Alfa-pyrrolidinopentiofenon (α-PVP, alfa-PVP, flakka, speed, fk, F, crystal love, gravel, pure NRG, vanilla sky, snow Blow) je vysoce aktivní syntetický psychostimulant, řazený mezi aktinony. Je prezentován jako chemická látka desmethylpyrrovaleron, která je v zásadě blízká alkaloidu catha edulis. α-PVP je jedním z nejsilnějších psychostimulancií, několikanásobně silnější jak z hlediska klinických účinků v ekvivalentních dávkách, tak z hlediska závažnosti vedlejších účinků ve srovnání s jakoukoli jinou psychoaktivní látkou ve své třídě. Název látky podle chemické klasifikace je - (RS)-1-fenyl-2-(1-pyrrolidinyl)-1-pentanon. Látka má molekulární vzorec C15H21NO a nejčastěji je uváděna ve formě hydrochloridové soli, bezbarvého krystalu, který taje při teplotě 162-173 stupňů Celsia. Látka na trhu může mít zpravidla jakýkoli druh, barvu a konzistenci. Na trhu se tedy můžete setkat s touto látkou ve formě krystalu bílé (zakalené), béžové, modré, zelené, červené, krémové barvy, ve formě moučky. Látka je středně dobře rozpustná ve vodě a jiných organických rozpouštědlech (například methanol, ethanol). Látka má vysokou lipofilitu (díky záměně aminoskupiny za pyrrolidinový kruh), což je jedno z kritérií pro zvýšení prostupnosti hematoencefalickou bariérou.
Farmakokinetika.
Je popsáno mnoho metabolitů α-PVP. Metabolismus začíná hydroxylací postranního řetězce, pyrrolidinového a benzenového kruhu, redukcí ketonové skupiny, oxidací alkylového řetězce a oxidací pyrrolidinového cyklu na odpovídající laktam, otevřením a rozkladem pyrrolidinového kruhu na primární amin. U potkanů se mění na primární amin v důsledku destrukce pyrrolidinového kruhu, zatímco u lidí tato cesta navíc zahrnuje obnovu ketonové skupiny na hydroxy- α - PVP. Redukce a hydroxylace α-PVP je rovněž doprovázena tvorbou N-(1-hydroxy-1-fenylpentan-2-yl)pyrrolidin-2-olu, který není během studií in vivo detekován. Kromě toho α-PVP podléhá hydroxylaci atomu uhlíku předposledního postranního řetězce za vzniku 4-hydroxy- α-PVP s jeho následnou hydroxylací pyrrolidinového kruhu, oxidací a otevřením kruhu s další oxidací. Distribuce α-PVP a jeho metabolitů se vyskytuje téměř ve všech orgánech v různých koncentracích, neexistují však údaje o jeho distribuci v tukové tkáni, ačkoli se jedná o relativně lipofilní sloučeninu. koncentrace α-PVP v krvi se pohybuje od stopových množství až po 6,2 mikrogramů/ml (letální koncentrace).
Distribuční objem je asi 1,4-1,8 l/kg, nejvyšší biologická dostupnost při inhalačním podání je 85-90 %, asi 60 % α-PVP je vázáno na plazmatické bílkoviny. V krvi je smrtelná koncentrace pro člověka 920 ng/ml. Metabolity α-PVP nezůstávají dlouho ve vlasech, což je užitečný nástroj pro forenzní diagnostiku. Smrtelná dávka α-PVP při perorálním podání se podle různých zdrojů pohybuje od 240 do 280 mg/kg, při intravenózním podání 70-120 mg/kg. Enzymy cytochromu p450, které převážně ovlivňují metabolismus α-PVP, jsou CYP2D6, CYP2C19, CYP1A244. Disociační konstanta je 17,90664. Eliminační poločas α-PVP je přibližně 4,33 hodiny. Podle některých autorů však bylo ve studiích na lidech zjištěno, že poločas druhého poločasu po injekci je přibližně 40 hodin. V mozku je koncentrace po počáteční distribuci několikanásobně vyšší než v plazmě.
Farmakodynamika.
α-PVP je stejně jako většina psychostimulancií silným inhibitorem vychytávání katecholaminů v důsledku inhibice DAT a NAT a současně je slabým inhibitorem serotoninového transportéru. Částečně a nepřímo má α-PVP vlastnost aktivovat receptory D1 a D2. IC50 α-PVP se pohybuje v rozmezí od 12,8 do 205 nM pro DAT, 4,2-20 nM pro NET a 10-30 nM pro SERT. K převážnému zvýšení extracelulární koncentrace dopaminu dochází ve striatu ve srovnání s ostatními částmi mozku. Byly prokázány statisticky významné závěry, že pyrrovalerony mají přímou myotoxicitu, která je způsobena zvýšením koncentrace superoxidových radikálových aniontů a snížením normální adaptované buněčné respirace, které narušují integritu buněčné membrány myoblastů. Pokud jde o enantiomery α-PVP, v racemátu je levostranný enantiomer účinnější (desítkykrát) než jeho symetrická pravostranná forma. V souvislosti s výzkumem aktivity α-PVP na stopovém receptoru vázaném na aminokyseliny typu 1 bylo zjištěno, že látka má na tuto třídu proteinů minimální aktivitu, takže lze říci, že pyrrovaleron je neúplným agonistou TAAR1, ale účinek na vezikulární transportér monoaminů typu 2 je ve srovnání např. s amfetaminy poměrně silný.
Příznaky a symptomy související s podáváním a-PVP:
Nespavost (může trvat několik dní), úzkost, křeče, záchvaty, myoklonus, mydriáza, dysartrie, nystagmus, závratě, synkopa, bolest hlavy, vertigo, ztráta vědomí, kognitivní deficit, zmatenost, ztráta paměti.
Psychomotorika.
Agitovanost, sebepoškozování, bojovné, agresivní a bizarní chování, dezorientace, excitované delirium, podrážděnost, únava, neklid, třes, halucinace, svalové křeče, paranoia, psychóza, dysforie, bludy.
Kardiovaskulární systém
Hypertenze, tachykardie, diaforéza, thorakalgie, srdeční zástava a dysrytmie, mozkový infarkt, ST elevace.
Respirační systém.
Dušnost a plicní edém.
Gastrointestinální
Nevolnost, zvracení
Hematologické.
Leukocytóza, diseminovaná intravaskulární koagulace.
Různé účinky.
Záchvaty paniky, popáleniny z podráždění (v případě odpařování), sebevražedné myšlenky, craving, zkreslené vnímání, bruxismus, potlačení motivace, anorexie, rabdomyolýza, hypertermie, akutní selhání ledvin a jater, dehydratace, diaforéza, multiorgánové selhání.
Kontraindikace a bezpečnostní opatření.
Starší, hypovolemičtí, hypotenzní a pacienti s poruchou srdeční funkce.
Výsledky klinické chemie.
Zvýšení kreatinu, kreatinkinázy, kreatininu, myoglobinu, AST, ALT, prokalcitoninu, PT-INR, troponinu I, hyponatrémie, hypokalémie, hypoglykémie, respirační alkalóza, metabolická acidóza.
Stimulační účinek při užívání α-PVP je údajně jedním z nejsilnějších mezi psychostimulanty více či méně dostupnými na světě. Je charakterizován stereotypními opakovanými pohyby, agitovaností až nekontrolovanými pohyby. "Body high" je jedním z převládajících účinků v prvních desítkách minut po užití a je obvykle dlouhodobý. Poruchy srdečního rytmu, které se objevují během užívání, mohou přetrvávat 15-30 hodin po užití, při EKG studiích mohou být zaznamenány jednotlivé extrasystoly nebo přechodná fibrilace síní. Snížená chuť k jídlu, "vibrující vidění", "syndrom neklidných nohou", bruxismus, stejně jako při užívání jiných psychostimulancií, jsou přechodné, nejsou pravidelnými průvodními jevy užívání α-PVP.Farmakokinetika.
Je popsáno mnoho metabolitů α-PVP. Metabolismus začíná hydroxylací postranního řetězce, pyrrolidinového a benzenového kruhu, redukcí ketonové skupiny, oxidací alkylového řetězce a oxidací pyrrolidinového cyklu na odpovídající laktam, otevřením a rozkladem pyrrolidinového kruhu na primární amin. U potkanů se mění na primární amin v důsledku destrukce pyrrolidinového kruhu, zatímco u lidí tato cesta navíc zahrnuje obnovu ketonové skupiny na hydroxy- α - PVP. Redukce a hydroxylace α-PVP je rovněž doprovázena tvorbou N-(1-hydroxy-1-fenylpentan-2-yl)pyrrolidin-2-olu, který není během studií in vivo detekován. Kromě toho α-PVP podléhá hydroxylaci atomu uhlíku předposledního postranního řetězce za vzniku 4-hydroxy- α-PVP s jeho následnou hydroxylací pyrrolidinového kruhu, oxidací a otevřením kruhu s další oxidací. Distribuce α-PVP a jeho metabolitů se vyskytuje téměř ve všech orgánech v různých koncentracích, neexistují však údaje o jeho distribuci v tukové tkáni, ačkoli se jedná o relativně lipofilní sloučeninu. koncentrace α-PVP v krvi se pohybuje od stopových množství až po 6,2 mikrogramů/ml (letální koncentrace).
Distribuční objem je asi 1,4-1,8 l/kg, nejvyšší biologická dostupnost při inhalačním podání je 85-90 %, asi 60 % α-PVP je vázáno na plazmatické bílkoviny. V krvi je smrtelná koncentrace pro člověka 920 ng/ml. Metabolity α-PVP nezůstávají dlouho ve vlasech, což je užitečný nástroj pro forenzní diagnostiku. Smrtelná dávka α-PVP při perorálním podání se podle různých zdrojů pohybuje od 240 do 280 mg/kg, při intravenózním podání 70-120 mg/kg. Enzymy cytochromu p450, které převážně ovlivňují metabolismus α-PVP, jsou CYP2D6, CYP2C19, CYP1A244. Disociační konstanta je 17,90664. Eliminační poločas α-PVP je přibližně 4,33 hodiny. Podle některých autorů však bylo ve studiích na lidech zjištěno, že poločas druhého poločasu po injekci je přibližně 40 hodin. V mozku je koncentrace po počáteční distribuci několikanásobně vyšší než v plazmě.
Farmakodynamika.
α-PVP je stejně jako většina psychostimulancií silným inhibitorem vychytávání katecholaminů v důsledku inhibice DAT a NAT a současně je slabým inhibitorem serotoninového transportéru. Částečně a nepřímo má α-PVP vlastnost aktivovat receptory D1 a D2. IC50 α-PVP se pohybuje v rozmezí od 12,8 do 205 nM pro DAT, 4,2-20 nM pro NET a 10-30 nM pro SERT. K převážnému zvýšení extracelulární koncentrace dopaminu dochází ve striatu ve srovnání s ostatními částmi mozku. Byly prokázány statisticky významné závěry, že pyrrovalerony mají přímou myotoxicitu, která je způsobena zvýšením koncentrace superoxidových radikálových aniontů a snížením normální adaptované buněčné respirace, které narušují integritu buněčné membrány myoblastů. Pokud jde o enantiomery α-PVP, v racemátu je levostranný enantiomer účinnější (desítkykrát) než jeho symetrická pravostranná forma. V souvislosti s výzkumem aktivity α-PVP na stopovém receptoru vázaném na aminokyseliny typu 1 bylo zjištěno, že látka má na tuto třídu proteinů minimální aktivitu, takže lze říci, že pyrrovaleron je neúplným agonistou TAAR1, ale účinek na vezikulární transportér monoaminů typu 2 je ve srovnání např. s amfetaminy poměrně silný.
Příznaky a symptomy související s podáváním a-PVP:
Nespavost (může trvat několik dní), úzkost, křeče, záchvaty, myoklonus, mydriáza, dysartrie, nystagmus, závratě, synkopa, bolest hlavy, vertigo, ztráta vědomí, kognitivní deficit, zmatenost, ztráta paměti.
Psychomotorika.
Agitovanost, sebepoškozování, bojovné, agresivní a bizarní chování, dezorientace, excitované delirium, podrážděnost, únava, neklid, třes, halucinace, svalové křeče, paranoia, psychóza, dysforie, bludy.
Kardiovaskulární systém
Hypertenze, tachykardie, diaforéza, thorakalgie, srdeční zástava a dysrytmie, mozkový infarkt, ST elevace.
Respirační systém.
Dušnost a plicní edém.
Gastrointestinální
Nevolnost, zvracení
Hematologické.
Leukocytóza, diseminovaná intravaskulární koagulace.
Různé účinky.
Záchvaty paniky, popáleniny z podráždění (v případě odpařování), sebevražedné myšlenky, craving, zkreslené vnímání, bruxismus, potlačení motivace, anorexie, rabdomyolýza, hypertermie, akutní selhání ledvin a jater, dehydratace, diaforéza, multiorgánové selhání.
Kontraindikace a bezpečnostní opatření.
Starší, hypovolemičtí, hypotenzní a pacienti s poruchou srdeční funkce.
Výsledky klinické chemie.
Zvýšení kreatinu, kreatinkinázy, kreatininu, myoglobinu, AST, ALT, prokalcitoninu, PT-INR, troponinu I, hyponatrémie, hypokalémie, hypoglykémie, respirační alkalóza, metabolická acidóza.
K účinkům patří také různé iluze, které jsou zvláště výrazné během vrcholu účinku látky. Takže 10-20 minut po intravenózní injekci α-PVP se mohou během tripu vyskytovat "Periferní informační dezinterpretace" a "Scénáře a zápletky", "Sluchové halucinace a zkreslení", snížená zraková ostrost s akomodační křečí a vyvolávat úzkost. Jsou popsány případy úplné ztráty zraku, která často koreluje s cévní mozkovou příhodou na pozadí předávkování psychostimulancii.
V roce 2019 byla v rámci studií Newoki zjištěna a prokázána kognitivní deprese, chronický únavový syndrom, porucha cyklu spánek-bdění, úzkostná porucha, výrazné snížení motivační aktivity; tyto poruchy mohou přetrvávat po dobu jednoho roku po vysazení α-PVP a vyžadují korekci psychoterapeutem a farmakologickou léčbu. Při klinickém přístupu patří úzkost a paranoia mezi prediktivní faktory identifikace užívání α-PVP. Retrográdní studie odhalily přímou souvislost mezi výskytem paranoie a užíváním perrovaleronu.
Studie Valena a Karila dokládají skutečnost přímého i nepřímého poškození prvků centrálního nervového systému a neurotoxicity. K organickému a nevratnému poškození mozku může dojít po 1 roce systematického užívání α-PVP při užívání ne méně než 2krát týdně. Dlouhodobé důsledky nejsou známy, ale krátkodobé studie in vivo odhalily výrazný pokles "nervových spojení" s převahou amyloidu v některých částech mozku a pokles kognitivních schopností podle výsledků testování. Změny v kardiovaskulárním systému se objevují po 2 měsících systematického užívání s převahou neustálých křečí a dysfunkcí cév mikrocirkulačního řečiště, což se klinicky projevuje jako "pocity studených končetin", periodické nepříjemné pocity v oblasti hrudníku, "brnění" v končetinách. Morfologickým podkladem změn je převaha zón funkční koncentrické hypertrofie, zón ischemie myokardu, ztluštění stěn srdečních chlopní, výskyt vegetací na nich, to vše jsou výsledky prozánětlivých účinků pyrrovaleronu. Nejkritičtějším patognomonickým příznakem předávkování α-PVP je stimulační psychóza, která se vyskytuje s poměrně vysokou frekvencí ve srovnání s ostatními psychostimulancii. Je charakterizována především úplnou dezorientací v prostoru a čase, často nemotivovanou agresivitou, zbrklým jednáním až sebepoškozováním a útoky na jiné osoby (absolutní afektivní stav). V takových případech se léčba provádí výhradně silnými antipsychotiky s povinným sledováním pacienta během dne v nemocnici.
Způsoby použití a dávky.
α-PVP se často používá pomocí "fólie", kdy se suspendovaná látka nalije na fólii a podrobí se vysokotepelné úpravě, dokud se nezmění v "tekutý sediment". Poté se výpary inhalují buď přes skleněné trubičky, nebo přes tzv. žárovky. V tomto případě se účinek dostaví okamžitě a je charakterizován jako výrazný, ale ne dlouhodobý. Vrchol přichází po 20-40 minutách, s krátkým plató a nástupem následných účinků. Nejméně nebezpečnou metodou je kouření přes skleněné trubice, které je třeba pravidelně udržovat, čistit a ošetřovat roztoky. Lehká dávka při tomto podání je 0,02 - 0,08 mg/kg, střední dávka je asi 0,21 mg/kg, vysoké dávky jsou od 0,30 mg/kg a více.
Nejčastějším způsobem podání u chronických uživatelů je intravenózní injekce. Haj je ze všech způsobů nejsilnější a nejrychlejší, ale účinek trvá méně, objevuje se potřeba podávat injekce se zvyšující se frekvencí. Proto je nitrožilní užívání nejrychlejší cestou k závislosti. Nebezpečí užívání navíc spočívá v získání produktu naředěného neznámými složkami od pouličních dodavatelů. Tyto složky se dostávají přímo do krevního oběhu, kolem jaterního filtru. Malé zkušenosti s nitrožilním užíváním, porušování hygienických pravidel, propíchnutí žíly, vedlejší produkty syntézy a přísady - to jsou aspekty, které je třeba zvážit. Střední dávka při této metodě je 0,05-0,1 mg/kg, někdy se při přítomné chronické intoxikaci pyrrovaleronem a dlouhodobém užívání mohou dávky pohybovat v rozmezí 0,2-0,8 mg/kg.
Intranazální podání je klasickou, ale ne metodou volby a znamená standardní následné komplikace a nežádoucí jevy v podobě chronického poškození sliznice, chronické rýmy, rinosinusitidy, možné sinusitidy a možnosti perforace stěn nosních průduchů. Střední dávka při intranazálním podání je 0,15-0,25 mg/kg.
Velmi vzácně se vyskytuje, když se α-PVP užívá perorálně, zředěný ve vodě nebo užívaný v želatinových tobolkách metodou "bombičky". Tato metoda má nejnižší biologickou dostupnost, minimální účinek. Střední dávky se zpravidla pohybují kolem 0,8-1,4 mg/kg, což popírá smysl úkonu při použití tohoto způsobu.
Komplikace spojené s užíváním kokainu.
Nejčastějšími příznaky předávkování jsou následující:
1. Intenzivní bolest hlavy (lokalizovaná nebo nelokalizovaná, často pulzující), která se objevuje 10-30 minut po užití a trvá déle než půl hodiny, často doprovázená nevolností a zvracením.
2. Bolest hrudní kosti, nepříjemné pocity v levém podžebří, v oblasti hrudníku vlevo, vyzařování bolesti vlevo, v levé horní končetině, v levé klíční kosti, snížený povrchový cit v levých partiích.
3. Záchvaty paniky, psychóza, úzkost, depersonalizace/derealizace.
4. Zvýšení tepové frekvence o více než 110 za minutu, zvýšení krevního tlaku o více než 140/95 mmHg.
5. Zvýšení tělesné teploty o více než 37,5 C a hypertermie trvající déle než jednu hodinu po užití.
6. Jemný třes, křeče, porucha vědomí až kóma.
7. Akutní koronární syndrom.
8. Náhlá srdeční smrt.
9. Serotoninový syndrom.
První pomoc při předávkování
Indikace k odjezdu do nemocnice nebo přivolání záchranné služby: porucha nebo absence vědomí, porucha řeči, motorické aktivity, porucha orientace v prostoru a čase, silná bolest za hrudní kostí trvající déle než půl hodiny, zvýšení tělesné teploty o více než 38,0 C nebo hypertermie trvající déle než půl hodiny, zvýšení krevního tlaku o více než 180/110 mmHg bez účinku hypotenzní léčby.
1. Léčba pacientů s krevním tlakem vyšším než 140/95 mm Hg zahrnuje jednu tabletu beta-blokátoru bez vnitřní sympatomimetické aktivity, jednu tabletu inhibitoru ACE, po 30 minutách jednu tabletu trankvilizéru (0,25 mg alprazolamu).
2. U pacientů s intenzivní úzkostí, panickou atakou, psychózou: jedna tableta trankvilizéru a jedna tableta neuroleptika se sedativním účinkem, psychologická pomoc, urgentní psychoterapie.
3. U pacientů s bolestí hrudní kosti, nepříjemnými pocity na hrudi: jedna tableta pomalých blokátorů kalciových kanálů 3. generace, reflexně snižujících srdeční frekvenci, jedna tableta inhibitoru ACE 3. generace NEBO jedna tableta agonisty imidazolinových účinků NEBO jedna tableta ; pokud se bolestivý syndrom nezmírní do 20 minut, doporučuje se navštívit nemocnici.
4. Při zvýšení tělesné teploty nejvýše o 37,5 C je nařízeno dynamické pozorování po dobu půl hodiny. Farmakologická léčba není nutná. Pokud hypertermie přetrvává déle než půl hodiny (při absenci vnějších příčin), doporučuje se odjet do nemocnice.
5. U pacientů s intenzivními bolestmi hlavy se doporučuje použít antispasmodika v kombinaci se sedativními bylinnými přípravky nebo trankvilizéry v nízkých dávkách. Pokud je bolest hlavy spojena se zvracením, doporučuje se intramuskulární injekce metoklopramidu 2,0 ml. Izolovaná nevolnost a funkční dyspepsie nevyžadují farmakologickou léčbu.
6. Při třesu, středně těžkých křečích nebo mírné psychomotorické agitovanosti se doporučují trankvilizéry. Důrazně se doporučuje v těchto případech nepoužívat neuroleptika.
Metody snižování škod způsobených užíváním α-PVP.
Při injekční aplikaci dbejte na to, abyste používali pouze jednorázové injekční stříkačky a sterilní materiál. Ošetřete si ruce a místo vpichu třikrát antiseptickým roztokem. Po injekci nezapomeňte ošetření zopakovat. Pokud se roztok dostane mimo žílu, je nutné aplikovat poloalkoholový obklad (30% alkohol a 70% roztok chloridu sodného o koncentraci 0,9%) po dobu 1 hodiny a poté aplikovat 2 mm vrstvu krému obsahujícího heparin po dobu 12 hodin.
Po použití je vhodné každou hodinu sledovat krevní tlak, puls a tělesnou teplotu. Je naprosto nezbytné obnovit vodní a elektrolytovou rovnováhu. K tomuto účelu se používá chloridovo-bikarbonátová sodná voda v objemu asi tří litrů během 24 hodin. Pokud není možné vyprázdnit močový měchýř, doporučuje se teplá koupel, pití protikřečového prostředku. Z preventivních důvodů je nutné 24 hodin před aktem užití zahájit užívání inhibitorů protonové pumpy, hořečnatých přípravků (nejlépe kombinace asparaginátu a orotátu), kyseliny askorbové v dávce 500 mg denně a v užívání těchto léků pokračovat nejméně 5 dní po aktu užití.
Intranazální použití je vždy spojeno s poškozením sliznic. Ke snížení rizika vzniku následků je nutné preventivně každých 30 minut omývat nos mírně nasyceným fyziologickým roztokem, provádět dechová cvičení s úkony nuceného výdechu, užívat bylinné přípravky, které obsahují takové složky, jako je hořec žlutý, prvosenka jarní, octomilka, šťovík, černý bez, verbena officinalis.
Riziko vzniku serotoninového syndromu při užívání α-PVP je ve srovnání s jinými psychostimulanty neuvěřitelně vysoké vzhledem ke specifičnosti jeho účinku a zvláštnímu způsobu průchodu hematoencefalickou bariérou. Nejvyšší pravděpodobnost jeho projevu je do 12 hodin od užití pyrrovaleronu. V případě mírného průběhu serotoninového syndromu jsou zpravidla účinná sedativa benzodiazepinové skupiny a b-blokátory.
Last edited by a moderator: