Syntéza karfentanilu
"Například karfentanil je přibližně 4000krát účinnější než heroin a má mimořádně příznivý terapeutický index [...]. Proto by snadná týdenní práce dvou chemiků mohla poskytnout 1 (jeden) kilogram karfentanilu, což by odpovídalo čtyřem metrickým tunám čistého heroinu".
Ke směsi 102 dílů fenethyl-piperidonu-4, 47 dílů anilinu a 370 dílů kyseliny octové se po kapkách přidá roztok 36 dílů KCN ve 100 dílech vody při teplotě 35-45 °C (exotermní reakce). Po dokončení přídavku se chladicí lázeň odstraní a celek se míchá 20 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se přelije do 650 dílů hydroxidu amonného a přidá se 500 dílů drceného ledu. Směs se extrahuje chloroformem. Organický extrakt se vysuší nad uhličitanem draselným, zfiltruje a odpaří. Resudie (pevná látka) byla tritrována v diisopropyletheru (DIPE). Po udržování při RT se získá 4-anilino-4-kyano-1-(2-fenylethyl)-piperidin (I); mp 120-121 °C.
K 4500 dílům koncetrované H2SO4 se po částech přidá 710 dílů (I), přičemž se udržuje T pod 25 C. Po dokončení se pokračuje v míchání přes noc při RT. Reakční směs se nalije na směs 10 000 dílů drceného ledu a 3600 dílů hydroxidu amonného. Produkt byl extrahován chloroformem, extrakt vysušen, zfiltrován a odpařen. Zbytek se rozmíchá ve 140 dílech DIPE, ochladí, produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 4-(fenylamino)-1-(2-fenylethyl)-4-piperidinkarboxamid (II), mp 182,5 °C.
Směs 105 dílů (II), 53,7 dílů KOH a 275 dílů ethylenglykolu se míchá a refluxuje 20 hodin. Po ochlazení se RM přelije na 1000 dílů vody a celek se zfiltruje. Filtrát se silně okyselí roztokem HCl, dokud se vytvořená sraženina nedostane do roztoku. Poté se roztok silně alkalizuje roztokem NaOH (exotermický rxn) a za tepla se filtruje. sodná sůl se nechá z filtrátu vykrystalizovat. Odfiltruje se a rekrystalizuje z vody, čímž se získá 4-(fenylamino)-1-(2-fenylethyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina, sodná sůl (III), mp >300 °C (dec).
Roztok 62,3 dílů (III) v 340 dílech HMPA (hexamethylfosforečnanový triamid, lze nahradit DMSO) se míchá a zahřívá na 100 °C. Po ochlazení na 10 °C se po kapkách přidá 28,4 dílů jodmethanu (mírně exotermní reakce). Po dokončení se pokračuje v míchání po dobu 24 h při RT. Poté se reakční směs přelije na vodu (800 dílů) a produkt se vylučuje toluenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Olejovitý zbytek tuhne po trituraci v DIPA, čímž se získá methyl 4-(fenylamino)- 1-(2-fenethyl)-4-piperidinkarboxylát (IV), mp 94,9 C.
Směs 33,8 dílů (IV) a 100 dílů propionanhydridu se míchá a refluxuje 6,5 hodiny. Reakční směs se za míchání nechá přes noc vychladnout na RT a přelije se na ledovou vodu. Produkt se extrahuje toluenem, extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se převede na citronanovou sůl v IPA a diethyletheru. Olejovitá sůl se trituruje ve směsi IPA a etheru, pevný produkt se odfiltruje a dvakrát rekrystalizuje nejprve z IPA, poté z acetonu, suší se ve vakuu při 100 C, čímž se získá karfentanil-citrát, mp 151-154 °C. Pro oxalátovou sůl ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, to znamená, že na 100 kg těla je třeba pouze 0,06 mg.
Pro vaši informaci, pro 3-methylfentanyl (ED50 = 0,00058 mg/kg i.v.) je syntéza v J. Med. Chem. vol 17, No. 10, p. 1047 (1974).
K míchanému roztoku 127 g (0,625 molu) 1-(beta-fenethyl)-4-piperidonu a 87,1 g (0,935 molu) anilinu v 635 ml ledové kyseliny octové při teplotě 25°-30 °C byl pomalu přidán roztok 60,5 g (0,929 molu) kyanidu draselného ve 181 ml vody. Po celkem 45 hodinách míchání při pokojové teplotě byla reakční směs přelita do směsi 900 g ledu a 1610 ml koncentrovaného hydroxidu amonného za dvouhodinového míchání, během něhož se vysrážela hnědá pevná látka. Pevná látka byla zfiltrována a promyta vodou. Rekrystalizací z isopropanolu bylo získáno celkem 125 g (výtěžek 66 %) produktu, 1-(beta-fenethyl)- 4-((N-fenylamino)-4-piperidin-karbonitrilu, ve formě hnědých krystalů, m.p. 119°-120 °C.
Kyselina mravenčí (600 ml) byla přidána k 600 ml anhydridu kyseliny octové takovou rychlostí, aby teplota směsi nepřesáhla 42 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno 119 g (0,39 molu) 1-(beta-fenethyl)- 4-(N-fenylamino)-4-piperidin-karbonitrilu při 5-10 °C za míchání. Po odstátí při pokojové teplotě přes noc byla reakční směs přelita do ledové vody a zředěným roztokem hydroxidu sodného byla alkalizována na pH 7,4, během čehož se vysrážela hnědá pevná látka. Pevná látka byla zfiltrována a promyta vodou. Rekrystalizací z methanolu bylo získáno 100,4 g (výtěžek 77,3 %) produktu 1-(beta-fenethyl)-4-(N-formyl- N-fenylamino)-piperidin-karbonitrilu ve formě bílých krystalů, m.p. 136-138 °C.
K suspenzi 100 g (0,30 molu) 1-(beta-fenethyl)-4-(N-formyl-N-fenylamino)-piperidin-karbonitrilu m 1,0 l bezvodého methanolu byl pomalu přidán roztok 670 g (18,4 molu) chlorovodíku ve 2,0 l bezvodého methanolu při teplotě 3-10 °C. Vzniklý žlutý roztok byl dvě hodiny refluxován a poté se methanol nechal destilovat, dokud se během následujících tří hodin nesebralo 1,7 l. Během této doby se vysrážela bílá pevná látka. Reakční směs byla ochlazena a zfiltrována, čímž se získalo 79 g (výtěžek 64,2 %) produktu, methyl 1-(beta-fenethyl)-4-(N-fenylamino)-4-piperidinimidát dihydrochloridu, ve formě bílé pevné látky, m.p. 196-198 °C (dec).
Suspenze 79 g (0,19 molu) methyl 1-(beta-fenethyl)-4-(N-fenylamino)-piperidinimidát dihydrochloridu v 675 ml vody byla zředěným roztokem hydroxidu sodného alkalicky upravena na pH 9. V případě, že se methyl 1-(beta-fenethyl)-4-(N-fenylamino)-piperidinimidát dihydrochlorid nachází ve vodě, byl roztok hydroxidu sodného zředěn na pH 9. Pevná látka byla zfiltrována a promyta vodou. Pevná látka byla vysušena ve vakuovém exsikátoru za vzniku 61,5 g (výtěžek 98,8 %) produktu, 1-(beta-fenethyl)-4-(fenylamino)-piperidinkarboxamidu, ve formě bílé pevné látky, m.p. 181-183°.
Roztok 28,4 g (0,088 molu) 1-(beta-fenethyl)-4-(N-fenylamino)-4-piperidin-karboxamidu a 17 g hydroxidu draselného ve 114 ml ethylenglykolu se nechal 3 hodiny refluxovat. Reakční směs byla přelita do 228 ml ledové vody a okyselena na pH 6-6,5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, během čehož se vysrážela hnědá pevná látka. Pevná látka byla zfiltrována a promyta studenou vodou. Pevná látka byla suspendována v benzenu a voda byla odstraněna azeotropickou destilací. Směs byla ochlazena a zfiltrována za vzniku 28 g (výtěžek 98,3 %) produktu, kyseliny 1-(beta-fenethyl)-(N-fenylamino)-piperidinkarboxylové, ve formě bílé pevné látky, m.p. 254-255 °C (dec).
K míchané suspenzi 25,6 g (0,079 molu) 1-(beta-fenethyl)-4-(N-fenylamino)-4-piperidinkarboxylové kyseliny v 95 ml bezvodého methanolu byla pomalu přidána koncentrovaná kyselina sírová (12 ml). Výsledný roztok byl refluxován celkem 73 hodin. Reakční směs byla ochlazena a přelita do 1 l ledové vody, na které se vysrážela gumovitá hnědá pevná látka. Směs byla bazická na pH 7,4 zředěným roztokem hydroxidu sodného a extrahována methylenchloridem. Extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny za vzniku 21 g surového produktu, který byl rekrystalizován z N-hexanu za vzniku 19,0 g (výtěžek 71,1 %) požadovaného produktu, methyl 1-(beta-fenethyl)-4-(N-fenylamino)-4-piperidin karboxylátu, ve formě bílých krystalů, m.p. 92-93 °C.
Směs 10,0 g (0,03 molu) methyl 1-(beta-fenethyl)-(N-fenylamino)-piperidin karboxylátu a 100 g (0,77 molu) propionanhydridu byla zahřívána na reflux po dobu 6 hodin. Většina propionanhydridu byla poté odstraněna destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v asi 100 ml ledové vody a hydroxidem amonným byl alkalicky upraven na pH 8. Směs byla extrahována chloroformem a extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny za sníženého tlaku. Zbytek o hmotnosti asi 12 g byl rozpuštěn v 50 ml isopropanolu a ošetřen roztokem 3,8 g (0,03 molu) kyseliny šťavelové rozpuštěné v 50 ml isopropanolu. Produkt se nechal krystalizovat přes noc při pokojové teplotě. Po filtraci a vysušení bylo získáno 12,2 g (výtěžek 85 %) karfentanil-oxalátu neboli methyl 1-(beta-fenethyl)-(N- propionyl-N-fenylamino)-4-piperidin-karboxylátu oxalátu, m.p. 183-185 °C.
