Úvod
Tento přehled se zabývá cestami syntézy a farmakologií syntetických kanabinoidních sloučenin. Syntetické kanabinoidy jsou třídou nových psychoaktivních látek, které působí jako agonisté na kanabinoidních receptorech. Tato třída sloučenin je strukturně rozmanitá a rychle se mění, přičemž v posledním desetiletí bylo vyvinuto několik generací molekul. Strukturní rozmanitost syntetických kanabinoidů je podporována šíří chemického prostoru, který je k dispozici pro využití tajnými chemiky, a motivována snahou udržet si náskok před právními tlaky.
Co jsou syntetické kanabinoidy
Konopí obsahuje velké množství sloučenin známých jako "kanabinoidy". Ty rostlina produkuje přirozeně a nejdůležitější z nich je tetrahydrokanabinol neboli THC. Jedná se o hlavní sloučeninu v konopí, která je zodpovědná za účinky drogy. Kanabinoidy v konopí se zaměřují na kanabinoidní receptory; ty existují ve dvou variantách, CB1 a CB2. Receptory CB1 se nacházejí především v mozku a právě interakce kanabinoidů s těmito receptory je zodpovědná za psychologické účinky. Receptory CB2 se nacházejí hlavně v imunitním systému a jsou částečně zodpovědné za protizánětlivé a potenciální léčivé účinky konopí (i když v některých případech jsou tyto účinky také způsobeny interakcí s receptory CB1).
Proč vůbec máme receptory, které jsou chemické látky v konopí schopny aktivovat? Kanabinoidní receptory jsou obvykle aktivovány takzvanými "endogenními kanabinoidy" - jinými slovy kanabinoidními chemickými látkami, které produkujeme v našem těle. Jednou z nich je anandamid, neurotransmiter, který hraje řadu rolí, mimo jiné při bolesti, chuti k jídlu a paměti. Výzkum rolí endogenních kanabinoidů stále pokračuje - byly objeveny až po zkoumání účinků THC v těle, proto je tato třída chemických látek a receptorů pojmenována podle konopí.
Syntetické kanabinoidy jsou třídou sloučenin původně syntetizovaných za účelem dalšího zkoumání kanabinoidních receptorů a potenciálních léčivých účinků konopí. Žádná z nich se v konopí přirozeně nevyskytuje - všechny jsou produktem laboratorní syntézy. Práce na nich začaly v 70. letech 20. století a zpočátku byly strukturně podobné THC. Od té doby však byla syntetizována celá řada sloučenin se strukturou značně odlišnou od THC. To, co mají všechny společné, je jejich interakce s kanabinoidními receptory.
Způsob, jakým lze syntetické kanabinoidy rozdělit do skupin, je různý. Některé studie je řadí do tří velmi širokých kategorií: klasické kanabinoidy, které jsou strukturně podobné THC; aminoalkylindoly, největší skupina, kterou lze rozdělit do dalších podskupin; a neklasické kanabinoidy, kam patří sloučeniny jako cyklohexylfenoly. Jiné klasifikační systémy používají sedm nebo více skupin, které jsou strukturně specifičtější. Problémem velkého množství nových & různých syntetických kanabinoidů, které se vyrábějí jak pro výzkum, tak pro nelegální použití, je to, že se v některých případech vymykají kategorizaci v některých z těchto systémů, což vedlo některé výzkumníky k návrhu, že by měly být místo toho kategorizovány podle biologické aktivity.
Z hlediska způsobu jejich působení existují mezi přírodními kanabinoidy, jako je THC, a syntetickými kanabinoidy marginální rozdíly. Ačkoli působí na stejné kanabinoidní receptory, THC je pouze částečným agonistou, zatímco syntetické kanabinoidy jsou plnými agonisty. Tyto pojmy budou vyžadovat malé vysvětlení pro ty, kteří je neznají. Agonista je molekula, která se váže na receptor a aktivuje jej; částečný agonista však nevyvolá maximální odezvu, zatímco plný agonista ano. Skutečnost, že syntetické kanabinoidy jsou plnými agonisty, znamená, že jejich účinnost je ve srovnání s THC vyšší; studie na zvířatech naznačují, že jejich účinnost může být 2 až 100krát vyšší než účinnost THC.
První informace o izolaci syntetických kanabinoidů ze "spice" byla podána v roce 2008, ale zprávy o jejich použití v "legálních drogách" tomu předcházely. Vzhledem k tomu, že konopí je v mnoha zemích klasifikováno jako nelegální droga, mohou se tyto syntetické kanabinoidy zdát mnoha potenciálním kuřákům konopí atraktivní náhradou. Samotné syntetické kanabinoidy jsou v pevném stavu, ale rozpouštějí se v rozpouštědlech a poté se nastříkají na sušené byliny, které se pak mohou kouřit.
Syntetické kanabinoidy jsou třídou sloučenin původně syntetizovaných za účelem dalšího zkoumání kanabinoidních receptorů a potenciálních léčivých účinků konopí. Žádná z nich se v konopí přirozeně nevyskytuje - všechny jsou produktem laboratorní syntézy. Práce na nich začaly v 70. letech 20. století a zpočátku byly strukturně podobné THC. Od té doby však byla syntetizována celá řada sloučenin se strukturou značně odlišnou od THC. To, co mají všechny společné, je jejich interakce s kanabinoidními receptory.
Způsob, jakým lze syntetické kanabinoidy rozdělit do skupin, je různý. Některé studie je řadí do tří velmi širokých kategorií: klasické kanabinoidy, které jsou strukturně podobné THC; aminoalkylindoly, největší skupina, kterou lze rozdělit do dalších podskupin; a neklasické kanabinoidy, kam patří sloučeniny jako cyklohexylfenoly. Jiné klasifikační systémy používají sedm nebo více skupin, které jsou strukturně specifičtější. Problémem velkého množství nových & různých syntetických kanabinoidů, které se vyrábějí jak pro výzkum, tak pro nelegální použití, je to, že se v některých případech vymykají kategorizaci v některých z těchto systémů, což vedlo některé výzkumníky k návrhu, že by měly být místo toho kategorizovány podle biologické aktivity.
Z hlediska způsobu jejich působení existují mezi přírodními kanabinoidy, jako je THC, a syntetickými kanabinoidy marginální rozdíly. Ačkoli působí na stejné kanabinoidní receptory, THC je pouze částečným agonistou, zatímco syntetické kanabinoidy jsou plnými agonisty. Tyto pojmy budou vyžadovat malé vysvětlení pro ty, kteří je neznají. Agonista je molekula, která se váže na receptor a aktivuje jej; částečný agonista však nevyvolá maximální odezvu, zatímco plný agonista ano. Skutečnost, že syntetické kanabinoidy jsou plnými agonisty, znamená, že jejich účinnost je ve srovnání s THC vyšší; studie na zvířatech naznačují, že jejich účinnost může být 2 až 100krát vyšší než účinnost THC.
První informace o izolaci syntetických kanabinoidů ze "spice" byla podána v roce 2008, ale zprávy o jejich použití v "legálních drogách" tomu předcházely. Vzhledem k tomu, že konopí je v mnoha zemích klasifikováno jako nelegální droga, mohou se tyto syntetické kanabinoidy zdát mnoha potenciálním kuřákům konopí atraktivní náhradou. Samotné syntetické kanabinoidy jsou v pevném stavu, ale rozpouštějí se v rozpouštědlech a poté se nastříkají na sušené byliny, které se pak mohou kouřit.
Cesty syntézy
Většina syntetických kanabinoidů se syntetizuje podle obecného principu: jádro + spojená plodina s linkerem + ocas. Nejjednodušším příkladem pro pochopení je syntéza JWH-018: indol + 1-benzoylchlorid + 1-bromopentyl. Níže je uvedeno schéma syntézy se skupinami, které jsou barevně odlišeny.
Poměrně jednoduché cesty syntézy umožňují konstrukci alternativních syntetických kanabinoidů s určitou afinitou k receptorům CB1 (CB1R).
Obecné strukturní informace syntetických kanabinoidů s příkladem JWH-018, kde přerušované čáry představují spojené vazby.
Přesunem k samostatné části tohoto alkylindolového skeletu byly testovány sloučeniny s methoxy, alkylovými a halogenovými substitucemi kolem naftylového kruhu. Tato analoga podnítila pozorování, že adice do stericky překážejících poloh kruhu nebyly tolerovány, zatímco skupiny přidané do volně přístupných poloh byly tolerovány a někdy dokonce zlepšovaly aktivitu. In silico byly také pozorovány vícenásobné aromatické stohovací interakce mezi vysoce afinitními ligandy CB1R a transmembránovými doménami 3-6 CB1R, což je oblast bohatá na tyrosinové, fenylalaninové a tryptofanové zbytky. Navíc několik sloučenin použitých v těchto dokovacích studiích byly analogy řady JWH, které specificky postrádaly karbonylový kyslík, a přesto si zachovaly aktivitu CB1R, což zpochybňuje hlavní princip tříbodové teorie a podporuje interpretaci π-stackingu. Tato π-stackingová teorie vazby agonistů CB1R, která postačovala k vysvětlení afinity naftoylindolových SCB, však nebyla schopna vysvětlit generace SCB, které následovaly. Mezi ně patří karboxamidy, v nichž je naftoylová skupina nahrazena nearomatickým derivátem valinu. Následně bylo provedeno mnoho studií SAR s cílem určit účinky těchto širších změn skeletu na afinitu k CB1R, včetně záměny indolového jádra za blízce příbuzný indazol, změny postranního řetězce valinamidu, změny terminálního karboxamidu na methylester a fluorizace terminálního konce N-alkylového řetězce. Na podporu této rozmanitosti tolerantní SAR jsou k dnešnímu dni známy stovky sloučenin SCB identifikovaných ze zabavených produktů, které objasňují desítky nových strukturních změn, které nezhoršují aktivitu CB1R a zároveň jsou obtížněji zjistitelné. V důsledku tohoto rozšíření se také stalo mnohem obtížnějším snadné strukturní zobecnění SAR napříč všemi známými SCB. Nicméně na základě prototypických naftoylindolových SCB lze obecné struktury SCB rozdělit do čtyř oblastí: jádro, hlava, linker a ocas.
Většina zabavených SCB v nelegálních produktech stále obsahuje indolové nebo indazolové jádro, zatímco běžné hlavové skupiny se skládají z velkých arylů, hydrofobních skupin nebo derivátů valinu. Tyto dvě oblasti jsou nejčastěji spojeny acylovými, amidovými nebo esterovými vazbami. Většina ocasních skupin jsou alkylové řetězce, zejména pentylová odrůda a její terminálně fluorovaná analoga, ačkoli za zmínku stojí také cyklohexylmethyl a benzylové ocasní skupiny. Celkově lze vzhledem k počtu variant pozorovaných v rámci každé oblasti u těchto známých SCB předpokládat desítky až stovky tisíc různých kombinatorických SCB molekul, a to i s ohledem na omezení, jako je snadná syntéza, cena prekurzorů a nekompatibilita různých částí mezi čtyřmi oblastmi. Proto zůstává k dispozici velký chemický prostor pro SCB, který by mohl být pravděpodobně využit při tajné výrobě.
Vzhledem k impozantní šíři molekul, které mají agonistickou aktivitu na CB1R, je k dispozici několik syntetických cest k jednoduchému a nákladově efektivnímu vytváření SCB. Mnohé z nejdominantnějších cest vycházejí z práce skupiny Johna Huffmana při studiu CB1R SAR pro sloučeniny obsahující naftoyl-indol a -pyrrol. Protože C3 je primárním místem elektrofilní substituce na indolovém jádře, bylo možno snadno dosáhnout naftoindolů pomocí Friedelovy-Craftsovy acylace s následnou N-alkylací. Naproti tomu k acylaci pyrolového jádra dochází jak na C2, tak na C3: k dosažení selektivity na C3 je zapotřebí přidání N-sulfonylové řídící skupiny, jakož i změny rozpouštědla a teploty. Jak syntetická složitost, tak snížená aktivita CB1R pyrrolových SCB odůvodňují upřednostnění naftoylindolového lešení pro budoucí výrobu sloučenin. V průběhu let se tato klasická cesta dočkala několika variant pro generování 3-acylindolových SCB, jako je N-alkylace před 3-acylací a syntéza za pomoci mikrovlnného záření v jednom hrnci. Jelikož mnoho SCB novější generace obsahuje amidové a esterové vazby mezi jádrem a hlavovou skupinou, jsou pro syntézu těchto sloučenin nutné poněkud odlišné přístupy. Jednou z nejjednodušších metod generování těchto SCB je N-alkylace 1H-indolu. Reaktivita polohy C3 indolu umožňuje přidání trifluoroctového anhydridu k surovému N-alkylovanému produktu. Vzniklé 1-alkyl-3-trifluoroacetylindoly jsou následně hydrolyzovány na karboxylovou kyselinu. Tuto kyselinu lze poté převést na kyselý chlorid nebo aktivovat standardními spojovacími činidly; po reakci s aminem nebo alkoholem vznikají odpovídající amidové, resp. esterové indolové SCB. Naproti tomu amidové a esterové analogy indazolu, které postrádají C3 reaktivitu, vyžadují použití chráněné indazol-3-karboxylové kyseliny, často jako methylester. Po N-alkylaci může být kyselina deprotekována, což umožňuje spojení aminů a alkoholů jako dříve. Tento rozpor také vysvětluje relativní nedostatek acylindazolových SCB, které byly identifikovány, protože Friedelova-Craftsova acylace indazolu obvykle neprobíhá na C3, což vyžaduje další modifikace a zvyšuje složitost syntézy.
Příklady
Jako příklady různých syntetických kanabinoidů, které se syntetizují podle výše uvedených cest, lze uvést sloučeniny jako JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200. Substituenty na indolovém kruhu (ocásky) byly v této řadě změněny, to mění jejich afinitu k CB1R 12,9 ± 3,4 pro JWH-073, 9,00 ± 5,00 nM pro JWH-018, 1,0 nM pro AM-2201 (s rostoucí účinností).
V řadě ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 a UR-144 jsou připojené skupiny nahrazeny (naftylová skupina JWH-018 jinými), to také mění jejich afinitu k CB1R 0,69 nM pro ADBICA, 5,1 nM pro PB-22, 9,00 ± 5,00 nM pro JWH-018, 11,00 nM pro JWH-250, 150 nM pro UR-144 (se snížením účinnosti).
Syntézy různých sloučenin probíhají za podobných podmínek se změnami činidel a náplní, což dává chemikům široké možnosti.
Last edited:
