Úvod
Bupropion, prodávaný pod názvem Wellbutrin (ve formě s prodlouženým uvolňováním, s okamžitým uvolňováním nebo s prodlouženým uvolňováním), Zyban a známý také jako amfebutamon, je katinonový lék používaný na etiketě pro léčbu velké depresivní poruchy a odvykání kouření. Bupropion se off-label používá také u sezónní afektivní poruchy a ADHD. Bupropion se užívá také rekreačně pro své delirantní a stimulační účinky. Jedná se o inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu (NDRI) a antagonistu nikotinových acetylcholinových receptorů. Své delirantům podobné účinky může uplatňovat prostřednictvím antagonismu nikotinových acetylcholinových receptorů.
Tento návod představuje jednoduchou syntézu této látky s podrobným vysvětlením jednotlivých kroků metody. Tato metoda nevyžaduje mnoho chemikálií, skla a dovedností a má poměrně dobrý výtěžek. Na konci tohoto tématu najdete také videonávod k syntéze.
Bupropion, je molekula ze třídy katinonů se substituovaným atomem chloru na R3 fenylového kruhu a terc-btylaminem na aminoskupině. Kathinony jsou podkategorií amfetaminů, sdílejí základní amfetaminovou strukturu fenylového kruhu vázaného na aminoskupinu (NH2) prostřednictvím ethylového řetězce a další methylovou substituci na Rα. Bupropion a další katinony se odlišují ketonovou substitucí na beta uhlíku amfetaminového skeletu, což znamená, že se jedná o β-keto-amfetaminy.
Hodnocení obtížnosti: 4/10Tento návod představuje jednoduchou syntézu této látky s podrobným vysvětlením jednotlivých kroků metody. Tato metoda nevyžaduje mnoho chemikálií, skla a dovedností a má poměrně dobrý výtěžek. Na konci tohoto tématu najdete také videonávod k syntéze.
Bupropion, je molekula ze třídy katinonů se substituovaným atomem chloru na R3 fenylového kruhu a terc-btylaminem na aminoskupině. Kathinony jsou podkategorií amfetaminů, sdílejí základní amfetaminovou strukturu fenylového kruhu vázaného na aminoskupinu (NH2) prostřednictvím ethylového řetězce a další methylovou substituci na Rα. Bupropion a další katinony se odlišují ketonovou substitucí na beta uhlíku amfetaminového skeletu, což znamená, že se jedná o β-keto-amfetaminy.
Vybavení a sklo.
- 50 ml baňka s kulatým dnem (RBF);
- Magnetické míchadlo s ohřívačem;
- Retortový stojan a svorka pro upevnění přístroje;
- 50 ml kapací nálevka pro vyrovnání tlaku;
- Vodní lázeň s ledem;
- Rotovap přístroj;
- Zdroj vakua;
- Nálevka;
- 250 nebo 500 ml Oddělovací nálevka;
- Buchnerova baňka a nálevka [pro malá množství lze použít Schottův filtr];
- Laboratorní váhy (vhodné 0,01-100 g) [závisí na zatížení syntézou];
- laboratorní teploměr (10 °C až 100 °C);
- 500 ml x2; 100 ml x2 kádinky;
- 250 ml x2 Erlenmeyerovy baňky;
- Filtrační papír;
- pH indikátorový papír;
- Pasteurova pipeta (médium);
- Skleněná tyčinka a špachtle;
Reagencie.
- 1,0 g (5,9 mmol) 3'-chlorpropiofenonu (1);
- 5,0 ml dichlormethanu (CH2Cl2);
- 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M roztoku bromu (Br2) v dichlormethanu;
- 5 ml t-butylaminu;
- 5 ml N-methylpyrolidinonu (NMP);
- ~250 ml destilované vody;
- 75 ml diethyletheru (nebo petroletheru);
- ~100 g bezvodého uhličitanu draselného (K2CO3) [nebo MgSO4, Na2SO4];
- ~50 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové (HCl:isopropylalkohol 20:100 v:v);
Bupropion hydrochlorid [2-(terc-butylamino)-1-(3-chlorfenyl)propan-1-on hydrochlorid]
Bod varu: 334,8 °C při 760 mm Hg;
Bod tání: 233-234 °C;
Molekulová hmotnost: 276,2 g/mol;
Hustota: N/D;
Číslo CAS: 31677-93-7 [34911-55-2 volná báze].
Postup
3'-chlorpropiofenon (1) na 2-brom-3'-chlorpropiofenon (2)
Do 50 ml baňky s kulatým dnem (RBF) vložte 1,0 g (5,9 mmol) 3'-chlorpropiofenonu (1), přidejte 5,0 ml dichlormethanu (CH2Cl2) a magnetické míchadlo a míchejte, dokud se pevná látka nerozpustí. Baňku upněte do digestoře a připojte 50 ml kapací nálevku s vyrovnáváním tlaku. Do nálevky nalijte 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M roztoku Br2 v CH2Cl2 a přidejte několik kapek do RBF. Pokud reakce nezačne okamžitě (podle toho, že zmizí barva bromu), zahřejte baňku krátce rukou nebo teplou vodní lázní. Jakmile reakce začne, barva bromu rychle zmizí a RBF by měla být umístěna do ledové lázně. Roztok bromu lze nyní do baňky přidávat po kapkách za stálého míchání; roztok bromu přidávejte jen tak rychle, aby barva bromu zmizela před přidáním další kapky. Po přidání veškerého bromu odstraňte kapací nálevku a vložte jednoduchý destilační přístroj nebo rotovap. Destilujte rozpouštědlo z reakční směsi umístěním míchané RBF do vyhřívané vodní lázně (55-60 °C). Jakmile se vydestiluje veškerý dichlormethan (kvůli ztrátám odpařování se získá o něco méně než 10 ml), teplota destilátu by měla stoupnout na 40 °C (bod varu dichlormethanu), destilační přístroj vyjměte.
Do 50 ml baňky s kulatým dnem (RBF) vložte 1,0 g (5,9 mmol) 3'-chlorpropiofenonu (1), přidejte 5,0 ml dichlormethanu (CH2Cl2) a magnetické míchadlo a míchejte, dokud se pevná látka nerozpustí. Baňku upněte do digestoře a připojte 50 ml kapací nálevku s vyrovnáváním tlaku. Do nálevky nalijte 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M roztoku Br2 v CH2Cl2 a přidejte několik kapek do RBF. Pokud reakce nezačne okamžitě (podle toho, že zmizí barva bromu), zahřejte baňku krátce rukou nebo teplou vodní lázní. Jakmile reakce začne, barva bromu rychle zmizí a RBF by měla být umístěna do ledové lázně. Roztok bromu lze nyní do baňky přidávat po kapkách za stálého míchání; roztok bromu přidávejte jen tak rychle, aby barva bromu zmizela před přidáním další kapky. Po přidání veškerého bromu odstraňte kapací nálevku a vložte jednoduchý destilační přístroj nebo rotovap. Destilujte rozpouštědlo z reakční směsi umístěním míchané RBF do vyhřívané vodní lázně (55-60 °C). Jakmile se vydestiluje veškerý dichlormethan (kvůli ztrátám odpařování se získá o něco méně než 10 ml), teplota destilátu by měla stoupnout na 40 °C (bod varu dichlormethanu), destilační přístroj vyjměte.
2-brom-3'-chlorpropiofenon (2) na volnou bázi bupropionu (3)
Malé množství husté kapaliny, které v této fázi zůstane v baňce, je 2-brom-3'-chlorpropiofenon (2), který je mírným lachrymátorem (viz Opatření pro bezpečné zacházení výše). Pomocí nálevky přidejte do baňky 10 ml směsi t-butylaminu a N-methylpyrolidinonu (NMP) v poměru 50:50 a zahřívejte (nezavřenou) baňku při teplotě 55-60 °C (vodní lázeň s mícháním po dobu 10 minut). Baňka nyní obsahuje (3), volnou základní formu bupropionu. [Přestože většina lachrymátoru (2) byla spotřebována při tvorbě (3), měli byste pokračovat v práci v digestoři]. Kromě (3 ) jsou v baňce ještě dvě další látky: přebytečný t-butylamin a rozpouštědlo NMP. Všechny tři látky jsou rozpustné v etheru, ale poslední dvě jsou rozpustné i ve vodě, zatímco (3 ) jako volná báze nikoli. Těchto rozdílů v rozpustnosti využijeme k izolaci našeho produktu v čisté formě. Přeneste obsah baňky do dělicí nálevky, přidejte 25 ml destilované vody a směs třikrát extrahujte 25ml dávkami éteru (nebo petroletheru), přičemž éterové extrakty shromážděte a spojte v kádince. Nezapomeňte během každé extrakce dobře protřepat dělicí nálevku a počkat, až se vrstvy zcela oddělí. [Pozor! Éter je velmi těkavý a vzniká tlak!] Éterová vrstva (vrstvy) bude nahoře a bude obsahovat váš produkt (3), zatímco vodná vrstva bude dole. Vodná vrstva obsahuje rozpouštědlo NMP a přebytečný t-butylamin; tuto vrstvu vyhoďte, nálevku vypláchněte destilovanou vodou a spojené éterové extrakty vraťte do dělicí nálevky. Pětkrát protřepejte etherový roztok s 25ml dávkami vody, pokaždé nechte vrstvy oddělit a poté zlikvidujte vodní vrstvu. Přeneste roztok éteru do čisté, suché Erlenmeyerovy baňky a odstraňte zbývající vodu mícháním v kádince s bezvodým K2CO3 (nebo MgSO4, Na2SO4). K2CO3 přidávejte tak dlouho, dokud se nový materiál nebude v rozpouštědle volně vířit, aniž by se shlukoval. Průměrný výtěžek 75-85 %.
Malé množství husté kapaliny, které v této fázi zůstane v baňce, je 2-brom-3'-chlorpropiofenon (2), který je mírným lachrymátorem (viz Opatření pro bezpečné zacházení výše). Pomocí nálevky přidejte do baňky 10 ml směsi t-butylaminu a N-methylpyrolidinonu (NMP) v poměru 50:50 a zahřívejte (nezavřenou) baňku při teplotě 55-60 °C (vodní lázeň s mícháním po dobu 10 minut). Baňka nyní obsahuje (3), volnou základní formu bupropionu. [Přestože většina lachrymátoru (2) byla spotřebována při tvorbě (3), měli byste pokračovat v práci v digestoři]. Kromě (3 ) jsou v baňce ještě dvě další látky: přebytečný t-butylamin a rozpouštědlo NMP. Všechny tři látky jsou rozpustné v etheru, ale poslední dvě jsou rozpustné i ve vodě, zatímco (3 ) jako volná báze nikoli. Těchto rozdílů v rozpustnosti využijeme k izolaci našeho produktu v čisté formě. Přeneste obsah baňky do dělicí nálevky, přidejte 25 ml destilované vody a směs třikrát extrahujte 25ml dávkami éteru (nebo petroletheru), přičemž éterové extrakty shromážděte a spojte v kádince. Nezapomeňte během každé extrakce dobře protřepat dělicí nálevku a počkat, až se vrstvy zcela oddělí. [Pozor! Éter je velmi těkavý a vzniká tlak!] Éterová vrstva (vrstvy) bude nahoře a bude obsahovat váš produkt (3), zatímco vodná vrstva bude dole. Vodná vrstva obsahuje rozpouštědlo NMP a přebytečný t-butylamin; tuto vrstvu vyhoďte, nálevku vypláchněte destilovanou vodou a spojené éterové extrakty vraťte do dělicí nálevky. Pětkrát protřepejte etherový roztok s 25ml dávkami vody, pokaždé nechte vrstvy oddělit a poté zlikvidujte vodní vrstvu. Přeneste roztok éteru do čisté, suché Erlenmeyerovy baňky a odstraňte zbývající vodu mícháním v kádince s bezvodým K2CO3 (nebo MgSO4, Na2SO4). K2CO3 přidávejte tak dlouho, dokud se nový materiál nebude v rozpouštědle volně vířit, aniž by se shlukoval. Průměrný výtěžek 75-85 %.
Volná báze bupropionu (3) na hydrochlorid bupropionu (4)
V tomto okamžiku vaše kádinka obsahuje roztok volné báze bupropionu, (3), v etheru. Stejně jako většina aminů je volná báze této sloučeniny rozpustná v éteru a nerozpustná ve vodě. Když však (3) reaguje s kyselinou, vytvoří sůl, která má opačné rozpouštěcí vlastnosti - je nerozpustná v éteru, ale rozpustná ve vodě. Většina léčivých přípravků jsou aminy jako bupropion a téměř vždy se uvádějí na trh a podávají ve formě soli, obvykle chloridu. Podle staré konvence se aminochloridy ve farmacii a medicíně označují jako "hydrochlorid": např. hydrochlorid morfinu, hydrochlorid fluoxetinu (Prozac). Hydrochloridovou sůl budeme tvořit ve směsi rozpouštědel sestávající převážně z etheru, aby se vysrážela v krystalické formě. Dekantujte éterový roztok přes nálevku volně ucpanou vatou do suché kádinky chlazené v ledové lázni. Zbylý bílý prášek je sušící činidlo, K2CO3. Tento prášek promíchejte s takovým množstvím čerstvého éteru, aby byl pokryt, nechte jej usadit a dekantujte éter stejnou nálevkou s bavlněnou zátkou (nebo použijte jednoduchý filtrační papír) do kádinky v ledové lázni. Poté můžete bavlněnou zátku a vysoušedlo K2CO3 zlikvidovat. Pomocí Pasteurovy pipety přidávejte za ručního míchání do vychlazeného roztoku éteru po kapkách roztok koncentrované HCl:isopropylalkohol v poměru 20:100 v:v, dokud obsah kádinky nebude kyselý na pH papír. Bude potřeba několik plných pipet; pH otestujte dotykem míchací tyčinky navlhčené roztokem s malým kouskem pH papíru navlhčeného vodou. Asi v polovině bodu ekvivalence se v kádince začnou tvořit jiskřivé bílé krystalky bupropion-hydrochloridu ( 4). Když je pH kádinky < 3, bylo přidáno dostatečné množství kyseliny. Kádinku volně zakryjte hodinovým sklíčkem a nechte ji 5 až 10 minut důkladně chladit v ledové lázni. Krystaly seberte jemnou vakuovou filtrací, dvakrát je promyjte malými dávkami éteru a nechte je vyschnout na vzduchu. [Během vakuové filtrace neprohánějte krystaly rychlým proudem vzduchu; pokud tak učiníte, mohou vyvinout statický elektrický náboj, a když se k nim přiblížíte špachtlí, budou poskakovat po stole jako mexické fazole.]
Videonávod k syntéze
Last edited by a moderator: