Abychom mohli odpovědět na otázku, je třeba definovat některé dynamiky receptorů a odpovídající účinky.
Bylo zjištěno, že po jednorázovém podání klasických psychedelik dochází k masivní a dlouhodobé desenzitizaci receptorů 5-HT2a, což vede k jevu tachyfylaxe - výraznému poklesu projevu účinku při opětovném podání drogy. To se však nezdá být dostatečně specifické, protože existují i jiné látky, které způsobují masivní desenzitizaci/internalizaci receptorů (např, agonisté CB1).
Těžiště pozornosti se přesouvá k farmakodynamice: klasická psychedelika ovlivňují serotonergní systém, který zase reguluje tonický i fázický způsob vybíjení dopaminergních neuronů v oblasti ventrální čepičky a také moduluje činnost dopaminových synapsí v přilehlém jádře.
Bylo prokázáno, že pokud se k vlastnosti "inhibice zpětného vychytávání dopaminu" přidá vlastnost zpětného vychytávání serotoninu, pak se návykový potenciál a možnost zneužití několikanásobně sníží. Myslím, že to je poměrně utilitární zjištění, a to jak pro praktikující závislé, tak pro lidi zabývající se vývojem léků. Překvapivě se žádná příručka o léčbě chemických závislostí nezmiňuje o používání SSRI nebo látek uvolňujících serotonin, a to je škoda.
Pokračujeme dál. Jak víme, různé podtypy serotoninových receptorů mají různý vliv na hladinu dopaminu v nAcc (přilehlém jádru), a proto mají různý vliv na chování při vyhledávání drog a jejich posilující vlastnosti.
5-HT2a zvyšuje uvolňování dopaminu a zvyšuje návykovost psychoaktivní látky. Vzhledem k výše uvedené skutečnosti je možné závislosti zabránit buď předem (snížením hustoty receptoru 5-HT2a, např. antipsychotikem), nebo receptor zablokovat či zastavit jeho vlastní/vnitřní aktivitu pomocí inverzního agonisty, jako je eplivanserin. To je velmi důležitý a jemný bod. Mechanismy narušení drogové závislosti se stále studují, neexistují žádné ideální přístupy, jak jí zabránit. Nicméně 5-HT2a se na tom skutečně může podílet. Užívání katanserinu výrazně snižuje míru opětovného návratu (vyvolání zhroucení za určitých podmínek), stejně jako se alkoholik zhroutí při pohledu na láhev alkoholu.
5-HT2b. O tomto receptoru je málo údajů, tím méně o jeho selektivní aktivaci. Je pravda, že existuje jedna sloučenina, 6-APB, což je empatogen, jehož účinky jsou podobné účinkům MDMA. Má afinitu k 5-HT2b 100krát vyšší než 5-HT2a a 5-HT2c. Podle zpráv ze stránek bluelight.org a erowid.org na něm nebyla pozorována žádná zvláštní touha ani fyzická závislost.
Konečně hlavní host protidrogového programu, 5-HT2c! Selektivní agonisté tohoto receptoru snižují bažení, sebepoškozování a další účinky návykových látek a na trhu již takoví hrdinové jsou - lorcaserin.
Tato anorektická droga má silný protinávykový potenciál a bonusem je, že usnadňuje vizualizaci tapety pro psy-trance
5-HT2c aktivací GABAergních interneuronů ve VTA inhibuje vypalování DA neuronů, to vše je dostatečně prozaické, ale to není vše. I když se dopamin dostane do nAcc, tamní receptor 5-HT2c prostřednictvím intracelulární signalizace inhibuje fosforylaci DARPP-32, a to je velmi důležitý aspekt intracelulární přestavby v závislosti. Bohužel nebo naštěstí dopamin v dorzálním striatu z aktivace 5-HT2c neklesá.
Náš základní posilovací obvod nAcc-VTA má svůj vlastní feedforward. Skládá se z tzv. středních hrotových neuronů, které vysílají svá GABAergní "chapadla" zpět do DA neuronů VTA. Aktivuje je 5-HT2c, ale receptor D1 je blokuje. Závěr je jednoduchý: když stimulancia zvyšují hladinu dopaminu v nAcc, narušují/porušují/poškozují smyčku negativní zpětné vazby, čímž výrazně zvyšují potenciál buněčného učení. Připomínám biokačerům, že super-nootropika leží v rovině vytěsněných agonistů D1 receptorů, kterých je však dostatek i v jiných klíčových oblastech učení, jako je hipokampus.
Dalším elektrofyziologickým předělem pro psychostimulancia a agonisty 5-HT2c je změna excitability buněk prostřednictvím vlivu na draslíkové kanály K.v1.x
Jaká je odpověď na dnešní otázku?
Klasická psychedelika mají sice protiadiktivní účinky, ale co selektivní agonisté 5-HT2a - zamyslete se sami.