4-MMC z 4-methylbenzaldehydu pomocí Grignardova činidla

[G.Patton]

Úvod: V knize je popsán vývoj chemických látek, které jsou součástí chemického průmyslu.

Syntéza 4-MMC(3) byla provedena podle obrázků níže. Reakcí 4-methylbenzaldehydu s ethylbromidem hořečnatým, následovanou oxidací pyridiniumchlorchromanem (PCC) na silikagelu a bromací kyselinou bromovodíkovou/peroxidem vodíku se získal lachrymatorní bromoketon(2), který byl použit bez dalšího čištění. Reagoval s etanolickým methylaminem v acetonitrilu za vzniku 4-MMC, které byly přečištěny flashovou chromatografií. Volné báze byly převedeny na jejich hydrochloridovou sůl etherickým chlorovodíkem za vzniku (3). Tuto metodu lze rovněž použít k syntéze 2- a 3-MMC(n-methylmethkatinonu). Tuto syntézu lze snadno rozšířit, protože nevyžaduje složité skleněné nádobí a náročnou manipulaci. Bohužel podle literárních údajů má tato metoda nízký výtěžek. Nazákladě svých syntetických zkušeností se domnívám, že výtěžek reakce lze zvýšit rozšířením dávkového zatížení.

Vybavení a skleněné nádobí.

200 ml baňka s hruškovitým nebo kulatým dnem;
100 ml oddělovací nálevka;
kádinka 100 ml (x2) a 50 ml;
dusíkový balónek;
magnetické míchadlo (objem závisí na dávce);
aspirátor;
ledová lázeň (0 °C);
Buchnerova baňka a nálevka;
Filtrační papír;
Odměrný válec na 100 ml a 20 ml;
Retortový stojan a svorka pro upevnění přístroje;
Malá běžná nálevka (d 5-10 cm);
Odměrná pipeta 10 ml x2 nebo dávkovač na 5-10 ml;
Laboratorní váhy (0.1 g-100 g);

Reagencie.

4,2 g 4-methylbenzaldehydu;
34 g pyridiniumchlorochromátu (PCC) na silikagelu 33 %;
60 ml THF;
8 g ethylmagnesiumbromidu (Grignardovo činidlo);
200 g bezvodého MgSO4;
50 ml vodné kyseliny chlorovodíkové 2M (7,3 %) (HCl);
350 ml dichlormethanu (DCM);
10.8 ml Vodná kyselina hydrobromová (48 hm. %, 64 mmol, 5,18 g);
7,25 ml Peroxid vodíku (30 hm. %, 64 mmol, 2,18 g);
1,34 ml Ethanolic methylamine (8M, 10 mmol);
3,5 ml Acetonitril;
62 ml Diethylether;
15 ml Ethereal hydrogen chloride in (2M).

Postup.

2-Bromo-1-(4-methylfenyl)propan-1-on (2).

Roztok 4-methylbenzaldehydu(1)(35 mmol, 4,20 g) v THF (20 ml) byl pomalu přidán ke směsi ethylbromidu hořečnatého (3M v diethyletheru, 20 ml, 60 mmol, 8 g) a THF (20 ml) za pokojové teploty pod dusíkem. Směs se nechala míchat přes noc při pokojové teplotě. Přebytečné Grignardovo činidlo bylo rozloženo opatrným přidáním vody a směs byla odpařena do sucha ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi 2M (7,3%) vodnou kyselinu chlorovodíkovou (HCl) a dichlormethan (DCM). Sušením (MgSO4) a odstraněním rozpouštědla byl získán bezbarvý olej, který byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml).

Ten byl přidán k pyridiniumchlorochromátu na silikagelu (34 g, 33 % PCC). Směs byla ponechána přes noc při pokojové teplotě a rozpouštědlo bylo odstraněno, čímž vznikl téměř bezbarvý olej, ke kterému byla přidána koncentrovaná vodná kyselina hydrobromová (48 hm. %, 10,8 ml, 64 mmol, 5,18 g).

Směs byla ochlazena v ledové lázni (0 °C) a za intenzivního míchání byl během 20 minut přidán peroxid vodíku (30 hm. %, 7,25 ml, 64 mmol). Směs se nechala zahřát na pokojovou teplotu, nechala se míchat přes noc a zpracovala se extrakcí do dichlormethanu, sušením (MgSO4) a odpařením za vzniku žlutého oleje: 2-bromo-1-(4-methylfenyl) propan-1-on(2), 84% výtěžek z 4-methylbenzaldehydu(1). Ty byly použity bez dalšího čištění.

4-MMC(3).
K roztoku 2-bromo-1-(4-methylfenyl)propan-1-onu(2)(5 mmol, 1,14 g) v acetonitrilu (2 ml) byla přidána směs ethanolového methylaminu (8M, 1,34 ml, 10 mmol) a acetonitrilu (1,5 ml). Po 30 min míchání při pokojové teplotě byla směs přidána do diethyletheru (50 ml) a filtrována.

Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, zbytek byl přečištěn flash chromatografií (methanol:dichlormethan, 1:9) a produkt byl převeden na chlorovodíkovou sůl s etherickým chlorovodíkem v (2M) za vzniku produktu ve formě bílého prášku: 2-(methylamino)-1-(4-methylfenyl) propan-1-on hydrochlorid(3)(289 mg, 27 %), m. t. 249-252 °C.