování") začíná minimální dávka 4,4′-DMAR na 0,8-2,1 mg/kg. Počáteční účinky jsou popisovány jako postupná změna vidění, vznik některých iluzí na periferii pohledu, zlepšení nálady, empatie, mírná nebo střední psychostimulace. Počáteční účinky začínají 10-20 minut po užití a vrcholu dosahují za 45-60 minut s rychlým vyrovnáním. Střední dávky se při perorálním podání pohybují v rozmezí 2,2 až 3,15 mg/kg. K výše uvedeným účinkům se přidává výraznější psychostimulace a výskyt iluzí až mírných halucinací (zrakových a sluchových). Mezi další nežádoucí účinky patří úzkost a paranoia; vysoká dávka látky začíná na 4 mg/kg. Při intranazálním podání je minimální účinná dávka čistého 4,4′-DMAR spojená s určitými účinky 0,5-0,8 mg/kg, střední dávka je 1,2-1,9 mg/kg. Vysoká dávka látky podávaná intranazálně je 2,5 mg/kg a více.
Zvláštní pokyny a interakce.
Nedoporučuje se používat 4,4′-DMAR společně s antagonisty vitaminu K, antidepresivy, klonidinem, b-blokátory (s vyloučením sympatomimetického účinku), hypertenzivy, halogenovanými anestetiky, alkoholem a antikonvulzivy. Rovněž se nedoporučuje společné užívání této látky s antibakteriálními léčivy ze skupiny aminoglykosidů, tetracykliny a makrolidy. Mezi absolutní kontraindikace užívání 4,4′-DMAR patří těžká ateroskleróza cév, jakékoli symptomatické kardiovaskulární onemocnění, průběh MAOis (a 14 dní po posledním užití léku této skupiny), glaukom, hypertyreóza.
Po užití je vhodné každou hodinu sledovat krevní tlak, puls a tělesnou teplotu. Je bezpodmínečně nutné obnovit vodní a elektrolytovou rovnováhu. K tomuto účelu se používá chloridovo-bikarbonátová sodná voda v objemu asi tří litrů během 24 hodin. Pokud není možné vyprázdnit močový měchýř, doporučuje se teplá koupel, pití protikřečového prostředku. Z preventivních důvodů je nutné 24 hodin před aktem užití zahájit užívání inhibitorů protonové pumpy, hořečnatých přípravků (nejlépe kombinace asparaginátu a orotátu), kyseliny askorbové v dávce 500 mg denně a v užívání těchto léků pokračovat nejméně 5 dní po aktu užití. Intranazální použití je vždy spojeno s poškozením sliznic. Ke snížení rizika vzniku následků je nutné preventivně každých 30 minut omývat nos mírně nasyceným fyziologickým roztokem, provádět dechová cvičení s úkony nuceného výdechu, užívat bylinné přípravky, které obsahují takové složky jako hořec žlutý, prvosenka jarní, octomilka, šťovík, černý bez, verbena officinalis.
Zvláštní pokyny a interakce.
Nedoporučuje se používat 4,4′-DMAR společně s antagonisty vitaminu K, antidepresivy, klonidinem, b-blokátory (s vyloučením sympatomimetického účinku), hypertenzivy, halogenovanými anestetiky, alkoholem a antikonvulzivy. Rovněž se nedoporučuje společné užívání této látky s antibakteriálními léčivy ze skupiny aminoglykosidů, tetracykliny a makrolidy. Mezi absolutní kontraindikace užívání 4,4′-DMAR patří těžká ateroskleróza cév, jakékoli symptomatické kardiovaskulární onemocnění, průběh MAOis (a 14 dní po posledním užití léku této skupiny), glaukom, hypertyreóza.
Po užití je vhodné každou hodinu sledovat krevní tlak, puls a tělesnou teplotu. Je bezpodmínečně nutné obnovit vodní a elektrolytovou rovnováhu. K tomuto účelu se používá chloridovo-bikarbonátová sodná voda v objemu asi tří litrů během 24 hodin. Pokud není možné vyprázdnit močový měchýř, doporučuje se teplá koupel, pití protikřečového prostředku. Z preventivních důvodů je nutné 24 hodin před aktem užití zahájit užívání inhibitorů protonové pumpy, hořečnatých přípravků (nejlépe kombinace asparaginátu a orotátu), kyseliny askorbové v dávce 500 mg denně a v užívání těchto léků pokračovat nejméně 5 dní po aktu užití. Intranazální použití je vždy spojeno s poškozením sliznic. Ke snížení rizika vzniku následků je nutné preventivně každých 30 minut omývat nos mírně nasyceným fyziologickým roztokem, provádět dechová cvičení s úkony nuceného výdechu, užívat bylinné přípravky, které obsahují takové složky jako hořec žlutý, prvosenka jarní, octomilka, šťovík, černý bez, verbena officinalis.
Nízké riziko při současném užívání s 4,4'-DMAR (nebo zesílení účinků 4,4'-DMAR): N2O, MDMA, amfetamin, kokain a další psychostimulancia.
Vysoké riziko při současném užívání s 4,4'-DMAR: DOx, NBOMes, 2C-T-x, 5-MeO-xxT, DXM, PCP.
Extrémně vysoké riziko při současném užívání s 4,4'-DMAR: αMT, tramadol, MAOis, houby, LSD, DMT, meskalin, 2C-x, konopí, ketamin, MXE, kofein, alkohol, GHB/GBL, opioidy.
Last edited by a moderator: