Úvod
Předložená práce ukázala možnost syntézy klonazolamu (známého také jako klonitrazolam; 6-(2-chlorfenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin). Tento způsob syntézy umožňuje rozšířit reakci a zvýšit výtěžek reakce. Není třeba používat složité laboratorní techniky ani drahé skleněné nádobí. Musíte však najít poměrně neobvyklá činidla a být s nimi opatrní.
Vybavení a skleněné nádobí.
- Hruškovité baňky s kulatým dnem 20 ml X2;
- TLC souprava (volitelná);
- vyhřívané magnetickémíchadlo;
- Retortový stojan a svorka pro upevnění přístroje;
- Laboratorní váhy (vhodné 0,01 - 100 g);
- Pasteurovy pipety;
- odsávačka s vodním paprskem (volitelně);
- Buchnerova baňka a nálevka (nebo malý Schottův filtr);
- Běžná nálevka;
- Filtrační papír;
- zpětný chladič (malý);
- Kádinky 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2;
- Skleněná tyčinka;
- Odměrný válec na 10 ml a 100 ml;
- Oddělovací nálevky 50 ml X2;
- Rotační odparka (volitelná);
- Vodní/olejová lázeň.
Reagencie:
- 2-Amino-2′-chloro-5-nitrobenzofenon 1,66 g, 6 mmol;
- 2-chlor-1,1,1-triethoxyethan 1,38 g, 6,9 mmol;
- Ledová kyselina octová 378 mkL;
- Toluen 5 mL;
- Hydrogenuhličitan sodný (Na2CO3) ~50 g;
- bezvodý síran hořečnatý (MgSO4) ~50 g;
- Aceton 60 ml;
- Jodid sodný (NaI) 1,35 g, 9 mmol;
- dichlormethan (CH2Cl2) ~50 ml;
- Destilovaná voda, ~1 l;
- thiosíran sodný (Na2S2O3) 2 g;
- Ethanol (EtOH) 60 ml;
- Azid sodný (NaN3) 780 mg, 12 mmol;
- Ethylacetát (EtOAc) ~50 ml;
- Tetrahydrofuran 30 ml;
- Trifenylfosfin 1,89 g, 2,4 mmol;
- Hexan ~100 ml;
- Acetylhydrazin (acethydrazid), 90 %, 29 mg, 0,35 mmol;
- Methanol, 3 ml + ~50 ml;
- Tert-butylmethylether ~50 mL.
Bod tání: 229 °C - 231 °C;
Molekulová hmotnost: 353,77 g/mol;
Hustota: 1,5 ± 0,1 g/ml (20 °C);
Číslo CAS: 33887-02-4.
Postup
5-(2-chlorfenyl)-2-ethoxy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepinSměs 2-amino-2′-chlor-5-nitrobenzofenonu (1,66 g, 6 mmol), 2-chlor-1,1,1-triethoxyethanu (1,38 g, 6,9 mmol), ledové kyseliny octové (360 μl) a toluenu (5 ml) byla refluxována po dobu 6 hodin ve 20 ml baňce s kulatým dnem hruškovitého tvaru. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla směs rozdělena mezi ethylacetát a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla vysušena (bezvodý síran hořečnatý) a těkavé látky byly odstraněny za vzniku hnědého oleje, který byl rozpuštěn v acetonu (60 ml).
Byl přidán jodid sodný (1,35 g, 9 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 5 hodin a poté odpařena do sucha. Zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a vodu (obsahující malé množství thiosíranu sodného). Organická vrstva byla sebrána a vysušena (bezvodý síran hořečnatý). Odstraněním rozpouštědla byl získán hnědý olej (2,62 g).
Ten byl rozpuštěn v ethanolu (60 ml) a byl přidán azid sodný (780 mg, 12 mmol). Směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a poté se ve vakuu zkoncentrovala na malý objem. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla sebrána a odpařena za vzniku hnědého oleje (2,36 g), který byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (30 ml).
Byla přidána voda (600 μl) a trifenylfosfin (1,89 g, 2,4 mmol) a směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Směs byla odpařena do sucha a vznikl hnědý olej (3,76 g). Část tohoto oleje (960 mg) byla přečištěna preparativní chromatografií na tenké vrstvě (TLC) (silikagel, 2 mm; hexan/ethylacetát, 7/3), čímž vznikl světle žlutý prášek (158 mg): m.p. 119 °C-121 °C.
6-(2-chlorfenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (klonazolam)
Roztok 5-(2-chlorfenyl)-2-ethoxy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepinu (100 mg, 0.29 mmol), acetylhydrazinu (acethydrazid, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) a ledové kyseliny octové (18 μl) v methanolu (3 ml) byl míchán 48 hodin při pokojové teplotě.
Roztok 5-(2-chlorfenyl)-2-ethoxy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepinu (100 mg, 0.29 mmol), acetylhydrazinu (acethydrazid, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) a ledové kyseliny octové (18 μl) v methanolu (3 ml) byl míchán 48 hodin při pokojové teplotě.
Těkavé látky byly odsáty ve vakuu a zbytek byl triturován methyl-terc-butyletherem, čímž vznikl žlutý prášek (99 mg). Ten byl zahříván (písková lázeň při 225 °C) po dobu 10 minut za sníženého tlaku za vzniku žlutého prášku. Ten byl přečištěn preparativní TLC (silikagel, 2 mm; ethylacetát/methanol, 9/1) a triturován terc-butylmethyletherem za vzniku téměř bezbarvé pevné látky (50 mg, 0,14 mmol, 48 %) m. p. 231 °C -233 °C (lit. 229 °C -231 °C).
Last edited: